Presentazione di PowerPoint

AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la
comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e
studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario
il costante controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi
diversi dalla preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
VIRUS DI IMPORTANZA CLINICA
VIRUS
Adenovirus
Herpesvirus
Poxvirus
Papillomavirus
Parvovirus
Hepadnavirus
Arenavirus
Coronavirus
Influenzavirus
Paramixovirus
Picornavirus
Retrovirus
Rabdovirus
Togavirus
ACIDO
MALATTIE
NUCLEICO
Infezioni respiratorie e oculari
DNA
Herpes labialis, herpes genitalis,
DNA
encefalite, varicella, herpes
zoster, mononucleosi, retinite
Vaiolo, Vaccino
DNA
Papilloma
DNA
Eritema infettivo
DNA
Epatite B
DNA
Coriomeningite linfocitaria
RNA
Infezioni respiratorie
RNA
Influenza
RNA
Morbillo, infezioni respiratorie
RNA
Poliomielite, infezioni
RNA
respiratorie
Leucemia, AIDS
RNA
Rabbia
RNA
Rosolia, febbre gialla
RNA
FARMACI ATTIVI CONTRO GLI HERPES VIRUS
INIBITORI NUCLEOSIDICI DELLA DNA-POLIMERASI
INIBITORI NUCLEOSIDICI DELLA DNA-POLIMERASI
ACICLOVIR
(Zovirax)
Analogo aciclico del nucleoside guanina
SPETTRO ANTIVIRALE
Herpes virus tipo 1
Herpes virus tipo 2
Varicella zoster virus
Epstein-Barr Virus
Citomegalovirus
ACICLOVIR
MECCANISMO D’AZIONE
Acyclovir è un profarmaco
E’
converito
dalla
TIMIDINA CHINASI (TK)
VIRALE, e successivamente
dalle chinasi cellulari.
Questo processo porta alla
produzione
della
FORMA
TRIFOSFATO DI ACICLOVIR che
viene
incorporata
nella
molecola di DNA nascente e
causa la terminazione della
sintesi di DNA da parte della
polimerasi virale.
From DeClercq Nature Reviews Drug Discovery 1, 13 (2002)
• La timidina chinasi (TK) è un enzima presente anche nella cellula
eucariotica.
– COME FA ACICLOVIR A MANTENERE UNA ATTIVITÀ
PREMINENTEMENTE ANTIVIRALE?
Cellula infetta
da HSV
Timidina kinasi
HSV indotta
Cellula non
infetta
Timidina kinasi
• La TK VIRALE ha una specificità di substrato più ampia della TK cellulare
(la TK cellulare non riconosce la molecola di acyclovir)
MECCANISMO D’AZIONE
ACICLOVIR, GANCICLOVIR,
PENCICLOVIR
VIDARABINA, CIDOFOVIR
Cellula infetta
da HSV
Enzimi
cellulari
Timidina kinasi
HSV indotta
FOSFORILAZIONE
_
DNA polimerasi
HSV indotta
Cellula non
infetta
Timidina kinasi
FOSFORILAZIONE
_
_
FOSCARNET
ACICLOVIR
INDICAZIONI
 Trattamento delle Infezioni da Herpes virus 1
(Herpes labialis, Herpes disseminato, Encefalite erpetica)
 Trattamento delle Infezioni da Herpes virus 2
(Herpes genitalis)
 Trattamento delle Infezioni da Varicella-Zoster virus
 Profilassi delle Infezioni da Herpes virus 1 e 2
 Profilassi CMV in pz immunocompromessi
ACICLOVIR
TOSSICITA'
in generale è ben tollerato
Bruciore
(Uso topico)
Flebite
(Via endovenosa)
Effetti neurologici e psichiatrici
