Introduzione: stadiazione clinica e stadiazione patologica di un

Introduzione: stadiazione clinica e stadiazione patologica di un tumore
Diagnosi di neoplasia ad un paziente → fin dove arriva la neoplasia? Prima di impostare qualsiasi algoritmo
successivo è fondamentale stabilire se la neoplasia sia operabile o meno.
Esempio – caso clinico:
 il paziente arriva con sei mesi di tosse persistente, che non muta, non risponde ai farmaci
 si procede con un algoritmo diagnostico: un algoritmo diagnostico prevede una serie di passaggi
successivi, a partire da esami poco cruenti per il paziente e poco costosi, per arrivare progressivamente
ad esami sempre più cruenti per il paziente e sempre più costosi; in questo caso il medico curante
prescrive una doppia proiezione del torace, per esaminare lo stato dei suoi polmoni
 all'esame il paziente mostra la presenza di una lesione polmonare nodulare centrale (quando la tosse è
stizzosa la lesione è quasi sempre centrale) o una lesione polmonare nodulare periferica; in questo caso
poniamo che la lastra abbia rivelato la presenza una lesione centrale – un nodulo di 2 cm localizzato nella
zona ilare del polmone destro
 occorre innanzitutto fare al paziente una stadiazione clinica e successivamente una stadiazione patologica
 prima di tutto occorre capire cosa sia questo nodulo ricorrendo ad un esame cruento: la broncoscopia
 con la broncoscopia si raggiunge la zona bronchiale interessata, nel nostro caso il bronco principale
destro e si effettuano due prelievi:
(a) PRELIEVO CITOLOGICO:
 metodica: generalmente uno scraping o un brushing → le cellule vengono strisciate su un vetrino e
inviate al laboratorio di anatomia patologica
 la diagnosi citologica si basa sull'osservazione di elementi cellulari singoli strisciati su un vetrino
 le cellule osservate possono essere riconosciute dal punto di vista citologico come:
 normali
 iperplastiche
 displastiche
 francamente carcinomatose (tumore maligno)
 talora il prelievo citologico consente di effettuare anche il riconoscimento dell'istotipo tumorale,
ad esempio:
 carcinoma squamoso
 adenocarcinoma
 altro tipo di carcinoma, ad esempio microcitoma
(b) PRELIEVO ISTOLOGICO:
 metodica: asportazione di un frammento di tessuto
 rispetto alla citologia, il prelievo istologico consente di ottenere un'inclusione del tessuto da
analizzare, offrendo la possibilità di:
 fare una sezione e una colorazione per la diagnosi, in genere con ematossilina-eosina
 interrogare il tumore con l'impiego dell'immunoistochimica
 il prelievo istologico è molto più completo rispetto alla citologia, in quanto consente di:
 fare la diagnosi di cancro con sicurezza
 fare la diagnosi dell'istotipo tumorale, cioè capire la sua istogenesi, identificando le cellule da
cui deriva
 valutare altri parametri tissutali biologici fondamentali per instaurare una terapia ed
impostare un successivo algoritmo diagnostico e terapeutico
 dopo la broncoscopia si procede ad effettuare una TAC che consente di fare la stadiazione clinica del
paziente.
Stadiazione clinica:
 la stadiazione clinica comprende:
1. identificazione del processo patologico in atto
2. riconoscimento nosografico del processo patologico → di cosa si tratta?
3. valutazione dell'estensione della lesione
 in genere si fa o una TAC toracica o una TAC total body
 solitamente escluso l'encefalo, ovviamente qualora il paziente non abbia problemi specifici di tipo
cerebrale, quindi una sintomatologia cerebrale che possa essere messa in evidenza con un esame
neurologico adeguato



nell'ambito della stadiazione clinica, la TAC consente di valutare:
 T: dimensione del tumore (il dato istologico consente inoltre di definire l'istotipo del tumore e il suo
grado di differenziazione)
 N: verificare la presenza di eventuali metastasi ai linfonodi locoregionali → linfoadenopatie
locoregionali
 M: verificare la presenza di eventuali metastasi a distanza
la stadiazione clinica consiste in:
1. individuazione del tumore
2. identificazione del tumore → dare “nome e cognome” al tumore
3. valutazione dell'estensione del processo neoplastico → capire se il tumore sia ancora
ragionevolmente localizzato nell'organo dal quale ha preso origine o se abbia già dato metastasi (una
ripetizione di se stesso) ai linfonodi locoregionali o a qualche organo a distanza
la stadiazione clinica condiziona in maniera determinante l'approccio terapeutico al paziente neoplastico:
 si deve portare al letto operatorio un paziente che sia bonificabile dal punto di vista oncologico
 se durante la stadiazione clinica il paziente risulta essere ad uno stadio della malattia avanzato dal
punto di vista neoplastico (→ N positivo; M possibile positivo) si procede con una terapia
alternativa alla rimozione chirurgica, generalmente una terapia neoadiuvante quale la chemioterapia,
al fine di indurre una citostasi della malattia neoplastica ed eventualmente una remissione o
regressione degli eventi metastatici, e solo allora poter procedere alla rimozione chirurgica.
Stadiazione patologica: studio dell'organo rimosso e di tutta la catena linfonodale associata all'organo rimosso.
Stadiazione clinica → indagine di imaging, quindi si avvale di tecniche quali:
 ecografia
 TAC
 risonanza magnetica
 angiografia.
Stadiazione patologica → possibile solamente su un pezzo rimosso chirurgicamente, pertanto si effettua solo
quando il paziente presenta:
 un certo T
 N=0; N=1 → assenza o presenza di metastasi linfonodali, in quanto spesso è difficile stabilire se siano
presenti o meno metastasi linfonodali
 M=0 → paziente libero da metastasi a distanza:
 regola generale che vale per la maggior parte dei tumori, come il cancro al polmone: se il paziente si
presenta con una stadiazione clinica M+, generalmente non è indicata l'operazione chirurgica
 fanno eccezione alcune neoplasie come il cancro del colon, che può essere operato anche in
presenza di metastasi epatiche perché ha senso, in termini di sopravvivenza del paziente, asportare la
neoplasia colica primitiva e la metastasi epatica sìncrona o metàcrona.
Essendo eseguita su un pezzo chirurgico, la stadiazione patologica presuppone sempre un'indagine istologica:
 rimozione del pezzo
 campionamento significativo del pezzo chirurgico
 allestimento di blocchi di paraffina
 conservazione del materiale biologico (patrimonio genetico) dei pazienti → molto importante per lo
sviluppo di nuove terapie mirate per ciascuna categoria di tumore.
Apparato genitale femminile – CERVICE UTERINA
CARCINOMA SQUAMOSO DELLA CERVICE UTERINA
L'apparato genitale femminile riproduttivo è costituito da:
 vulva






vagina
cervice dell'utero
corpo dell'utero
salpingi
ovaia
nel concetto di apparato genitale femminile rientra inoltre la mammella.
Nel complesso, tutti gli organi genitali femminili, compresa la mammella, sono organi ormono-dipendenti →
sono sensibili alle variazioni mensili delle concentrazioni di estrogeno e progesterone:
 estrogeno → ORMONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE: favorisce l'attività mitotica
(=proliferativa) degli organi sensibili
 progesterone → AZIONE STABILIZZANTE, SECRETORIA, MODULATRICE: il progesterone
lavora su “quello che gli ha preparato l'estrogeno”, cioè l'estrogeno prepara l'organo bersaglio all'azione
del progesterone → l'estrogeno prepara l'endometrio alla fecondazione, il progesterone stabilizza
l'endometrio; se avviene la fecondazione, il prodotto del concepimento s'insedia nella mucosa
endometriale e ha inizio l'ontogenesi, il progesterone è l'ormone che sostiene la gravidanza.
L'utero è costituito da due porzioni in continuità anatomica, ma con due distinte funzioni:
 corpo dell'utero
 cervice dell'utero:
 aggettando nel terzo posteriore della vagina, è di fatto una parte di utero esteriorizzata, in
comunicazione con l'ambiente esterno tramite il canale vaginale
 l'orifizio uterino esterno (OUE) segna il confine tra:
⊶ endocervice → porzione cervicale situata prossimalmente (cranialmente) all'OUE: costituisce
la porzione interiorizzata della cervice; comprende il canale cervicale, in continuità anatomica
diretta con il corpo dell'utero
⊶ esocervice → porzione della cervice situata distalmente (caudalmente) all'OUE: costituisce la
porzione esteriorizzata della cervice.
Miometrio:
 costituito da tessuto muscolare liscio
 rappresenta la struttura portante dell'utero
 il tessuto muscolare liscio è perenne → non va incontro a iperplasia (=proliferazione), ma solamente
incontro a ipertrofia, come accade nel periodo gravidico.
Perimetrio:
 tonaca sierosa peritoneale
 riveste esternamente l'utero
 di origine mesoteliale → è simile a:
✤ mesotelio che riveste tutti i visceri addominali
✤ pleura, foglietti parietale e viscerale.
Endometrio:
 mucosa che forma lo strato più interno della parete dell'utero
 la tonaca mucosa del corpo dell'utero è costituita da un epitelio di rivestimento e da una lamina propria:
 l'epitelio di rivestimento cilindrico semplice è formato da due tipi di cellule (cigliate e secernenti)
la cui proporzione varia nelle fasi del ciclo; le cellule secernenti presentano un apice ricco di
microvilli
 la lamina propria è formata da connettivo ricco di cellule e povero di fibre collagene che ha,
nell'insieme, le caratteristiche di un tessuto molto giovane, in quanto si rinnova ogni ventotto giorni
nel periodo fertile della donna; nella lamina propria sono presenti numerose ghiandole tubulari
semplici che ne occupano l'intero spessore raggiungendo il miometrio
 la tonaca mucosa del canale endocervicale è costituita da un epitelio di rivestimento e da una lamina
propria:


