Mutazioni cromosomiche
Le mutazioni cromosomiche sono la causa più
frequente di aborto precoce e una importante causa di
ritardo mentale nell’uomo
Delezione
Sbilanciate
Variazioni
della struttura
Duplicazione
Inversione
Bilanciate
Traslocazione
Mutazioni
cromosomiche
Aneuploidie
Variazioni
del numero
Variazioni del
numero di assetti
cromosomici
Nullisomia
Monosomia
Trisomia
Tetrasomia
Monoploidia
Poliploidia
Tipi di mutazioni cromosomiche
Principali caratteristiche delle mutazioni cromosomiche
• Sono variazioni rispetto alla situazione normale della struttura o del
numero dei cromosomi
• Possono avvenire spontaneamente o essere indotte da agenti fisici,
chimici o biologici
• Causano anomalie nel numero o nella posizione dei geni oppure
perdita di funzione se la rottura cromosomica avviene all’interno del
gene
• Nell’uomo causano: aborti spontanei (50%), infertilità, malformazioni
congenite, ritardo mentale e neoplasie
• Generano variabilità genetica pertanto sono fondamentali per il
processo evolutivo
• Sono identificabili attraverso l’analisi del cariotipo o per FISH,
Fluorescence In Situ Hybridization
Le mutazioni cromosomiche si
riconoscono mediante analisi del
cariotipo
Trisomia del Cromosoma 21 – Sindrome di Down
Bandeggio con
Giemsa (G)
Bande chiare e scure
• Bande G scure contengono DNA ricco di A-T,
LINES e pochi geni espressi
• Bande chiare (reverse) contengono DNA ricco
in G-C, SINES e molti geni trascritti
Cariotipo umano analizzato con la FISH
(Ibridazione in situ con sonde fluorescenti)
Origine dei riarrangiamenti cromosomici
Delezioni
Le delezioni in omozigosi sono quasi sempre letali
Le delezioni in eterozigosi sono spesso deleterie per i seguenti motivi:
• Aploinsufficienza
• Manifestazione fenotipica di mutazioni recessive per pseudo-dominanza
Esempio di delezione nell’uomo
Duplicazioni
Possono causare fenotipi anormali perché causano
squilibrio del normale dosaggio genico
Le duplicazioni hanno un importante ruolo nell’evoluzione
dei genomi. Sono fonte di ulteriore materiale genetico,
capace di evolvere verso nuove funzioni
Le duplicazioni possono retromutare in seguito a
crossing-over ineguale tra le regioni duplicate
Crossing-over ineguale tra
sequenze ripetitive
11_09.jpg
Le duplicazioni come conseguenza di Crossing-over ineguale
Anomalie strutturali
Riarrangiamenti sbilanciati
• Delezioni. Aploinsufficienza e
pseudodominanza
• Duplicazioni
• Cromosomi soprannumerari anomali
• Cromosomi ad anello
• Isocromosomi
• Cromosomi dicentrici
Riarrangiamenti bilanciati
• Inversioni (pericentrica e paracentrica).
Problemi nella meiosi
• Traslocazioni (reciproche e Robertsoniane).
• Inserzioni
• Sbilanciamenti nella progenie
Inversioni
Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di
rottura è all’interno del gene oppure possono alterare la regolazione
dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative
Nella meiosi singoli eventi di crossing over all’interno del segmento
invertito generano duplicazioni e delezioni
Inversioni. Problemi nella meiosi per le
inversioni eterozigoti
Traslocazioni
Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di
rottura è all’interno del gene oppure possono alterare la regolazione
dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative o
ancora possono creare nuovi prodotti genici per fusione
Alla meiosi, le traslocazioni reciproche eterozigoti causano
sbilanciamenti per la non corretta segregazione dei cromosomi
omologhi
Esempio di traslocazione reciproca
Segregazioni anomale dei
cromosomi traslocati
Traslocazioni Robertsoniane e
Sindrome di Down familiare
Le traslocazioni sono spesso associate a tumori
Traslocazione reciproca
nel linfoma di Burkitt
Traslocazione reciproca nella
leucemia mieloide cronica
Aneuploidie. La non-disgiunzione meiotica
nondisgiunzione dei
cromosomi omologhi
nondisgiunzione dei
cromatidi fratelli
Relazione tra età materna e Sindrome di Down
Disomia Uniparentale
Conseguenze della UPD
sull’espressione dei geni imprinted
Agenti biologici come causa di mutazioni.
Gli elementi trasposonibili
(B. McClintock, 1940-50)
• Gli elementi trasponibili sono componenti normali ed
ubiquitari dei procarioti ed eucarioti
• Sono sequenze di DNA capaci di muoversi all’interno dei
genomi
• Esistono due grandi classi: una classe codifica per proteine in
grado di muovere l’elemento direttamente o dopo duplicazione
in una nuova posizione; un’altra classe codifica per una
transcrittasi inversa che produce copie di DNA dall’RNA
trascritto, che successivamente si integra in una nuova posizione
•La trasposizione è un fenomeno diverso dalla ricombinazione
omologa ed è chiamata ricombinazione non-omologa.
• I trasposoni possono causare mutazioni geniche e mutazioni
cromosomiche
•Ruolo nell’evoluzione dei genomi
Meccanismi della trasposizione
Trasposizione con
intermedi a DNA
a)Replicativa
b) non replicativa
Eucarioti e
procarioti
Trasposizione
con intermedi a
RNA
Solo eucarioti