(Tremori, Convulsioni, Letargia)
(Confusione; Allucinazioni)
Insufficienza renale
(lenta infusione, buona idratazione)
(più basse dosi in pazienti con disfunzione renale)
Sintomi gastrointestinali
(Nausea, Vomito)
ACICLOVIR
RESISTENZA
 Mutazione genetica della timidino kinasi virale
 Selezione di mutanti deficienti di timidino kinasi
 Selezione di mutanti con timidino kinasi con
alterata specificità di substrato
 Mutazione genetica della DNA polimerasi virale
 Selezione di mutanti codificanti un enzima alterato,
resistente alla inattivazione da aciclovir trifosfato
VALACICLOVIR
(Valtrex)
E’ un analogo modificato di aciclovir che ne consente un
migliore assorbimento dopo somministrazione orale
EVOLUZIONE DEGLI INIBITORI NUCLEOSIDICI
DELLA DNA-POLIMERASI
SELETTIVITÀ CRESCENTE
ANTIVIRALI ANTICITOMEGALOVIRUS
Ganciclovir
(Citovirax, Cimevene)
Foscarnet
(Foscavir, Virudin)
Cidofovir
(Vistide)
Fomivirsen
(Vitravene)
INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA DNA-POLIMERASI
FOSCARNET
Inibisce selettivamente la DNA-polimerasi di virus erpetici, compreso il
citomegalovirus.
Con minore affinità inibisce anche la trascrittasi inversa di HIV
(DI50 = 0,1 - 0,5Mol/L).
Ha scarsi effetti sugli enzimi e le cellule dell'ospite.
Inibisce la replicazione virale in modo reversibile.
FOSCARNET
Pirofosfato inorganico
INDICAZIONI
 Retinite da CMV in pazienti con AIDS
 Infezione gastrointestinale da CMV in pazienti con AIDS
 Encefalite da CMV in pazienti con AIDS
 Infezioni da CMV in pazienti trapiantati con midollo osseo
 Infezioni erpetiche aciclovir-resistenti in pazienti con AIDS
Epatite B acuta (?)
FOSCARNET
Pirofosfato inorganico
TOSSICITA‘
Tossicità renale (45%)
Aumento della creatininemia
(necrosi tubulare reversibile dose dipendente, attenzione all'idratazione)
Anemia (20 - 30%)
Disturbi gastroenterici (20 - 30%)
Nausea e Vomito
Disturbi elettrolitici (15 - 43%)
Ipercalcemia, Ipocalcemia, Ipokaliemia, Ipomagnesiemia
Ipofosfatemia e Iperfosfatemia (6-8%)
Convulsioni (10%)
Ulcerazioni genitali (3 - 9%)
INIBITORI NUCLEOTIDICI DELLA DNA-POLIMERASI
CIDOFOVIR
CIDOFOVIR
(Vistide)
MECCANISMO
Entra nelle cellule e viene fosforilato dagli enzimi cellulari
Cidofovir  Cidofovir monofosfato  Cidofovir difosfato
Il Cidofovir-DP viene incorporato nel DNA al posto del dCTP e
inibisce la DNA - polimerasi virale (HCMV)
a concentrazioni 1000 inferiori a quelle che inibiscono
la DNA polimerasi cellulare
Il Cidofovir-DP intracellulare ha una emivita di 17 ore
RESISTENZA
Mutazione del gene della DNA-polimerasi virale
(La mutazione del gene UL 97 rende resistente al ganciclovir, ma non al cidofovir)
ADEFOVIR (Hespera)
Nucleoside aciclico fosfonato antivirale
SPETTRO ANTIVIRALE
HIV
Herpes Virus tipo 1 tipo 2
Citomegalovirus
 Epatite B Virus (HBV)
MECCANISMO d’AZIONE
Adefovir