 l'epitelio di rivestimento cilindrico semplice è costituito da cellule secernenti muco e rare cellule
cigliate
 la lamina propria contiene ghiandole tubulari ramificate (cripte cervicali) il cui secreto (muco
cervicale) costituisce una sorta di tappo a livello dell'OUE e varia le proprie caratteristiche in
funzione della stimolazione ormonale nelle diverse fasi del ciclo mestruale, diventando più fluido in
corso di ovulazione per favorire la progressione degli spermatozoi lungo il canale endocervicale
la tonaca mucosa dell'esocervice (ectocervice), in diretta continuità con quella endocervicale, è costituita
da un epitelio di rivestimento e da una lamina propria:
 l'epitelio di rivestimento squamoso pluristratificato (aka pavimentoso composto) non
cheratinizzato è ricco di glicogeno e in continuità con quello vaginale, analogamente strutturato →
questo tipo di epitelio, caratterizzato da elevata resistenza, è predisposto al contatto con l'ambiente
esterno
 la lamina propria si solleva in papille riccamente vascolarizzate; mancano del tutto le ghiandole
 esame colposcopico (colposcopia): esame poco invasivo, eseguito abitualmente nella pratica
ginecologica tramite il colposcopio, uno strumento che consente di studiare sia le caratteristiche
macroscopiche (cioè la morfologia) sia le caratteristiche microscopiche della cervice uterina,
offrendo la possibilità di ingrandire l'immagine di oltre venti volte → alterazioni dell'aspetto
macroscopico dell'esocervice possono sottendere sia malattie infiammatorie che malattie
neoplastiche, in particolare la cancerogenesi esocervicale
giunzione squamocolonnare (GSC): punto in cui l'epitelio squamoso pluristratificato non
cheratinizzato dell'esocervice trapassa nell'epitelio cilindrico monostratificato del canale endocervicale
 originariamente il punto di giunzione è interiorizzato, cioè situato internamente all'OUE, in maniera
tale che tutta quanta la parte in contatto con l'ambiente esterno sia ricoperta da un idoneo
rivestimento epiteliale pluristratificato; con la pubertà, sotto lo stimolo estro-progestinico, si verifica
una progressiva estensione della componente ghiandolare verso l'esterno, cioè oltre l'OUE (il
processo può essere accelerato da eventi infettivi e infiammatori); in molti casi le ghiandole
esteriorizzate, traumatizzate dal contatto con l'ambiente esterno, vanno incontro a fenomeni di
metaplasia squamosa come meccanismo di difesa
 nel 70% della popolazione femminile sessualmente attiva, l'epitelio cilindrico monostratificato
ghiandolare si estende oltre l'OUE → l'esteriorizzazione della mucosa endocervicale (→ area
compresa tra la GSC originale e la GSC esteriorizzata), prende il nome di zona di trasformazione:
⊶ la terminologia ginecologica definisce ectropion l'esteriorizzazione delle ghiandole
endocervicali; di fatto, l'ectropion rappresenta una situazione para-fisiologica, più che
francamente patologica
⊶ in corrispondenza della zona di trasformazione ha origine il processo neoplastico → la zona di
trasformazione rappresenta il punto di partenza della cancerogenesi cervicale
⊶ l'esame colposcopico si prefigge di individuare questa zona, calcolarne l'estensione, studiarne le
caratteristiche macroscopiche ed eventualmente eseguire i prelievi necessari per studiare la
progressione neoplastica della cervice dell'utero
⊶ essendo dominata dall'input progestinico, la gravidanza comporta modificazioni a livello della
zona di trasformazione
 il 30% della popolazione femminile con la giunzione squamocolonnare interiorizzata è costituito
principalmente da:
⊶ donne che non hanno mai avuto rapporti sessuali (suore)
⊶ donne che non hanno mai avuto figli (suore)
⊶ donne che non hanno mai contratto infezioni a livello del tratto cervico-vaginale.
Incidenza e mortalità:
 al giorno d'oggi, la prima neoplasia nella donna per incidenza è rappresentata dal tumore della
mammella, seguito dal tumore del polmone (secondo per incidenza, ma primo per mortalità)
 fino a 25-30 anni fa, il tumore della cervice uterina rappresentava il primo tumore femminile per
incidenza ed era caratterizzato da elevata mortalità (è ancora così nelle zone dove non è disponibile il test
di screening)
 attualmente l'incidenza del tumore della cervice uterina rimane ancora piuttosto elevata, ma la mortalità
si è marcatamente ridotta grazie alla DIAGNOSI PRECOCE → la diagnosi precoce consente di
individuare il tumore in una fase estremamente precoce, quando è ancora curabile:
 il fatto che l'esocervice sia un organo esteriorizzato consente l'impiego di un protocollo di screening
della neoplasia, che consente di individuare uno stadio di precancerosi o cancerogenesi della
cervice uterina
 requisiti fondamentali per l'attuazione di un protocollo di screening:
 basso costo → l'esame deve poter essere eseguito sul maggior numero possibile di pazienti
 accessibilità e facile esecuzione → l'esame deve poter essere attuato dal maggior numero
possibile di strutture e operatori sanitari (ambulatori, consultori, etc) anche privi di una
formazione ginecologica specialistica
 bassa invasività → l'esame dev'essere poco traumatico per il paziente: in quest'ottica, per
quanto riguarda la cervice uterina, dev'essere un esame citologico, non istologico
 metodica: ESAME CITOLOGICO:
 1. scraping della parte superficiale dell'epitelio tramite un'apposita spatola (spatola di Eyre):
l'epitelio squamoso non cheratinizzato si presta molto bene a questo tipo di esame perché:
⊶ come tutti gli epiteli predisposti al contatto con l'ambiente esterno, ha un turnover molto
elevato → si rinnova completamente ogni 15-20 giorni
⊶ strati dell'epitelio squamoso esocervicale (dal più profondo al più superficiale):
✤ l'epitelio poggia su una membrana basale stabile
✤ strato delle cellule staminali dell'epitelio → provvedono al ricambio del tessuto:
 il nucleo è molto grande rispetto al citoplasma: il rapporto nucleo-citoplasmatico è
molto elevato nelle cellule staminali, quindi nettamente a favore del nucleo, in
accordo con la loro sostenuta attività proliferativa
✤ procedendo verso l'alto, le cellule cambiano significativamente aspetto:
 il nucleo si rattrappisce, diventando molto piccolo rispetto al citoplasma: il rapporto
nucleo-citoplasmatico è progressivamente sempre più sbilanciato verso il
citoplasma, diminuendo fino alla scomparsa completa del nucleo
 il citoplasma si schiarisce, fino a rendersi otticamente vuoto a causa della riduzione
dell'attività biosintetica degli organelli citoplasmatici, con conseguente perdita della
componente energetica della cellula e,di conseguenza, dell'eosinofilia
 questa evoluzione è espressione di un processo di progressiva senescenza cellulare
✤ strato più superficiale: le cellule vanno incontro ad apoptosi, si esfoliano e sono
eliminate all'esterno
 2. esame microscopico del prelievo citologico: in una cervice normale, le cellule prelevate dallo
strato superficiale dell'epitelio tramite scraping devono essere al termine del proprio ciclo vitale,
presentandosi con le caratteristiche tipiche della senescenza:
⊶ nucleo piccolo
⊶ citoplasma chiaro.
CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia, neoplasia intraepiteliale cervicale):
 rappresenta la progressione neoplastica della cervice dell'utero
 il meccanismo eziopatogenetico della trasformazione neoplastica dell'esocervice uterina è
legato sostanzialmente all'infezione cronica da virus della famiglia HPV:
 l'infezione della mucosa da HPV non implica necessariamente l'insorgenza del cancro: sono stati
descritti più di 100 genotipi di HPV, di cui alcuni sono normali saprofiti delle mucose, altri invece
hanno un significato trasformante nell'ambito dell'epitelio esocervicale
 i genotipi di HPV maggiormente correlati alla progressione neoplastica dell'epitelio
esocervicale sono: 16, 18, 31, 33, 35, 55
 i genotipi 6 e 11 non sono tanto implicati nella cancerogenesi cervicale, ma sono responsabili della
formazione di condilomi:
 condiloma: lesione proliferativa situata a livello dei genitali esterni maschili o femminili, di
aspetto piano o arborescente, priva di significato in termini di progressione neoplastica, ma
altamente invalidante sia dal punto di vista fisiologico che da quello psicologico
 sedi d'insorgenza tipiche nel maschio → glande, prepuzio, regione perineale e regione perianale
 sedi d'insorgenza tipiche nella femmina → vulva, vagina, cervice, regione perineale e regione


perianale
 esistono genotipi HPV coinvolti nella cancerogenesi delle vie aeree superiori (tumori squamosi della
testa e del collo HPV-correlati, generalmente tumori del faringe):
 è molto importante riuscire a identificare nell'ambito dei carcinomi squamosi delle vie aeree
superiori quelli che hanno i genotipi HPV, perché rispondono alla terapia antivirale, oltre che
alla radio/chemioterapia → i pazienti con carcinoma delle vie aeree superiori HPV+ ricevono
sia la chemio/radioterapia sia il trattamento antivirale, pertanto hanno una prognosi migliore
 l'incidenza del carcinoma squamoso delle vie aeree superiori correlato all'infezione da HPV è in
aumento in tutto il mondo di pari passo con la diffusione dell'infezione da HPV
 molto spesso il carcinoma del faringe HPV-correlato si manifesta in uno stadio iniziale T[x],
perché il primo segno della sua presenza consiste nel riscontro di una metastasi laterocervicale
diffusione dei genotipi HPV e delle patologie correlate nel mondo:
 i genotipi ad alto rischio oncogeno sono distribuiti abbastanza uniformemente in tutto il mondo
 in Occidente e nel Sud-est asiatico l'elevata incidenza dell'infezione HPV è fortemente correlata al
carcinoma del faringe (ci troviamo quindi nell'ambito dei tumori della testa e del collo)
meccanismo della carcinogenesi cervicale HPV-correlata:
 1. l'infezione si trasmette per via sessuale:
 il maschio è solitamente portatore sano dell'infezione, contribuendo alla sua diffusione
 2. HPV è in grado di infettare:
 cellule basali immature dell'epitelio squamoso della mucosa esocervicale; dal momento che HPV
non è in grado di infettare le cellule squamose superficiali mature che rivestono l'esocervice, la
colonizzazione dello strato basale dell'epitelio è possibile esclusivamente in presenza di
microtraumi nella mucosa esocervicale
 cellule squamose metaplastiche immature presenti nella giunzione squamocolonnare
 cellule ghiandolari e cellule neuroendocrine della mucosa cervicale
 le cellule ghiandolari e neuroendocrine non aiutano l'efficace replicazione di HPV, pertanto
questi tipi cellulari possono andare incontro a trasformazione maligna, dando luogo a
adenocarcinomi e carcinomi adenosquamosi e neuroendocrini, ma tali sottotipi tumorali
sono meno comuni
 3. generalmente il maschio non ha alcun tipo di lesione a livello dei genitali esterni; nella donna
l'infezione si manifesta con sintomi altamente aspecifici
 4. il sistema immunitario della femmina immunocompetente può eliminare il virus → se la clearance
del virus non avviene l'infezione cronicizza → la persistenza del virus nell'epitelio esocervicale apre
la strada alla sua trasformazione neoplastica.
Prevenzione dell'infezione da HPV:
 in Italia è stato recentemente introdotto un programma vaccinale contro l'infezione da HPV
 generalmente il virus si contrae con i primi rapporti sessuali → ha senso vaccinare bambine che non
abbiano ancora avuto rapporti sessuali → il SSN rimborsa la somministrazione del vaccino alle bambine
fino ai 12 anni
 il vaccino rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (Gardasil) è contro i genotipi 6, 11, 16 e 18; per
gli altri genotipi, la decisione di vaccinare le bambine è a discrezione delle famiglie
 il vaccino consiste nella somministrazione di tre dosi → le bambine sono convocate la prima volta all'età
di undici anni
 il vaccino si è dimostrato molto efficace nella prevenzione dell'infezione primaria da HPV in America,
dove ha avuto enorme diffusione
 poiché l'efficacia e la durata del vaccino è valutata sui 5-8 anni, non ci sono ancora dati sicuri
sull'opportunità o meno di riproporre un ulteriore richiamo a 5-8 anni dalla prima vaccinazione; [lezione
successiva] la copertura vaccinale ha durata grossomodo triennale; al termine di questo periodo, qualora
l'adolescente vaccinata entro i dodici anni non abbia ancora avuto rapporti sessuali, si può ripetere la
somministrazione; [http://www.biomedit.it/rivista/2007-01-12.asp] i dati sulla persistenza dell'immunità
negli individui vaccinati non sono abbondanti:
 uno studio indica la persistenza dell'immunità nel 100% degli individui dopo 17,4 mesi e nel 94%
degli individui dopo tre anni e mezzo
 un altro studio indica una protezione nel 94,3% dei vaccinati a quattro anni e mezzo
 [http://www.biomedit.it/rivista/2007-01-12.asp] diversi studi sono in corso per chiarire quale sia la
corretta somministrazione: ad oggi il vaccino viene somministrato in tre dosi per iniezione, sebbene si
stia analizzando l'efficacia di una doppia somministrazione e se un richiamo orale sia efficace per
garantire la persistenza dell'immunogenicità.
Diagnosi precoce:
 il PAP test è un prelievo citologico che consiste nell'asportazione di un campione di cellule dallo strato
più superficiale desquamante dell'epitelio tramite la spatola di Eyre
 quadri evidenziabili tramite l'esame citologico:
 PAP test normale → mucosa esocervicale normale:
 poche cellule epiteliali senescenti → le cellule si possono contare
 nucleo pre-picnotico (rattrappito, raggrinzito)
 citoplasma ampio e molto chiaro, pallido, scarsamente colorabile
 il rapporto nucleo-citoplasmatico è nettamente a favore del citoplasma
 PAP test normale → la donna, soprattutto se sessualmente attiva, è invitata a ripresentarsi dopo
un anno
 PAP test patologico → prima tappa della progressione neoplastica della mucosa esocervicale: SIL
(Squamous Intraepithelial Lesion, lesione intraepiteliale squamosa) a basso grado:
 caratteristiche citologiche della SIL a basso grado:
✤ le cellule epiteliali desquamate non sono senescenti, ma ricordano sempre più quelle dello
strato basale dell'epitelio, principalmente a causa dell'aumento di dimensione dei nuclei con
alterazione del rapporto nucleo-citoplasmatico → a colpo d'occhio, alla colorazione con
ematossilina-eosina, la colorazione violacea dei numerosi e voluminosi nuclei prevale
nettamente sul rosa pallido citoplasmatico
✤ le cellule nello striscio sono molto più numerose del normale, affastellate tra loro → non è
possibile contarle con esattezza
✤ il nucleo può essere poco più grande rispetto al normale, tuttavia il rapporto nucleocitoplasmatico non è più così nettamente sbilanciato verso il citoplasma come nella mucosa
normale → il rapporto nucleo-citoplasmatico aumenta
✤ possono essere contemporaneamente presenti “nuclei nudi”, totalmente privi di aloncino
citoplasmatico, e nuclei circondati da un'ingente quantità di citoplasma
✤ non sempre i nuclei con alterato rapporto nucleo-citoplasmatico sono particolarmente
numerosi ed evidenti → a volte occorre andare a cercarli nello striscio tra le normali cellule
epiteliali senescenti
 iperplasia epiteliale reattiva: con la citologia non sempre è possibile vedere un epitelio
assolutamente normale, anche in assenza di precancerosi, perché la cervice dell'utero è
frequentemente sede di processi infettivi e traumatismi → tali condizioni, alterando il turnover
cellulare, possono provocare un incremento della proliferazione cellulare del tutto privo di
significato dal punto di vista oncologico:
✤ la presenza di cellule con rapporto nucleo-citoplasmatico elevato e ipercromatismo nucleare
circondate da abbondanti granulociti neutrofili indica un processo infiammatorio in atto →
l'infiammazione si accompagna a fenomeni riparativi, con un incremento della
proliferazione epiteliale → non occorre ripetere l'esame citologico dopo pochi mesi, ma
bisogna curare la paziente relativamente al problema che ha indotto il fenomeno riparativo
epiteliale
✤ la presenza di emazie indica una perdita di tessuto, vale a dire un'erosione/ulcerazione
dell'epitelio → la perdita di tessuto elicita una reazione tissutale finalizzata al ripristino della
sua integrità, il che implica un aumento della proliferazione cellulare → il risultato
dell'esame citologico non è significativo
 in assenza di cellule infiammatorie che possano indicare un processo flogistico acuto, si pone
diagnosi di SIL (Squamous Intrepithelial Lesion, lesione intraepiteliale squamosa) a
basso grado
 la citologia può inoltre individuare alterazioni cellulari coerenti con l'infezione da HPV:
✤ coilociti → grosse cellule con nucleo globoso e un alone chiaro perinucleare o un ampio
citoplasma otticamente vuoto
✤ alterazioni nucleari → principalmente indentature dei contorni nucleari e
ipercromatismo nucleare
 questo tipo di alterazioni cellulari sono indicative, ma non diagnostiche di infezione HPV → la
citologia è in grado di individuare il disturbo maturativo dell'epitelio cervicale (SIL a basso
grado) verosimilmente HPV-correlato, ma per fare diagnosi d'infezione da HPV con certezza e
individuare i genotipi virali responsabili occorre passare al successivo livello diagnostico,
facendo ricorso alla prova di biologia molecolare:
✤ ibridazione in situ

