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Mutazioni cromosomiche Le mutazioni cromosomiche sono la causa più frequente di aborto precoce e una importante causa di ritardo mentale nell’uomo Delezione Sbilanciate Variazioni della struttura Duplicazione Inversione Bilanciate Traslocazione Mutazioni cromosomiche Aneuploidie Variazioni del numero Variazioni del numero di assetti cromosomici Nullisomia Monosomia Trisomia Tetrasomia Monoploidia Poliploidia Tipi di mutazioni cromosomiche Principali caratteristiche delle mutazioni cromosomiche • Sono variazioni rispetto alla situazione normale della struttura o del numero dei cromosomi • Possono avvenire spontaneamente o essere indotte da agenti fisici, chimici o biologici • Causano anomalie nel numero o nella posizione dei geni oppure perdita di funzione se la rottura cromosomica avviene all’interno del gene • Nell’uomo causano: aborti spontanei (50%), infertilità, malformazioni congenite, ritardo mentale e neoplasie • Generano variabilità genetica pertanto sono fondamentali per il processo evolutivo • Sono identificabili attraverso l’analisi del cariotipo o per FISH, Fluorescence In Situ Hybridization Le mutazioni cromosomiche si riconoscono mediante analisi del cariotipo Trisomia del Cromosoma 21 – Sindrome di Down Bandeggio con Giemsa (G) Bande chiare e scure • Bande G scure contengono DNA ricco di A-T, LINES e pochi geni espressi • Bande chiare (reverse) contengono DNA ricco in G-C, SINES e molti geni trascritti Cariotipo umano analizzato con la FISH (Ibridazione in situ con sonde fluorescenti) Origine dei riarrangiamenti cromosomici Delezioni Le delezioni in omozigosi sono quasi sempre letali Le delezioni in eterozigosi sono spesso deleterie per i seguenti motivi: • Aploinsufficienza • Manifestazione fenotipica di mutazioni recessive per pseudo-dominanza Esempio di delezione nell’uomo Duplicazioni Possono causare fenotipi anormali perché causano squilibrio del normale dosaggio genico Le duplicazioni hanno un importante ruolo nell’evoluzione dei genomi. Sono fonte di ulteriore materiale genetico, capace di evolvere verso nuove funzioni Le duplicazioni possono retromutare in seguito a crossing-over ineguale tra le regioni duplicate Crossing-over ineguale tra sequenze ripetitive 11_09.jpg Le duplicazioni come conseguenza di Crossing-over ineguale Anomalie strutturali Riarrangiamenti sbilanciati • Delezioni. Aploinsufficienza e pseudodominanza • Duplicazioni • Cromosomi soprannumerari anomali • Cromosomi ad anello • Isocromosomi • Cromosomi dicentrici Riarrangiamenti bilanciati • Inversioni (pericentrica e paracentrica). Problemi nella meiosi • Traslocazioni (reciproche e Robertsoniane). • Inserzioni • Sbilanciamenti nella progenie Inversioni Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di rottura è all’interno del gene oppure possono alterare la regolazione dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative Nella meiosi singoli eventi di crossing over all’interno del segmento invertito generano duplicazioni e delezioni Inversioni. Problemi nella meiosi per le inversioni eterozigoti Traslocazioni Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di rottura è all’interno del gene oppure possono alterare la regolazione dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative o ancora possono creare nuovi prodotti genici per fusione Alla meiosi, le traslocazioni reciproche eterozigoti causano sbilanciamenti per la non corretta segregazione dei cromosomi omologhi Esempio di traslocazione reciproca Segregazioni anomale dei cromosomi traslocati Traslocazioni Robertsoniane e Sindrome di Down familiare Le traslocazioni sono spesso associate a tumori Traslocazione reciproca nel linfoma di Burkitt Traslocazione reciproca nella leucemia mieloide cronica Aneuploidie. La non-disgiunzione meiotica nondisgiunzione dei cromosomi omologhi nondisgiunzione dei cromatidi fratelli Relazione tra età materna e Sindrome di Down Disomia Uniparentale Conseguenze della UPD sull’espressione dei geni imprinted Agenti biologici come causa di mutazioni. Gli elementi trasposonibili (B. McClintock, 1940-50) • Gli elementi trasponibili sono componenti normali ed ubiquitari dei procarioti ed eucarioti • Sono sequenze di DNA capaci di muoversi all’interno dei genomi • Esistono due grandi classi: una classe codifica per proteine in grado di muovere l’elemento direttamente o dopo duplicazione in una nuova posizione; un’altra classe codifica per una transcrittasi inversa che produce copie di DNA dall’RNA trascritto, che successivamente si integra in una nuova posizione •La trasposizione è un fenomeno diverso dalla ricombinazione omologa ed è chiamata ricombinazione non-omologa. • I trasposoni possono causare mutazioni geniche e mutazioni cromosomiche •Ruolo nell’evoluzione dei genomi Meccanismi della trasposizione Trasposizione con intermedi a DNA a)Replicativa b) non replicativa Eucarioti e procarioti Trasposizione con intermedi a RNA Solo eucarioti