Enzimi cellulari


Adefovir DP
dAMP






Trascrittasi Inversa
Incorporazione nel DNA
DNA polimerasi
virale (Terminator)
ADEFOVIR (Hespera)
Nucleoside aciclico fosfonato antivirale
INDICAZIONI
 Trattamento dell’ Epatite cronica B
sia in pazienti con resistenza alla Lamivudina
che in pazienti treatment - naive
TOSSICITA’
Cefalea, Astenia
Nausea, Dispepsia, Diarrea, Dolori addominali
Prurito, Rash
Insufficienza renale
OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO
OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO
INTERFERON TIPO I
Citokine naturali
(oltre 25 sottotipi di IFN, IFN,e IFN)
Interferon alfa (IFN)
Interferon alfa-2a
Interferon alfa -2b
Interferon peghilato (PEGInterferon)
(PEG = polietilenglicole)
Interferon alfa con-1
Interferon beta(IFN)
Interferon gamma(IFN)
AZIONE ANTIVIRALE di INTERFERON
INTERFERON TIPO I
Classe Numero Sorgente
sottotipi

1520
Leuco
citi
Recettori
/
Funzione
Aumenta:
- l'espressione del MHC di classe I,
- 2 microglobuline,
- antigeni associati a tumori,
- recettori delle citochine.
Stimola:
- ADCC (citotossicità cellulare
anticorpo dipendente).
- 2,5 A sintetasi.
Inibisce:
- l'attacco, l'uncoting, la precoce
trascrizione, la traslazione, la sintesi
proteica e il viral binding.
- la crescita delle cellule neoplastiche
maligne e l'induzione di oncogeni.
- la sintesi di IgE mediata da IL-4.
- la sintesi di collageno.
INTERFERON TIPO I
Classe Numero Sorgente
sottotipi

1-2 fibrobl
e
cellule
epitel
Recettori
/
Funzione
Aumenta:
- l'espressione del MHC di classe I,
- 2 microglobuline,
- antigeni associati a tumori,
- recettori delle citochine.
Stimola:
- ADCC (citotossicità cellulare
anticorpo dipendente).
- 2,5 A sintetasi.
Inibisce:
- l'attacco, l'uncoting, la precoce
trascrizione, la traslazione, la sintesi
proteica e il viral binding.
- la crescita delle cellule neoplastiche
maligne e l'induzione di oncogeni.
- la sintesi di IgE mediata da IL-4.
- la sintesi di collageno.
INTERFERON TIPO I
Classe Numero Sorgente
sottotipi

1
Tlinfociti
Recettori

Funzione
Aumenta:
- l'espressione di MHC I e II classe.
- 2 microglobuline.
- antigeni associati a tumori.
- recettori delle citochine.
- ICAM-I, ICAM-II, ELAM-I
- recettore FC per le IgG.
Stimola:
- ADCC (citotossicità cellulare
anticorpo -dipendente)
- 2,5 sintetasi.
- attività delle cellule NK.
- la citotossicità di T-linfociti.
- l'attivazione dei macrofagi-monociti.
- la chemiotassi dei neutrofili.
- la produzione di H2O2 e di O-.
- la fagocitosi.
- la IDO (indolo 2,3-diossigenasi).
Inibisce:
- la riproduzione virale e la crescita
cellulare come  e  interferoni.
INTERFERON TIPO I
MECCANISMO D’AZIONE
Legame a R di membrana
Attivazione di Tirosi Kinasi
Upregulation di vari prodotti genici
Azione Antivirale
Azione Antiproliferativa
Azione Immunomodulatoria Induzione di Citokine
Regolazione degli antigeni leucocitari umani (HLA) di
classe I e II
INTERFERON TIPO I
MECCANISMO D’AZIONE
INDUZIONE PROTEICA
INDUZIONE PROTEICA
________________________________________________



2’-5Protein kinasi
Fosfodiesterasi
Oligoadenilato
sintetasi
2-5(OAS)sintetasi
attiva
fosforila
rompe
e inattiva