✤ PCR
 la presenza di infezione virale HPV può essere messa in evidenza anche con tecniche
immunoistochimiche basate sull'utilizzo di un anticorpo specifico per un antigene strutturale
HPV → l'immunoistochimica può confermare la diagnosi d'infezione HPV, ma non è in grado
di definire il genotipo virale responsabile, che rimane di competenza della biologia molecolare
 la SIL a basso grado solitamente tende a ritornare alla normalità nel giro di alcuni mesi o anni
→ il riscontro di una SIL a basso grado con cellule contenenti genoma HPV 16 o 18 non
richiede alcun approccio terapeutico immediato, ma un adeguato follow-up della paziente
diagnosi istologica:
 il concetto citologico di SIL a basso grado (lesione squamosa) corrisponde al concetto
istologico di CIN 1 (displasia lieve):
 displasia: alterazione delle singole cellule e del rapporto che le singole cellule hanno tra loro
nell'ambito di un tessuto → la displasia è un concetto squisitamente tissutale
 la citologia consiste nel prelievo di un campione cellulare che viene strisciato su un vetrino,
pertanto non è in grado di definire i rapporti tra le cellule nel contesto del tessuto → la citologia
è in grado di definire la tipologia cellulare come normale, iperplastica, displastica o maligna, ma
non può gradare la displasia
 caratteristiche istopatologiche della CIN (tali caratteristiche sono comuni a ogni tipo di epitelio che
vada incontro a un processo displastico):
 atipie nucleari:
✤ aumento del rapporto nucleo-citoplasmatico
✤ ipercromatismo nucleare
✤ pleomorfismo nucleare, anisocariosi
✤ aumento dell'irregolarità della polarità nucleare
✤ indentature dei contorni nucleari
 alterazioni nell'attività mitotica:
✤ aumento del numero di figure mitotiche
✤ aumento dello spessore epiteliale (in rapporto alla superficie dell'epitelio)
✤ aumento delle configurazioni anomale
 perdita della differenziazione (maturazione e disposizione architettonica ordinata nel
contesto dell'epitelio):
✤ riduzione del grado di differenziazione fino all'assenza totale di differenziazione cellulare
✤ riduzione della proporzione di cellule epiteliali correttamente differenziate nella mucosa
✤ aumento del numero di nuclei per unità di superficie




✤ perdita della corretta polarizzazione cellulare con disorganizzazione della normale
architettura tissutale → le cellule perdono progressivamente la normale morfologia
appiattita e l'orientamento parallelo le une alle altre nel contesto dell'epitelio e tendono a
disporsi con un andamento vorticoide disordinato
CIN 1 o displasia lieve: la displasia interessa il terzo inferiore dell'epitelio
CIN 2 o displasia moderata: la displasia interessa i due terzi inferiori dell'epitelio
CIN 3 o displasia severa: la displasia interessa il tessuto a tutto spessore
carcinoma in situ: neoplasia limitata all'epitelio che non supera la membrana basale
 sovrapponibile al concetto di CIN 3 (displasia severa): alterazione neoplastica delle cellule che
interessa l'epitelio a tutto spessore → si preferisce comunque utilizzare il termine “CIN
3/displasia severa” perché meno traumatico per la paziente dal punto di vista psicologico
 il carcinoma in situ corrisponde allo stadio T[is]:
✤ T → dimensione del tumore

✤ is → in situ
 non avendo superato la membrana basale, il carcinoma in situ non entra in contatto con i vasi
ematici e linfatici della sottomucosa, pertanto non è in grado di dar luogo a diffusione
metastatica → allo stadio di carcinoma in situ, la neoplasia è per definizione bonificabile al
100% tramite exeresi chirurgica
 oltre alla mucosa esocervicale, l'infezione HPV può riguardare le ghiandole endocervicali (ghiandole
tubulari ramificate secernenti, delimitate da una membrana basale tappezzata da un epitelio
cilindrico secernente), inducendo in esse un processo di metaplasia squamosa su cui può
successivamente insorgere il processo displastico:
 nell'endocervice, l'infezione HPV (ancora una volta principalmente genotipi 16 e 18)
provoca una metaplasia squamosa delle ghiandole endocervicali → analogamente a
quanto accade nell'epitelio esocervicale, la metaplasia squamosa delle ghiandole
endocervicali progredisce a tappe successive verso la displasia e verso il carcinoma → il
processo carcinogenetico che interessa la mucosa esocervicale può coinvolgere anche le
ghiandole endocervicali con meccanismi che passano attraverso la metaplasia squamosa
 sotto lo stimolo dell'infezione HPV, un'entità ghiandolare come la ghiandola endocervicale, che
normalmente dovrebbe dare origine a un adenocarcinoma, va incontro a metaplasia squamosa e
dà origine a un carcinoma squamoso
 nella mucosa esocervicale, rivestita da epitelio squamoso, il processo è diretto: infezione HPV
→ displasia lieve → displasia moderata → displasia severa → carcinoma squamoso
 nelle ghiandole endocervicali il processo passa attraverso la fase di metaplasia squamosa:
infezione HPV → metaplasia squamosa → displasia lieve → displasia moderata → displasia
severa → carcinoma squamoso
l'algoritmo diagnostico si configura come segue (protocollo di Bethesda):
 PAP test normale; colposcopia normale → la paziente è invitata a ripresentarsi dopo un anno
 paziente di mezza età (40 anni) con PAP test positivo per SIL a basso grado → non si esegue lo
studio del genotipo, perché non ne vale la pena, dal momento che è molto più verosimile che il suo
sistema immunitario elimini il virus nel giro di tre-quattro mesi
 paziente giovane (15-16 anni) con PAP test positivo per SIL a basso grado di probabile natura virale
→ si esegue lo studio del genotipo virale: se i genotipi responsabili sono quelli ad alto rischio
oncogeno la giovane è messa in un follow-up più stretto di tipo citologico, ma non si eseguono
ulteriori indagini diagnostiche, in quanto la lesione può sia progredire nel giro di alcuni anni sia
guarire
 PAP test positivo per SIL ad alto grado (lesione squamosa a rischio di progressione neoplastica) →
occorre passare al livello diagnostico-terapeutico successivo, che consiste in un prelievo istologico
tramite colposcopia per la quantificazione dell'estensione del processo displastico nell'ambito
dell'epitelio, cioè per la gradazione della CIN:
 l'esecuzione della colposcopia richiede una formazione ginecologica specialistica → dev'essere
eseguita da un ginecologo
 l'indagine può avere tre esiti possibili:
✤ displasia severa/carcinoma in situ → all'esame colposcopico non sono presenti lesioni
macroscopicamente evidenti (non sono presenti ulcere o lesioni proliferanti esofitiche):
l'epitelio è piatto → il ginecologo non vede niente perché il carcinoma in situ è una lesione
neoplastica in cui il difetto maturativo (l'attività mitotica) interessa l'epitelio a 3/3, ma nulla
più di questo: la lesione non ha ancora prodotto ulcerazioni o formato lesioni vegetanti né
protuberanze → non ci sono alterazioni immediatamente osservabili, ma trattandosi
comunque di una lesione neoplastica, differente rispetto al normale tessuto, è possibile
renderla evidente tramite metodiche d'indagine indirette:
 vascolarizzazione anomala (aka aberrante, atipica, eccedente): l'epitelio normale
manda segnali alla membrana basale e la membrana basale manda segnali all'epitelio,
necessari per la stabilizzazione del tessuto; nel contesto della trasformazione
neoplastica, questo tipo di comunicazione viene progressivamente a mancare → un
disturbo maturativo epiteliale si accompagna molto spesso alla disregolazione
dell'ambiente extra-epiteliale, con la comparsa di vascolarizzazione anomala (anche in
assenza di infiltrazione del tessuto sottoepiteliale) → la vascolarizzazione anomala della
lesione può essere sfruttata per individuare l'area in cui l'epitelio è trasformato,
consentendo al ginecologo di identificare una zona assolutamente piatta,
macroscopicamente normale, ma sede di trasformazione neoplastica
⊶ la vascolarizzazione anomala può riguardare i vasi del tessuto sottoepiteliale,
manifestandosi come iperemia → osservabile a partire da CIN 2
⊶ la vascolarizzazione anomala può riguardare la formazione di nuovi vasi sanguigni
situati all'interno dell'epitelio neoplastico → osservabile a partire da CIN 3
⊶ lo studio della vascolarizzazione anomala (con conseguente iperemia) è utile anche
nell'approccio terapeutico alla vescica, ai polipi del colon e a molti altri organi
⊶ la crescita tumorale nell'ambito di un tessuto provoca una reazione infiammatoria,
che si accompagna assai frequentemente a neoangiogenesi, portando a una
vascolarizzazione anomala dell'area interessata
 aree aceto-bianche: poiché la maggior parte di queste lesioni è correlata ad una virosi
HPV, il ginecologo può mettere in evidenza l'area patologica spennellando la regione
esocervicale con acido acetico: sia le lesioni di tipo virale che quelle in cui è già
cominciata l'oncogenesi sono aceto-bianche → l'applicazione dell'acido acetico
sull'esocervice conferisce un tipico aspetto bianco “a carta geografica” all'area
interessata dalla patologia, rendendo evidente il carcinoma in situ
 la vascolarizzazione anomala e le aree aceto-bianche consentono al ginecologo di
individuare con precisione la sede del grave difetto maturativo dell'epitelio esocervicale
evidenziato dalla citologia → in corrispondenza di tali aree il ginecologo esegue una
biopsia mirata della portio per la diagnosi istologica
⊶ senza tali accorgimenti, il ginecologo dovrebbe effettuare la biopsia alla cieca,
rischiando di prelevare, al posto dei campioni di mucosa esocervicale patologica,
campioni di mucosa normale, non rappresentativi del processo di oncogenesi in
atto e quindi estremamente fuorvianti dal punto di vista diagnostico
✤ carcinoma invasivo infiltrante → lesione ulcerativa: all'esame colposcopico si osservano
ulcere che penetrano dentro l'esocervice → esecuzione di un prelievo stadiante sulla lesione
neoplastica e sulla cervice limitrofa → la diagnosi istologica consente di:
 porre diagnosi di cancro
 identificare l'istotipo della neoplasia
 studiare il grado di differenziazione della neoplasia
 capire se la neoplasia abbia già infiltrato il tessuto sottostante o non abbia ancora
superato la membrana basale → quando la lesione è macroscopicamente evidente ha
già anche quasi certamente superato la membrana basale
✤ carcinoma esofitico → lesione protrudente: all'esame colposcopico si osserva una
proliferazione esofitica dell'esocervice.
Approccio terapeutico al carcinoma della cervice uterina:
 lo stadio clinico del carcinoma condiziona in maniera determinante il trattamento
 opzioni terapeutiche:

✤ chirurgia:
 conizzazione
 isterectomia
 isterectomia radicale
terapia citoriduttiva finalizzata alla riduzione della massa tumorale e, di conseguenza, dello stadio
tumorale, in previsione di un successivo intervento chirurgico:
✤ radioterapia

✤ chemioterapia
poiché il cancro della cervice uterina è la neoplasia più frequente della donna giovane (20-25 anni), è
sempre da tenere in considerazione il problema della fertilità: gli interventi di chirurgia radicale di cui
sopra (asportazione dell'utero, asportazione dell'utero e degli annessi) comportano grave menomazione
o perdita completa della capacità di procreare → più è precoce lo stadio in cui si interviene, più è
conservativo il trattamento chirurgico.
Trattamento chirurgico del carcinoma della cervice uterina:
 isterectomia radicale → asportazione di utero e annessi (ovaie)


✤ se lo stadio della malattia è tale per cui non si possono preservare gli annessi, l'isterectomia radicale
comporta la perdita completa e irreversibile del materiale genetico trasmissibile della donna,
compromettendone in maniera definitiva la capacità di procreare
isterectomia → rimozione dell'utero
✤ l'isterectomia priva la paziente della capacità di sostenere una gravidanza, ma non ne compromette la
fertilità
conizzazione → chirurgia mini-invasiva, che consiste nella rimozione della sola parte di tessuto dove è
localizzata la malattia
✤ di fatto si asporta un vero e proprio cono di cervice uterina
✤ la resezione può essere effettuata con il bisturi oppure con il laser; solitamente si preferisce il bisturi
✤ perché l'intervento abbia un significato di bonifica oncologica della paziente il ginecologo deve avere
un'idea precisa circa la posizione e l'estensione della lesione → dal momento che la CIN 3/displasia
severa (carcinoma in situ) è una lesione piatta, non visibile direttamente, occorre metterla in
evidenza tramite spennellamento con acido acetico o studio della vascolarizzazione anomala
subepiteliale
✤ il cono di tessuto cervicale asportato è inviato all'anatomia patologica per la microstadiazione, che
consiste nel definire l'estensione effettiva della lesione neoplastica, cioè se si tratti di:
 carcinoma in situ
 carcinoma microinvasivo
 carcinoma invasivo a tutti gli effetti (carcinoma infiltrante)
✤ la microstadiazione è fondamentale perché consente di stabilire se:
 il carcinoma non ha superato la membrana basale → la conizzazione ha consentito la rimozione
completa della neoplasia → la paziente è stata curata completamente da quel cancro
 se la paziente è portatrice di un'infezione cronica HPV può sviluppare un altro tumore
HPV-correlato, ma da quello che ci si era prefissi di asportare tramite conizzazione è
sicuramente guarita
 il carcinoma ha superato la membrana basale → la neoplasia non è stata completamente rimossa
→ la paziente non è stata bonificata dal punto di vista oncologico → la paziente non è stata
curata completamente da quel cancro
✤ oltrepassata la membrana basale, il carcinoma diventa capace di dare metastasi a distanza:
oltrepassata la membrana basale, il carcinoma si trova immediatamente in contatto con un ambiente
riccamente vascolarizzato → le cellule neoplastiche possono penetrare nei vasi linfatici ed ematici,
aprendo la strada alla diffusione metastatica nell'ospite
✤ ai fini di una corretta microstadiazione è indispensabile lo studio di sezioni seriali del
campione di tessuto → lo studio di un'unica fettina istologica del campione tissutale non può
essere considerata attendibile in quanto:
 dal tessuto rimosso sono prelevati piccoli campioni dello spessore di 5mm → i campioni di
tessuto sono messi dentro appositi contenitori di plastica → i campioni sono disidratati
attraverso una scala crescente di alcol, diafanizzati e inclusi in paraffina per poter effettuare le
sezioni istologiche
 la sezione istologica è spessa 5 micron, talvolta anche meno, dal momento che lo spessore ideale
per visualizzare un monostrato di cellule e non più strati di cellule sovrapposti sarebbe pari a soli
3 micron
 se di un blocchetto di 5mm si studia un'unica sezione istologica spessa 5 micron, significa che
9/10 del tessuto rimangono inclusi nel blocchetto di paraffina e non vengono adeguatamente
studiati per individuare eventuali aree in cui la neoplasia abbia già oltrepassato la membrana
basale, diventando invasiva
 “quello che non si taglia rimane dentro il blocchetto e non si vede”, rimanendo un “non
diagnosticato”: questa regola generale è valida per lo studio di tutti i tessuti → una diagnosi
istologica che non sia basata sullo studio di più sezioni seriate del campione incluso in paraffina
non può essere considerata valida
✤ per quantificare la probabilità che un tumore che abbia superato la membrana basale dia luogo a
diffusione metastatica occorre basarsi su studi epidemiologici su larga scala, che consentono di fare
una stratificazione del rischio, fondamentale per impostare una comunicazione efficace con la
paziente e definire insieme il consenso informato: il medico deve spiegare adeguatamente alla
paziente quali sono i rischi della neoplasia; in base alle spiegazioni ricevute la paziente decide,
firmando, di accettare un profilo di rischio → un medico che non informa adeguatamente la
paziente è perseguibile dal punto di vista legale, quindi quando si parla di consenso informato
bisogna sapere che cosa si sta dicendo (“Non si può raccontare alla malata che Cristo è morto di
freddo” [Prof. D'Errico])
✤ criteri anatomo-patologici per la microstadiazione e la definizione del profilo di rischio di
metastatizzazione del carcinoma microinvasivo:
 estensione del carcinoma microinvasivo:
 estensione della neoplasia perpendicolarmente alla membrana basale → infiltrazione
neoplastica in direzione perpendicolare alla membrana basale (estensione verticale): il
carcinoma è considerato microinvasivo fino a 5mm di estensione verticale → oltre i
5mm di estensione verticale il carcinoma è francamente invasivo
 estensione laterale della neoplasia, parallelamente alla membrana basale: il carcinoma è
considerato microinvasivo fino a 7mm di estensione orizzontale → oltre i 7mm di
estensione orizzontale il carcinoma è francamente invasivo
 presenza di linfangite carcinomatosa in prossimità del carcinoma microinvasivo:
presenza di cellule neoplastiche all'interno dei vasi linfatici → il riscontro di cellule neoplastiche
all'interno dei vasi linfatici è sempre un criterio prognostico negativo, in quanto si associa ad un
elevato rischio di metastasi linfonodali (analogo discorso vale per i vasi ematici)
 presenza di una marcata aberrazione nucleare delle cellule → neoplasia ad alto grado →
neoplasia scarsamente differenziata
✤ tenendo presenti tali considerazioni sul rischio di sviluppare metastasi, dopo l'intervento di
conizzazione e la microstadiazione per la paziente si configurano diverse possibilità terapeutiche:
 paziente di 25 anni con carcinoma squamoso microinvasivo di 2mm in verticale e 2mm in
orizzontale e non ha linfangite carcinomatosa → bassissimo rischio di metastasi ai linfonodi
locoregionali entro il primo anno dall'intervento secondo le statistiche internazionali → la
paziente si tiene l'utero e va incontro alla gravidanza, rimanendo in follow-up
 paziente di 25 anni con carcinoma squamoso microinvasivo di 4mm in verticale e 5mm in
orizzontale con linfangite carcinomatosa → basso rischio di metastasi ai linfonodi locoregionali
→ la paziente fa la bonifica dei linfonodi locoregionali e va incontro alla gravidanza, rimanendo
in follow-up; il rischio di occorrenza di metastasi nell'immediato è eliminato con la bonifica dei
linfonodi locoregionali, ma ovviamente persiste il rischio di metastasi a distanza nel tempo
 paziente di 25 anni con carcinoma squamoso microinvasivo borderline di 5mm in verticale e
7mm in orizzontale con linfangite carcinomatosa → molto spesso il desiderio di una donna di
avere un figlio supera il timore della diffusione metastatica e la donna sceglie di correre il rischio,
donde l'importanza di fornire alla paziente informazioni assolutamente corrette e precise
affinché l'interessata possa decidere consapevolmente nell'ambito del consenso informato al
trattamento
✤ risposta desmoplastica (desmoplasia): reazione fibrosa aspecifica dello stroma all'infiltrazione
neoplastica; la desmoplasia conferisce al tumore una consistenza dura, talvolta lapidea.
Stadiazione del carcinoma della cervice uterina [effettuata secondo il sistema TNM e secondo il sistema della
Federazione Internazionale dei Ginecologi e degli Ostetrici (FIGO), 2009]:
 STADIO 0 → carcinoma in situ (carcinoma preinvasivo)
 STADIO I → carcinoma strettamente confinato alla cervice uterina (il coinvolgimento del corpo
dell'utero non cambia lo stadio)
✤ STADIO IA → carcinoma invisibile che può essere diagnosticato solo al microscopio; l'invasione è
limitata ad un coinvolgimento stromale non superiore a 5mm in profondità e a 7mm in estensione
orizzontale
 STADIO IA1 → invasione stromale non superiore a 3mm in profondità e a 7mm in estensione
orizzontale
 STADIO IA2 → invasione stromale superiore a 3mm, ma non superiore a 5mm, in profondità
e non superiore a 7mm in estensione orizzontale

✤ STADIO IB → carcinoma clinicamente visibile confinato alla cervice uterina o malattia preclinica
superiore allo stadio IA
 STADIO IB1 → carcinoma clinicamente visibile non superiore a 4cm nel diametro maggiore
 STADIO IB2 → carcinoma clinicamente visibile superiore a 4cm nel diametro maggiore
STADIO II → carcinoma della cervice che invade i tessuti oltre l'utero, ma non fino alla parete pelvica
o al terzo inferiore della vagina:
✤ STADIO IIA → non evidente coinvolgimento parametriale
 STADIO IIA1 → lesioni clinicamente visibili non superiori a 4cm nel diametro maggiore
 STADIO IIA2 → lesioni clinicamente visibili superiori a 4cm nel diametro maggiore