eucariotic
una porzione del
endoribonucleasi
initiation
RNAt
cellulare
factor2

Rottura di RNA
cellulare e virale
INTERFERON TIPO I
INDICAZIONI
Epatite B
2,5 - 5 MU/m2 per 3 volte la settimana per 6 mesi.
Epatite C
6 MU per 3 volte la settimana per 3 mesi;
se risposta positiva,
3 MU per 3 volte la settimana per altri 3 mesi.
INTERFERON TIPO I
TOSSICITA'
"Flu-like symptoms"
(febbre,artralgia,mialgia,cefalea,malessere)
Disturbi gastrointestinali
(anoressia, nausea, vomito,diarrea)
Inibizione midollo osseo
(granulocitopenia, trombocitopenia)
Disturbi neurologici
(sonnolenza, confusione, nervosismo, vertigine, parestesie)
Alterazione dei test di funzionalità epatica
Inibizione del sistema epatico citocromo P-450
(prolungamento emivita della teofillina)
RIBAVIRINA
(Virazole Rebetol)
Analogo di nucleoside purinico (guanosina).
1,2,4-triazolo carbossamide + d-ribosio
Antivirale ad ampio spettro. Deve essere trifosforilata per
diventare attiva.
SPETTRO ANTIVIRALE
DNA-virus
Herpes virus (Herpes simplex 1 e 2, Citomegalovirus)
Adenovirus Poxvirus
RNA-virus
Mixovirus (Influenza A e B )
Paramixovirus
Virus respiratorio sinciziale
Arenavirus (febbre di Lassa virus)
Retrovirus (HIV)
RIBAVIRINA
(Virazole Rebetol)
INDICAZIONI
Polmonite e bronchiolite da virus respiratorio sinciziale
nel bambino
Infezione da virus dell'Influenza A o B
Febbre di Lassa
Febbri emorragiche Coreana e Argentina
Infezione da HIV
Epatite cronica C
(in associazione con Interferon alfa)
TOSSICITA'
Per aerosol: è generalmente ben tollerata
Irritazione congiuntivale, Dispnea transitoria
Per via orale: Anemia emolitica
(Emolisi, Depressione midollare)
Disturbi gastrointestinali
Disturbi del SNC
Teratogeno e mutageno nei piccoli animali
DIFFERENTI STRATEGIE REPLICATIVE VIRALI:
DIFFERENTI OBIETTIVI TERAPEUTICI
The unique aspect of HCV is that, in contrast to HIV and HBV, it doesn't have a mechanism for saving or
memorizing these mutations.
For example, HIV integrates itself into the host DNA, while HBV is able to sequester itself in the host nucleus in
the form of covalently closed circular DNA (cccDNA); using these mechanisms, the virus genetic information is
carried forward every time the host cells divide.
By contrast, HCV replication takes place in the cytoplasm and the virus never enters the nucleus. Because of
that, HCV lacks a mechanism to preserve over time any mistakes that are made, including those that are
potentially advantageous. -
IL GENOMA DI HCV
The HCV RNA genome (top) contains one long ORF (blue) flanked by 5′ and 3′ UTRs (red). The binding of two copies of miR-122
(green) to the 5′ UTR is highlighted in the inset.
IRES-mediated translation of the ORF leads to a polyprotein (bottom) that is co- and post-translationally processed into TEN VIRAL
proteins. The maturation process of the core protein involves a cellular signal peptide peptidase cleavage of a C-terminal signal
peptide (white triangle) and cleavage from E1 by the cellular signal peptidase, which also cleaves E1, E2 and p7 from the polyprotein
(gray triangles). In an autocleavage mechanism requiring two identical molecules to make up the composite active site, the NS2-NS3
protease cleaves itself (red triangle). The NS3 protease located in the first one-third of NS3 , assisted by its membrane-bound cofactor,
NS4A, cleaves the remaining proteins NS3, NS4A, NS4B, NS5A and NS5B (green triangles).
Glycosylation of the envelope proteins (black dots) and the functions of the individual HCV proteins are indicated.
TERAPIA ANTIVIRALE ANTI HCV
SOFOSBUVIR
INIBITORE DELLA RNA-POLIMERASI
Approvato dalla FDA il 6 dicembre 2013 per il trattamento
dell'epatite cronica C.
Il 22 novembre 2013 l'European Medicines Agency (EMA) ha
raccomandato l'approvazione del farmaco per l'Unione
europea; dall'ottobre del 2013 il farmaco è approvato per uso
compassionevole prima o dopo il trapianto epatico
Il SUFOSBUVIR è un profarmaco che una volta
trifosfato diviene substrato difettivo della RNA
polimerasi virale.
Il farmaco è anche substrato della glicoproteina –
P e risente di tutte le condizioni che possono
amplificare gli effetti di questo trasportatore
SIMEPREVIR
INIBITORE DELLA NS3/4A PROTEASI VIRALE
Approvato per il trattamento di associazione con peg-interferon alfa2 e ribavirina,
o in regimi senza interferon in associazione a daclatasvir e sofosbuvir
DACLATASVIR
INIBITORE DELLA PROTEASI NS5B VIRALE
La proteasi NS5B è essenziale per il ciclo riproduttivo del virus HCV.
MIRAVIRSEN
NUCLEOTIDE ANTISENSO SEQUESTRANTE miR-122
Anti Mixovirus
- Amantadina
- Rimantadina
- Oseltamivir
- Zanamivir
- Ribavirina
Anti Herpes Virus
- Iododesoxiuridina
- Trifluridina
- Vidarabina
- Acyclovir
- Valacyclovir
- Penciclovir
- Famciclovir
- Ganciclovir
- Cidofovir
-Foscarnet
Anti HIV
Trascrittasi Inversa
Inibitori
- Zidovudina
- Didanosina
- Zalcitabina
- Stavudina
- Lamivudina
- Abacavir
- Tenofovir
- Delavirdina
- Nevirapina
- Efavirenz
Proteasi
Inibitori
- Saquinavir
- Indinavir
- Ritonavir
- Amprenavir
- Nelfinavir
- Lopinavir
Fusione
Inibitori
- Enfuvirtide
Anti Epatite virus
- Interferone
- Ribavirina
- Lamivudina
- Adefovir