✤ STADIO IIB → coinvolgimento parametriale presente
STADIO III → carcinoma che giunge fino alla parete pelvica: all'esplorazione rettale non evidenza di
spazio libero da malattia tra il tumore e la parete pelvica; il carcinoma raggiunge il terzo inferiore della
vagina; idronefrosi o rene escluso, non dovuti ad altra causa
✤ STADIO IIIA → coinvolgimento del terzo inferiore della vagina

✤ STADIO IIIB → estensione alla parete pelvica e/o idronefrosi o rene escluso
STADIO IV → carcinoma esteso oltre la piccola pelvi o che ha invaso la mucosa della vescica o del
retto (istologicamente provato), escluso l'edema bolloso; questo stadio comprende anche i casi con
disseminazione metastatica
✤ STADIO IVA → estensione agli organi adiacenti
✤ STADIO IVB → estensione agli organi a distanza.
N.B.: La D'Errico ha esplicitamente dichiarato che, ai fini dell'esame, non è tanto importante ricordare questa
stadiazione, quanto piuttosto saperne interpretare il significato, come al paragrafo seguente.
La stadiazione indirizza l'approccio terapeutico alla paziente:
 fino a un certo stadio il tumore è operabile, dopodiché l'intervento chirurgico non è più
indicato e occorre procedere con la terapia neoadiuvante → la stadiazione serve a capire se e
quando ha senso procedere con l'intervento chirurgico
 i tumori allo stadio I sono operabili perché sono confinati alla cervice dell'utero o interessano la parte
posteriore della vagina
 allo stadio II, con interessamento della parete cervicale a tutto spessore e/o infiltrazione del fornice
vaginale posteriore, la chirurgia da sola non ha un significato di bonifica oncologica, per cui si ricorre alla
terapia neoadiuvante, solitamente alla brachiterapia (radioterapia mirata) eventualmente in associazione a
chemioterapia, allo scopo di citoridurre e solo a quel punto procedere all'intervento chirurgico
 negli stadi III e IV non esiste alcun tipo di margine chirurgico → l'unica opzione è trattare la paziente
con un sistema radiochemioterapico neoadiuvante, a volte senza riuscire a ottenere un risultato che
consenta di procedere all'intervento chirurgico
 in donne giovani che arrivano alla diagnosi allo stadio III o IV, se la radiochemioterapia citoriduce molto,
come solitamente accade soprattutto nel caso della radioterapia, si passa poi all'intervento chirurgico
demolitivo per eseguire il debulking tumorale, consistente nell'asportazione di tutto quanto il tessuto
neoplastico presente nella paziente
 allo stadio IV i linfonodi locoregionali sono sempre coinvolti, ma già allo stadio II devono essere
comunque asportati per valutarne l'eventuale coinvolgimento neoplastico nell'ambito dello staging TNM
 lo stadio tumorale è il criterio principale per la stima della sopravvivenza a 5 anni:
 STADIO I (carcinoma in situ e carcinoma microinvasivo) → 81-96%
 STADIO II → 65-87%
 STADIO III → 35-50%
 STADIO IVA → 15-20%.
CONDILOMA e CARCINOMA VERRUCIFORME
Condiloma:
 malattia a trasmissione sessuale che si manifesta come una lesione epiteliale proliferativa virusindotta
 il condiloma è privo di significato precanceroso a breve termine, ma può progredire a carcinoma
maligno dopo molti anni di malattia condilomatosa non trattata
 il meccanismo patogenetico del condiloma è legato all'infezione da parte dei genotipi HPV 6 e 11
 la morfologia delle lesioni può variare:
 lesioni piatte
 proiezioni a cavolfiore, fortemente in rilievo
 papule
 escrescenze epiteliali carnose
 localizzazione delle lesioni:
 femmina → cervice uterina, vagina, vulva, perineo, regione perianale
 maschio → glande e prepuzio, scroto, perineo, regione perianale
 la sintomatologia include:
 prurito
 dolori localizzati
 la malattia è molto fastidiosa sia fisicamente che psicologicamente
 trattamento delle lesioni:
 rimozione chirurgica con laser o bisturi
 crioterapia con azoto liquido → nebulizzazione di azoto a temperatura molto bassa, analogamente
alla procedura utilizzata per le verruche comuni
 imiquimod → agonista del Toll-like receptor 7
 podofillotossina
 se non curati, nel tempo i condilomi possono progredire a carcinoma verruciforme, una tipologia
particolare di carcinoma squamoso.
Carcinoma verruciforme:
 rappresenta la progressione neoplastica maligna del condiloma dopo anni di malattia
condilomatosa non adguatamente trattata
 carcinoma indolente → ha un bioritmo di crescita estremamente lento
 l'infiltrazione avviene con un meccanismo di tipo espansivo o bulging → il tumore ha un fronte
invasivo ampio che si accresce lentamente, nello stesso tempo tende a formare grandi masse protrudenti
 localizzazione tipica:
 maschio → glande e regione perianale
 femmina → vagina, vulva e regione perianale
 il trattamento consiste nell'escissione chirurgica della neoplasia → non rimosso, il carcinoma tende ad
assumere grandi dimensioni e ad ulcerarsi
 bassa aggressività biologica: scarsa tendenza a penetrare nei vasi ematici e linfatici → scarsa tendenza a
dare metastasi linfonodali
 i linfonodi che drenano la cervice e quelli che drenano vagina e vulva non sono gli stessi:
 linfonodi locoregionali per la cervice: linfonodi pelvici → periuterini, periaortici, periiliaci
 linfonodi locoregionali per il glande, la vagina e la vulva: linfonodi inguinali.
ADENOCARCINOMI DELLE GHIANDOLE ENDOCERVICALI
L'endocervice è molto ricca di ghiandole tubulari ramificate secernenti.
Principali istotipi tumorali delle ghiandole endocervicali:
 adenocarcinoma usuale (convenzionale)
 adenocarcinoma mucinoso di tipo intestinale
 adenocarcinoma villoghiandolare
 carcinoma adeno-squamoso.
Progressione neoplastica delle ghiandole endocervicali:
 le ghiandole endocervicali sono in grado di dare origine a un carcinoma squamoso perché possono
andare incontro a metaplasia squamosa, sulla quale può svilupparsi la displasia e, successivamente, il
carcinoma vero e proprio
 alcuni genotipi HPV, specialmente 16 e 18, sono coinvolti, oltre che nel meccanismo patogenetico del
carcinoma squamoso delle ghiandole endocervicali, anche nella patogenesi dell'adenocarcinoma
endocervicale
 l'adenocarcinoma della cervice è un cancro più problematico del carcinoma squamoso eso/endocervicale perché le ghiandole endocervicali sono localizzate all'interno della parete della cerice
uterina (una parte si esteriorizza dando luogo alla zona di trasformazione, tuttavia la maggior parte è
situata internamente) → lo screening tramite Pap test, così valido per il carcinoma esocervicale, perde un
po' di significato per quanto riguarda le neoplasie che insorgono a livello delle ghiandole endocervicali;
fortunatamente, quando sono correlati con l'infezione HPV 16 o 18, gli adenocarcinomi che insorgono
dalle ghiandole endocervicali si associano frequentemente ad alterazioni morfologiche dell'epitelio che
riveste il canale endocervicale → il Pap test consente di individuare la presenza di cellule ghiandolari con
atipie citologiche → il reperto di elementi ghiandolari con atipie citologiche fanno sospettare la presenza
di un disturbo maturativo dell'epitelio ghiandolare endocervicale → la tappa successiva dell'algoritmo
diagnostico consiste nell'esecuzione di biopsie endocervicali:
 nelle donne che hanno partorito le biopsie si possono fare da sveglie in regime ambulatoriale
 nelle nullipare in genere è necessario dilatare forzatamente il canale endocervicale, pertanto è
richiesta la narcosi
 le ghiandole endocervicali hanno un processo pre-carcinomatoso e un processo carcinomatoso:
 il processo pre-carcinomatoso consiste nell'iperplasia epiteliale, un aumento della
proliferazione e, conseguentemente, del numero di cellule che formano le ghiandole endocervicali;
non c'è ancora un processo neoplastico in atto, ma nell'ambiente epiteliale è presente uno stimolo
che induce l'aumento della proliferazione → le ghiandole endocervicali appaiono:
 molto numerose rispetto alla quantità di stroma, ammassate le une contro le altre
 rivestite da epitelio pluristratificato
 l'iperplasia ghiandolare non è necessariamente un processo pre-neoplastico, però implica un rischio
aumentato di evoluzione maligna, come tutti i processi iperplastici (iperproliferazione) → il rischio
di andare incontro a trasformazione carcinomatosa aumenta in maniera direttamente proporzionale
all'aumento dell'attività proliferativa dell'epitelio
 trasformazione maligna: nell'ambito dell'epitelio iperplastico compare l'atipia ghiandolare,
il precursore morfologico dell'adenocarcinoma endocervicale
 nell'endocervice, l'iperplasia è un aumento del numero sia delle ghiandole che delle cellule che le
costituiscono → l'iperplasia è un disturbo che riguarda sia la proliferazione che la struttura
ghiandolare:
 le ghiandole sono più ricche di cellule (sono costituite da un numero maggiore di cellule)
 le ghiandole sono più vicine fra loro, arrivando ad essere quasi back-to-back
 il rischio specifico di adenocarcinoma compare allorché si manifesta l'atipia nucleare →
l'atipia nucleare è il precursore morfologico dell'adenocarcinoma del canale endocervicale
 adenocarcinoma in situ: l'atipia interessa tutto l'epitelio ghiandolare in modo marcato, ma non ha
ancora superato la membrana basale → dal momento che ogni ghiandola è circondata da una
membrana basale, l'adenocarcinoma in situ è un tumore situato dentro la ghiandola
 lo stadio di carcinoma invasivo corrisponde al superamento della membrana basale da parte
delle cellule neoplastiche; nel caso dell'adenocarcinoma endocervicale, la diagnosi di
adenocarcinoma in situ è complessa perché è molto difficile valutare l'integrità della membrana
basale nelle sezioni istologiche degli epiteli ghiandolari:
 mentre gli epiteli squamosi poggiano su una membrana basale continua, quindi è possibile
valutare molto bene la displasia e la progressione neoplastica, negli epiteli ghiandolari ogni
ghiandola è avvolta singolarmente dalla membrana basale, che pertanto ha un andamento
estremamente irregolare
 in tutti gli epiteli, la membrana basale non ha una struttura particolarmente visibile con le
colorazioni di routine, quindi non si vede bene in ematossilina-eosina
 l'adenocarcinoma in situ delle ghiandole endocervicali è un processo proliferativo neoplastico in cui:
 le cellule ghiandolari assumono le caratteristiche distintive delle cellule neoplastiche:
 alterazione del rapporto nucleo-citoplasmatico
 nucleo ipercromico
 presenza di mitosi
 nucleoli evidenti
 tutti i caratteri che contraddistinguono la cellula neoplastica elencati nei paragrafi precedenti
 le cellule neoplastiche occupano tutta o in parte la struttura ghiandolare
 le cellule neoplastiche non hanno ancora superato la membrana basale e si trovano tutte
all'interno della ghiandola d'origine.
Adenocarcinoma endocervicale usuale (o convenzionale o classico):
 istotipo tumorale più frequente nell'endocervice
 si caratterizza per la netta somiglianza con le ghiandole endocervicali normali, dotato addirittura di
attività secernente → l'adenocarcinoma endocervicale usuale (convenzionale) del canale endocervicale
deve il nome alla somiglianza morfologica con le ghiandole endocervicali dalle quali ha avuto origine
 si accompagna molto spesso alla presenza di un marcato infiltrato di granulociti neutrofili all'interno
della struttura ghiandolare.
Adenocarcinoma mucinoso:
 istotipo tumorale di origine endocervicale
 si caratterizza per la tendenza a produrre mucina: la trasformazione neoplastica delle cellule ghiandolari
dell'endocervice dà origine a una neoplasia muco-secernente, che assume caratteristiche molto simili alle
ghiandole del colon
 l'adenocarcinoma mucinoso deve il nome al fatto che le cellule neoplastiche vanno incontro a un
processo di sdifferenziazione, dando luogo a un tumore in grado di produrre mucina e
morfologicamente simile ad alcuni carcinomi ben differenziati del colon → diagnosi differenziale con
metastasi di adenocarcinoma colico.
Adenocarcinoma villoghiandolare:
 istotipo ad aggressività biologica minore → decorso biologico meno aggressivo rispetto agli altri
carcinomi endocervicali.
Carcinoma adeno-squamoso:
 carcinoma misto, costituito da una componente adenocarcinomatosa (ghiandolare) e da una componente
squamosa
 istotipo di apparente derivazione esocervicale: in realtà il tumore ha origine dalla ghiandola endocervicale
andata incontro a metaplasia squamosa, dando luogo contemporaneamente sia all'adenocarcinoma che al
carcinoma squamoso
 ogni istotipo è caratterizzato da aggressività biologica differente → ogni istotipo correla con un diverso
andamento biologico della neoplasia.
Apparato genitale femminile – ENDOMETRIO
ADENOCARCINOMI DELL'ENDOMETRIO
Classificazione tradizionale degli adenocarcinomi endometriali sencondo la WHO:
 adenocarcinoma endometrioide
 variante comune: adenocarcinoma endometrioide con differenziazione squamosa
 varianti rare:
✤ adenocarcinoma villoghiandolare
✤ adenocarcinoma secretorio
✤ adenocarcinoma a cellule ciliate






adenocarcinoma sieroso
adenocarcinoma a cellule chiare
adenocarcinoma mucinoso
carcinoma a cellule squamose
carcinoma di tipo misto
carcinoma indifferenziato.
Versione semplificata della classificazione WHO secondo la D'Errico:
 adenocarcinoma di tipo I → carcinoma estrogeno-dipendente: risente di uno stimolo estrogenico
prolungato ed è preceduto dall'iperplasia endometriale; corrisponde all'adenocarcinoma endometrioide
con le sue varianti (vedi classificazione WHO al punto precedente):
 adenocarcinoma endometrioide:
 adenocarcinoma più frequente dell'endometrio
 unico adenocarcinoma dell'endometrio preceduto dall'iperplasia endometriale con atipia
citologica → il precursore dà segni clinici della propria presenza, quali sanguinamento e
ispessimento della rima endometriale, che consentono di diagnosticare la neoplasia in stadio
precoce sempre più frequentemente
 ricorda molto l'endometrio normale da cui ha origine perché si sviluppa attraversando le tappe
della progressione neoplastica precedentemente descritte
 adenocarcinoma di tipo II → adenocarcinoma estrogeno-indipendente: non è correlato alla presenza
di uno stimolo estrogenico persistente:
 adenocarcinoma sieroso → prototipo del carcinoma non correlato alla stimolazione estrogenica
 adenocarcinoma a cellule chiare.
Stadiazione clinico-patologica e trattamento degli adenocarcinomi endometriali:
 criteri fondamentali per la stadiazione clinico-patologica degli adenocarcinomi endometriali:
 infiltrazione del miometrio
 grado di differenziazione
 infiltrazione del miometrio:
 corrisponde al T, cioè le dimensioni del tumore e la sua estensione nello spessore della parete uterina
 è valutata tramite ecografia e TC in sede preoperatoria
 ai fini della bonifica oncologica della paziente, aiuta a decidere se, oltre all'isterectomia radicale,
occorre anche asportare i linfonodi locoregionali

✤ la stadiazione clinica riveste un'importanza cruciale nella scelta dell'approccio chirurgico più
adeguato, tanto che spesso durante l'intervento viene richiesta una stadiazione patologica
estemporanea allo scopo di fare una stima precisa della probabilità che il processo neoplastico
abbia dato luogo a coinvolgimento linfonodale (N):
 l'attuale approccio chirurgico alla malattia neoplastica si sta orientando verso
l'identificazione del linfonodo sentinella, finalizzata ad evitare al paziente i disagi legati al
mancato drenaggio linfatico della sede interessata, a meno che non sia strettamente
necessario → la rimozione della catena linfonodale pelvica causa grandi (e permanenti)
problemi di drenaggio linfatico agli arti inferiori, quindi occorre valutare molto
attentamente se sia opportuno praticare la linfadenectomia
 dal momento che la stadiazione clinico-patologica è cruciale per decidere se eseguire o
meno la bonifica dei linfonodi locoregionali in corso di isterectomia, si ricorre
frequentemente alla stadiazione intraoperatoria su un frammento della parete uterina (la
sezione istologica estemporanea si esegue al criostato)
 poiché la diagnosi dell'istotipo tumorale è già stata fatta tramite biopsia in corso di
isteroscopia, la stadiazione intraoperatoria si basa sulla profondità dell'infiltrazione
neoplastica all'interno della parete uterina per stimare la probabilità del
coinvolgimento linfonodale
grado di differenziazione:
 sistema articolato su tre livelli che esprime il grado di differenziazione della neoplasia:
✤ GRADO 1 (G1): adenocarcinoma ben differenziato → componente ghiandolare superiore al
95%, crescita solida inferiore al 5%
✤ GRADO 2 (G2): adenocarcinoma moderatamente differenziato → componente
ghiandolare compresa tra 50% e 95%, crescita solida inferiore al 50%
✤ GRADO 3 (G3): adenocarcinoma scarsamente differenziato → componente ghiandolare
inferiore al 50%, crescita solida superiore al 50%
 la differenziazione del tumore è data dalla quantità di tessuto simil-ghiandolare presente al suo
interno: quanto più l'adenocarcinoma è differenziato, tanto più somiglia all'endometrio da cui ha
avuto origine → quanto meno è differenziato l'adenocarcinoma, tanto minore sarà la sua
componente ghiandolare, tanto maggiore sarà la componente sdifferenziata a crescita solida
 solo ed esclusivamente per l'adenocarcinoma endometrioide, per valutare il grado si studia anche
l'atipia nucleare → la presenza di atipia nucleare, anche in un contesto strutturalmente ben
differenziato, alza il grado istologico
✤ un adenocarcinoma endometrioide costituito al 98% di strutture ghiandolari che presenta una
marcata atipia nucleare non è G1, ma G2

✤ il grado di differenziazione dell'adenocarcinoma endometrioide è uno dei parametri impiegati
per la stadiazione → la stadiazione condiziona l'approccio chirurgico alla paziente
un adenocarcinoma in stadio avanzato può richiedere la somministrazione di una terapia citoriduttiva in
previsione dell'intervento chirurgico.
ADENOCARCINOMA DI TIPO I: ADENOCARCINOMA
ENDOMETRIOIDE
Ciclo mestruale:
 consiste in una serie di modificazioni degli epiteli ormono-dipendenti della femmina nell'arco di un
periodo pari a circa 28 giorni
 il ciclo mestruale è regolato da due ormoni:
✤ estrogeno → ormone della proliferazione: regola l'attività proliferativa di tutti gli epiteli ormonodipendenti della femmina → epitelio vulvare, epitelio vaginale, epitelio cervicale, endometrio,
epitelio ovarico, epitelio mammario



✤ progesterone → ormone della gravidanza:
 esercita un effetto stabilizzante:
 prepara l'utero all'impianto dell'ovulo fecondato
 prepara la mammella (lobuli e dotti), alla produzione di latte
 sintetizzato dal corpo luteo
 se avviene il concepimento e si instaura la gravidanza, il corpo luteo si trasforma in corpo luteo
gravidico e produce progesterone per i nove mesi successivi
 se il concepimento non avviene e non si instaura una gravidanza, il corpo luteo va incontro a un
processo di involuzione che si accompagna a un crollo dei livelli ormonali, dando luogo alla fase
desquamativa dell'endometrio che si manifesta con la mestruazione
il ciclo mestruale è una variazione ormonale cui va incontro la donna ciclicamente e che in condizioni
normali dura 28 giorni
il ciclo mestruale ha durata variabile da donna a donna e può essere raccorciato (meno
frequentemente) o allungato, andando oltre i 28 giorni: poiché la fase progestinica ha una durata fissa
pari a 14 giorni, nelle donne che hanno un ciclo mestruale che dura oltre i 28 giorni il prolungamento del
ciclo è necessariamente a carico della fase estrogenica → una donna che ha un ciclo lungo, a cominciare
dal menarca fino alla menopausa, avrà una fase estrogenica più lunga di alcuni giorni rispetto alla fase
progestinica, che è fissa, quindi una maggiore esposizione relativa agli estrogeni → iperestronismo
relativo: la paziente non ha valori patologici di estrogeno in circolo, ma globalmente nel corso
della propria vita è più esposta all'estrogeno
categorie di donne maggiormente esposte all'estrogeno:
✤ donne con ciclo mestruale di durata superiore a 28 giorni
✤ donne con menarca precoce (a 8-9 anni)
✤ donne con menopausa tardiva
✤ donne obese → essendo dotato di attività enzimatica aromatasica il tessuto adiposo periferico
metabolizza il deidroepiandrosterone e l'androstenedione in estrogeno → le donne obese hanno una
maggiore produzione periferica di estrogeno




✤ nullipare → il progesterone è l'ormone della gravidanza: per tutto il periodo della gravidanza e
dell'allattamento, l'input progestinico prevale sull'input estrogenico → più gravidanze sostiene una
donna, minore è il suo periodo di esposizione globale agli estrogeni → la nullipara è esposta più a
lungo all'input estrogenico nel corso del proprio periodo fertile
una maggiore esposizione all'input estrogenico correla con un aumento del rischio di
sviluppare il cancro dell'endometrio e il carcinoma della mammella → le donne sovraesposte
all'input estrogenico non sono a rischio specifico di sviluppare un carcinoma, ma a rischio generico,
hanno cioè una maggiore probabilità di sviluppare il cancro
nel contesto dell'endometrio, l'input estrogenico induce la proliferazione dell'epitelio ghiandolare (fase
proliferativa del ciclo mestruale); se l'ovulo è fecondato e si impianta, il corpo luteo gravidico mantiene
la gravidanza; se l'impianto dell'ovulo non si verifica, si ha il crollo del picco ormonale e la
desquamazione dell'endometrio → l'endometrio è un organo sotto il diretto controllo dell'asse
ipotalamo-ipofisario-ovarico, costituendo il bersaglio finale dell'equilibrio tra estrogeno e progesterone
la mestruazione rappresenta il ricambio della mucosa endometriale che anticipa una nuova fase
proliferativa
l'endometrio è un organo estrogeno-dipendente → i disturbi della fase estrogenica possono
provocare l'insorgenza di patologie neoplastiche dell'endometrio, nello specifico
l'adenocarcinoma endometrioide.
Iperplasia endometriale e adenocarcinoma endometrioide:
 l'adenocarcinoma endometrioide è un tumore dell'endometrio che correla con un incremento relativo
dell'esposizione all'estrogeno
 insorge solitamente nel periodo post-menopausale, costituendo il cancro più frequente della donna dai
52-53 anni in poi
 il precursore morfologico dell'adenocarcinoma endometrioide è rappresentato dall'iperplasia
endometriale
 il precursore morfologico è una pre-cancerosi, cioè un'entità non ancora francamente
neoplastica, ma che precede l'insorgenza del tumore → l'esistenza di un precursore morfologico
consente di individuare il cancro in uno stadio molto precoce → una volta identificata, la popolazione a
rischio può essere mantenuta sotto controllo con tecniche di imaging

✤ generalmente, una donna che sta bene dopo la menopausa non si pone più il problema di andare dal
ginecologo a farsi controllare una volta all'anno → è importante che il curante o il ginecologo di
riferimento spieghino alle pazienti a rischio (obese, nullipare, etc) la necessità di eseguire gli
opportuni controlli allo scopo di individuare precocemente l'iperplasia endometriale
iperplasia endometriale:
✤ disordine strutturale di tipo proliferativo dell'endometrio caratterizzato dall'aumento numerico della
componente cellulare e della componente ghiandolare → aumento numerico delle cellule che
tappezzano le ghiandole e delle ghiandole situate all'interno della mucosa endometriale
✤ l'iperplasia è un aumento numerico della componente epiteliale della mucosa endometriale a
scapito della componente stromale (stroma citogeno in cui giacciono le ghandole endometriali,
anch'esso sottoposto al controllo ormonale):
 normalmente il rapporto ghiandola-stroma è pari a 1:4 → la componente stromale è quattro
volte più abbondante rispetto alla componente ghiandolare
 nell'iperplasia, la componente ghiandolare comincia ad aumentare rispetto alla componente
stromale
✤ l'iperplasia è:
 un disordine proliferativo che non ha ancora significato neoplastico
 un disordine strutturale, in cui la componente epiteliale prevale progressivamente su quella
stromale → a seconda del rapporto ghiandola-stroma, individuiamo due tipi di iperplasia:
 iperplasia semplice → il rapporto ghiandola-stroma si porta verso l'unità (1:1)
 iperplasia complessa → disordine strutturale in cui il rapporto ghiandola-stroma è a
favore della ghiandola, con tendenza alla scomparsa dello stroma

come per l'endocervice, il precursore morfologico del cancro è l'atipia citologica
✤ l'iperplasia endometriale è una situazione pre-cancerosa perché esprime l'aumento del rischio di
sviluppare un cancro dell'endometrio



✤ l'atipia citologica inserita nell'iperplasia semplice o nell'iperplasia complessa è il marcatore
morfologico della progressione neoplastica, cioè rappresenta il rischio specifico di
evoluzione maligna
dopo la menopausa, lo stimolo progestinico scompare del tutto, dal momento che non si formano più
corpi lutei; anche lo stimolo estrogenico si riduce notevolmente, fin quasi a scomparire → poiché
l'endometrio è una mucosa ormono-dipendente e la menopausa implica la cessazione del drive
ormonale, l'endometrio di una donna in menopausa è normalmente atrofico
in alcune particolari circostanze, però, i livelli di estrogeno possono persistere elevati anche dopo la
menopausa, come nel caso di situazioni dismetaboliche a livello del tessuto adiposo periferico (donna
obesa), che, dotato di attività enzimatica aromatasica, continua a produrne una certa quantità
ecografia:
✤ esame non invasivo che permette di visualizzare adeguatamente l'endometrio e costituisce pertanto
la prima tappa dell'algoritmo diagnostico;
✤ l'ecografia si può eseguire:
 per via transaddominale → prevede la vescica piena per consentire la visualizzazione dell'utero
posteriormente
 per via transvaginale → la sonda arriva in prossimità dell'utero e dell'ovaio e quindi consente di
studiare molto meglio gli organi in questione rispetto alla transaddominale
✤ la cavità endometriale è una cavità virtuale: normalmente il corpo dell'utero non ha una cavità
beante, ma le pareti endometriali anteriore e posteriore collabiscono → l'endometrio della parete
anteriore è enface con l'endometrio della parete posteriore → l'ecografia vede la rima
endometriale, uno spessore dell'endometrio dato dalle pareti anteriore e posteriore collabite:
 nella donna fertile, lo spessore della rima endometriale correla con la fase del ciclo mestruale →
lo spessore endometriale aumenta durante tutta la fase proliferativa sotto l'input estrogenico, si
mantiene spesso durante la fase secretiva per via dell'edema cui va incontro l'epitelio sotto lo
spinta progestinica (parete anteriore spessa + parete posteriore spessa = rima endometriale
spessa); alla fine della mestruazione la rima endometriale è notevolmente ridotta
 nella donna in post-menopausa in cui non c'è più lo stimolo estroprogestinico, lo spessore della
rima endometriale è generalmente inferiore a 5-10mm perché l'endometrio è atrofico
✤ osservando la rima endometriale all'indagine ecografica si può distinguere un endometrio normale
dal punto di vista funzionale (privo di stimolazione anomala alla proliferazione) da uno proliferante
in maniera tipica o atipica, caratterizzato da un ispessimento della rima endometriale

✤ se la rima endometriale è ispessita si passa alla tappa successiva dell'algoritmo diagnostico
sanguinamento vaginale:
✤ la donna in post-menopausa con la rima endometriale ispessita ha quasi sempre anche un altro
sintomo: il sanguinamento vaginale → il sanguinamento vaginale in post-menopausa è il primo
sintomo evidente dell'iperplasia endometriale

✤ il sanguinamento vaginale è un sintomo che ha significato differente a seconda del periodo della vita
in cui si verifica:
 prima della menopausa (al di fuori del ciclo mestruale) → perdita ematica intermestruale
 dopo la menopausa → perdita ematica anomala per definizione; può avere carattere di:
 emorragia → abbondante perdita ematica
 spotting → piccole perdite di sangue
donna di 51 anni in menopausa da 8 mesi con rima endometriale spessa 2cm:
✤ è presente uno stimolo estrogenico prolungato senza opposizione, cioè senza una fase progestinica
 lo stimolo estrogenico persistente può essere costituito ad esempio dalla conversione di
androgeni e androstenedione in estrogeno a livello del tessuto adiposo periferico
✤ la signora ha cicli anovulatori da 8 mesi
✤ la signora non assume HRT (terapia ormonale sostitutiva):
 somministrata ad alcune donne in post-menopausa, consiste in un'associazione
estroprogestinica molto equilibrata che si articola su 14 giorni di terapia estrogenica e 14 di
terapia progestinica, al termine dei quali si verifica la desquamazione dell'endometrio
(mestruazione)
 controindicata in donne con familiarità per carcinoma mammario o carcinoma endometriale, dal
momento che prolunga l'esposizione allo stimolo estrogenico

✤ in questo caso, è poco probabile che la condizione sia patologica; più verosimilmente si tratta di una
situazione transitoria parafisiologica → si effettua il 17-alfa-medrossiprogesterone test, che
consiste nella somministrazione di progesterone per 14 giorni; al termine di questo periodo
l'endometrio desquama e si verifica la mestruazione → la signora deve tornare a fare un controllo
della rima endometriale per verificare l'entità e la velocità di ricostituzione dello spessore della rima
endometriale
donna di 75 anni con rima endometriale spessa 2cm (nella donna in menopausa lo spessore normale
della rima endometriale è inferiore a 5mm):
✤ fisiologicamente, lo stimolo estrogenico dovrebbe essere assente da 20-25 anni, di conseguenza
l'endometrio dovrebbe essere atrofico → nella paziente anziana l'elevato spessore della rima
endometriale generalmente sottende una situazione di iperplasia endometriale

✤ in questo caso non può trattarsi di una situazione transitoria parafisiologica, come nell'esempio
precedente, pertanto non ha senso fare il test del medrossiprogesterone; a questo punto, l'algoritmo
diagnostico prevede l'esecuzione di una biopsia del tessuto endometriale per studiarne le
caratteristiche istologiche
biopsia endometriale:
✤ modalità di prelievo del tessuto endometriale:
 curettage endometriale (raschiamento) → metodica tradizionale
 si esegue in anestesia generale perché, oltre a essere una procedura dolorosa in sé, richiede
la dilatazione del canale endocervicale
 con una pinza di Novak si va all'interno dell'endometrio e si raschia alla cieca, asportando
materiale endometriale → lo svantaggio principale della metodica è costituito
dall'impossibilità di vedere che cosa si sta prelevando
 isteroscopia → metodo alternativo al raschiamento, molto più “nobile” perché consente di
vedere la mucosa endometriale
 la procedura richiede la dilatazione del canale endocervicale e della cavità uterina,
normalmente virtuale, affinché possa accogliere la sonda ottica → la dilatazione della cavità
uterina si ottiene insufflando anidride carbonica, dopodiché si introduce la sonda ottica e si
va a vedere la mucosa endometriale;
 l'aspetto macroscopico della mucosa endometriale può essere caratterizzato dalla presenza
di:
⊶ aree focali di ispessimento irregolare → si accompagnano molto spesso a
neoangiogenesi e, quindi, a una vascolarizzazione atipica, analogamente a quanto accade
per il carcinoma in situ della cervice uterina; in corrispondenza di queste aree si deve
effettuare la biopsia
⊶ ispessimento diffuso
 vantaggi: consente di vedere la mucosa endometriale per eseguire biopsie mirate → tecnica
mirata e precisa
⊶ se l'iperplasia endometriale ha distribuzione focale, ma l'operatore deve opera alla cieca,
non esiste alcuna garanzia che si riesca ad asportare il focolaio iperplastico →
l'isteroscopia è la diagnostica di elezione perché consente di visualizzare la mucosa
uterina per eseguire biopsie mirate
⊶ l'isteroscopia è da preferirsi al raschiamento a maggior ragione se si tiene conto del fatto
che l'iperplasia è frequentemente situata nell'endometrio dei recessi tubarici, laddove la
mucosa si allunga verso la salpinge, una sede particolarmente difficile da raggiungere
 svantaggi: la dilatazione del canale endocervicale e dell'utero può essere relativamente ben
tollerata dalla donna che ha partorito, ma è molto dolorosa per la nullipara → la paziente
può essere molto intollerante alla procedura, per cui occorre rimandarla a una seconda
seduta in anestesia → nella nullipara sarebbe opportuno programmare l'isteroscopia in
anestesia fin dall'inizio.
Materiale tratto dall'ultima edizione del libro di Kurman (esperto di uteri che piace molto alla D'Errico):
 l'iperplasia endometriale consiste in un progressivo aumento numerico delle ghiandole endometriali e
delle cellule che le tappezzano a scapito dello stroma citogeno; le ghiandole iperproliferanti hanno
morfologia irregolare rispetto alle ghiandole normali
 in relazione all'estensione del processo, si distinguono due modalità di distribuzione dell'iperplasia
endometriale:
✤ iperplasia endometriale diffusa

✤ iperplasia endometriale focale
in relazione al progressivo aumento del rapporto ghiandola-stroma, si distinguono due tipi di iperplasia
endometriale:
✤ iperplasia endometriale semplice → il rapporto ghiandola-stroma è superiore alla norma (1:4),
ma inferiore all'unità (1:1)

✤ iperplasia endometriale complessa → il rapporto ghiandola-stroma supera l'unità (1:1): la
componente ghiandolare prevale sulla componente stromale
in relazione al rischio specifico di progressione neoplastica, si distinguono due tipi di iperplasia
endometriale:
✤ iperplasia endometriale senza atipia citologica

✤ iperplasia endometriale con atipia citologica
l'atipia citologica è un marcatore specifico di progressione neoplastica perché indica un processo di
iniziazione e promozione tumorale in atto → la presenza di atipia citologica correla con il rischio
specifico di sviluppare un adenocarcinoma endometrioide
✤ l'unica lesione associata a un reale e significativo aumento del rischio di sviluppare un
adenocarcinoma endometrioide è l'iperplasia endometriale (semplice o complessa) con
atipia citologica

✤ l'iperplasia endometriale con atipia citologica progredisce a adenocarcinoma endometrioide nel 40%
dei casi
aspetti clinici dell'iperplasia endometriale:
✤ le pazienti con iperplasia endometriale presentano tipicamente un sanguinamento
✤ l'iperplasia è dovuta alla presenza di uno stimolo estrogenico persistente, continuo, senza
opposizione progestinica
✤ nelle donne in età fertile, l'iperplasia endometriale non è un evento frequente; possono sviluppare
iperplasia endometriale prima della menopausa le seguenti categorie di pazienti:
 donne obese → l'obesità favorisce l'insorgenza dell'iperplasia endometriale tramite la
conversione di androstenedione in estrogeno a livello del tessuto adiposo periferico
 donne con ovaio policistico → la policistosi ovarica è costituita da un insieme di condizioni
caratterizzate da alterazioni strutturali e funzionali dell'ovaio che hanno come denominatore
comune una tendenza a fare cicli anovulatori
 sindrome di Stein-Leventhal → rappresenta una delle possibili manifestazioni della
policistosi ovarica, ma non ne è sinonimo: non tutte le donne con ovaio policistico
sviluppano necessariamente la sindrome di Stein-Leventhal, che costituisce pertanto un
sottoinsieme della popolazione affetta da policistosi ovarica; la sindrome consiste in un
iperandrogenismo il cui quadro clinico si caratterizza per:
⊶ giovane età
⊶ obesità
⊶ ipertensione
⊶ irsutismo marcato
 donne diabetiche → generalmente affette da diabete di tipo II, quindi solitamente anche obese
 donne ipertese
✤ dopo la menopausa, il sanguinamento vaginale non significa in assoluto iperplasia endometriale,
perché anche l'endometrio atrofico può sanguinare:
 l'iperplasia si associa a un sanguinamento consistente e abbondante

 l'endometrio atrofico sanguina in modo molto meno significativo rispetto all'endometrio
iperplastico, le perdite sono minime e irregolari, con carattere di spotting
iperplasia endometriale senza atipia citologica – aspetti istologici:
✤ aumento del rapporto ghiandole-stroma
✤ ghiandole strutturalmente disomogenee per taglia e forma
✤ stratificazioni nucleari 2-4 volte superiori alla norma

✤ presenza di figure mitotiche
iperplasia endometriale con atipia citologica – aspetti istologici:
✤ l'atipia citologica riguarda principalmente i nuclei:
 alterazione del rapporto nucleo-citoplasmatico: i nuclei sono molto numerosi e voluminosi
→ la basofilia (colore blu) dei nuclei prevale sull'acidofilia (colore rosa) del citoplasma e dello
stoma citogeno extracellulare → a colpo d'occhio, il colore del preparato istologico tende al blu
 nuclei di forma tondeggiante → caratteristica propria della progressiione neoplastica
endometriale: i nuclei perdono la loro tipica forma cilindrica, diventando rotondi
 perdita della polarità nucleare → segno di sdifferenziazione: la cellula non riconosce più le
cellule vicine nell'ordine strutturale del tessuto
 nucleoli estremamente prominenti.
Meccanismo molecolare della progressione neoplastica dell'endometrio: nel meccanismo di progressione
neoplastica dell'endometrio è presente una base genica costituita da:
 instabilità microsatellitare
 inattivazione precoce del gene oncosoppressore PTEN:
✤ svolge un ruolo cruciale nello sviluppo dell'iperplasia e dell'adenocarcinoma endometrioide
✤ riscontrata nell'iperplasia endometriale con atipia e nell'adenocarcinoma endometrioide correlato, ma
non nell'iperplasia endometriale senza atipia

✤ l'inattivazione del prodotto proteico del gene PTEN stimola la sintesi proteica e la proliferazione
cellulare, inibisce l'apoptosi e favorisce la fosforilazione di AKT, coinvolto nella cascata di
trasduzione del segnale della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K):
 la perdita del gene PTEN provoca la fosforilazione e attivazione di AKT
 l'attivazione di AKT determina la fosforilazione del recettore dell'estrogeno indipendentemente
dalla presenza del suo ligando (l'estrogeno, per l'appunto)
 attivazione di vie normalmente attivate dagli estrogeni
attivazione tardiva dell'oncogene KRAS:
✤ riscontrata sia nell'iperplasia endometriale con atipia che nell'adenocarcinoma endometrioide
correlato.
Trattamento dell'iperplasia endometriale:
 donna in età fertile (inferiore a 40 anni):
✤ controllo istologico per verificare la presenza o meno di atipia citologica:
 prognosi:
 l'iperplasia endometriale senza atipia può regredire
 l'iperplasia endometriale senza atipia citologica può progredire in adenocarcinoma
endometrioide, ma il processo è molto lento (richiede circa 10 anni) e passa sempre
attraverso la fase di iperplasia con atipia citologica
 nella donna in età fertile, l'adenocarcinoma endometrioide ha una biologia piuttosto blanda
→ prima della menopausa, l'adenocarcinoma endometrioide classico è un tumore a bassa
aggressività biologica
✤ alla luce di questa prognosi, soprattutto in assenza di atipia citologica, il trattamento consiste in un
follow-up della paziente con possibile maternità, la quale tra l'altro implica un'esposizione della
mucosa endometriale al progesterone che certamente giova alla situazione
✤ se la donna non desidera avere figli si può tentare il trattamento progestinico prolungato finalizzato
al contenimento dell'iperplasia endometriale, ovviamente sempre accompagnato da un adeguato
follow-up

donna in peri-menopausa (40-55 anni):
✤ in questa fascia di età, l'iperplasia senza atipia citologica è solitamente correlata a mancata
ovulazione, cioè si tratta di un'iperplasia di tipo funzionale da iperstimolazione estrogenica, una
condizione parafisiologica autolimitante → l'iperplasia endometriale da iperstimolazione estrogenica
si controlla efficacemente con una terapia di opposizione all'estrogeno (terapia progestinica)
✤ l'iperplasia endometriale con atipia confermata all'esame istologico può essere trattata con:
 terapia progestinica abbinata a follow-up istologico ogni 3 mesi:
 il trattamento ha alcuni significativi svantaggi:
⊶ la terapia progestinica provoca fastidiosi disturbi, quali insonnia, tensione, leggera
depressione
⊶ la paziente deve ripetere un esame invasivo come l'isteroscopia ogni 3 mesi
 isterectomia semplice

✤ da qui si evince l'importanza di inviare al patologo le informazioni cliniche riguardanti la paziente,
come l'età e la data dell'ultima mestruazione, che consentono di interpretare correttamente il quadro
istologico
donna in post-menopausa (sopra i 55 anni):
✤ in questa fascia di età esiste un'elevata probabilità che il sanguinamento vaginale sottenda
un'iperplasia endometriale con atipia citologica o un carcinoma
✤ nella paziente in post-menopausa (soprattutto se è più vicina ai 55), un'iperplasia endometriale senza
atipia può essere espressione di uno stimolo estrogenico persistente → questo tipo di iperplasia
tende a regredire con la terapia contro-estrogenica (17-alfa-medrossiprogesterone) → dopo la
terapia progestinica si esegue un controllo: se l'iperplasia endometriale si riforma si procede
all'isterectomia, che generalmente a quest'età prevede anche l'esportazione di entrambi gli annessi
✤ se la paziente in post-menopausa ha iperplasia endometriale con atipia citologica si esegue sempre
isterectomia, perché la lesione ha significato pre-canceroso, quindi dev'essere asportata.
Aspetto macroscopico dell'adenocarcinoma endometrioide:
 l'impiego su larga scala di ecografia e isteroscopia ha consentito di rilevare lesioni sempre più precoci →
la diagnosi precoce consente di individuare lesioni molto piccole, pertanto quadri di sostituzione
endometriale estesa sono un riscontro sempre meno frequente
 la componente ghiandolare può anche accompagnarsi a proiezioni micropapillari esofitiche che
aggettano nel lume e condizionano molto spesso anche l'aspetto ecografico della neoplasia.
ADENOCARCINOMI DI TIPO II: ADENOCARCINOMA SIEROSO
Adenocarcinoma sieroso:
 adenocarcinoma estrogeno-indipendente per definizione
 tumore tipico della post-menopausa → età media 66 anni
 poiché non dipende dallo stimolo estrogenico, è un tumore che si sviluppa nel quadro dell'atrofia
endometriale, solitamente all'interno di uteri di piccole dimensioni
 si contraddistingue per un'elevata aggressività biologica:
 l'adenocarcinoma sieroso ha una crescita particolarmente vigorosa → anche al giorno d'oggi molte
donne anziane (sopra i 70 anni) arrivano in prima diagnosi con una lesione maligna vegetante che
protrude dall'orifizio uterino esterno → la diagnosi istologica di adenocarcinoma sieroso si può fare
anche su un campione della lesione vegetante che protrude dall'OUE, senza spingersi all'interno
della cavità uterina per evitare di provocare ulteriore dolore alla paziente
 la clinica è pressoché assente → l'adenocarcinoma sieroso non dà sintomi particolari:
 dal momento che insorge in un contesto di atrofia endometriale, l'esame ecografico mostra una rima
endometriale normale
 in qualche caso la paziente può avere un blando spotting, ma talmente saltuario da non sentire
l'esigenza di rivolgersi al medico
 carcinoma endometriale intraepiteliale (EIC, Endometrial Intraepithelial Carcinoma):






 costituisce il precursore morfologico dell'adenocarcinoma sieroso
 il carcinoma endometriale intraepiteliale è costituito da cellule identiche a quelle dell'adenocarcinoma
sieroso, ma manca di una identificabile invasione stromale → a questo stadio privo di invasione
stromale, la neoplasia è assolutamente curabile
 a differenza dell'iperplasia endometriale che precede l'adenocarcinoma endometrioide, questo
precursore morfologico non dà segno di sé → la diagnosi di carcinoma endometriale
intraepiteliale è perlopiù casuale:
 la paziente si rivolge al medico per uno spotting, si sottopone a isteroscopia, il ginecologo non
vede nulla, ma se riscontra aree di vascolarizzazione atipica effettua un prelievo bioptico, sul
quale si fa diagnosi istologica di carcinoma endometriale intraepiteliale
 la lesione può talora essere presente nel contesto di un polipo endometriale asportato
 dal momento che il carcinoma endometriale intraepiteliale è il precursore morfologico di un tumore
ad alta aggressività biologica, il trattamento consiste nell'isterectomia
 l'iperplasia endometriale senza atipia può dare luogo a progressione maligna, ma:
 ha bisogno di tempo (anche 10 anni)
 ha bisogno dello stimolo estrogenico
 il progesterone può farla regredire
 il carcinoma endometriale intraepiteliale è una lesione pre-cancerosa che, lasciata a se stessa, in
un tempo che non si conosce dà luogo inesorabilmente all'adenocarcinoma sieroso, un tumore
ad elevata aggressività biologica → la diagnosi casuale di EIC implica la rimozione
immediata dell'utero, perché la tappa successiva della progressione neoplastica è
l'invasione stromale, cioè l'adenocarcinoma sieroso infiltrante
caratteristiche istologiche:
 l'adenocarcinoma sieroso è solitamente costituito da papille o micropapille tappezzate da cellule
neoplastiche
 il quadro citologico mostra:
 marcata atipia citologica
 elevato rapporto nucleo-citoplasmatico
 elevata attività mitotica con figure mitotiche atpiche
 elevata atipia nucleare → eterocromasia, nucleoli prominenti
 accanto ai lembi di endometrio neoplastico sono quasi sempre presenti lembi di endometrio atrofico
→ la presenza di endometrio atrofico adiacente la lesione maligna suggerisce che la neoplasia è
insorta su un endometrio privo di qualsivoglia stimolazione estrogenica, andato incontro all'atrofia
tipica dell'età
l'adenocarcinoma sieroso inizia presumibilmente come neoplasia dell'epitelio di superficie che poi si
estende alle strutture ghiandolari adiacenti e in seguito invade lo stroma endometriale
si ritiene che la sua prognosi, generalmente peggiore, sia una conseguenza della tendenza a esfoliare, a
diffondersi attraverso le tube e a impiantarsi sulla superficie peritoneale analogamente a quanto accade
negli stessi istotipi in sede ovarica
l'adenocarcinoma sieroso è per definizione un tumore di grado 3 e correla con uno stadio avanzato
l'adenocarcinoma sieroso ha una marcata propensione per la diffusione extrauterina:
 si associa sempre a linfangite carcinomatosa diffusa e coinvolgimento linfonodale
 nonostante il coinvolgimento relativamente superficiale dell'endometrio, può essere associato a un
esteso interessamento peritoneale, suggerendo una tendenza alla disseminazione tubarica (e linfatica,
vedi punto precedente)
dal punto di vista immunistotipico:
 il 75% dei carcinomi endometriali intraepiteliali e il 90% degli adenocarcinomi sierosi è positivo per
mutazioni a carico di p53:
 l'analisi immunoistochimica mostra accumuli intracellulari di p53 non funzionante
 la prima tappa molecolare della progressione neoplastica consiste nella mutazione di p53, che in
questo tumore risulta mutata fin dalle prime fasi della progressione neoplastica (fase
intraepiteliale): mentre nella maggior parte dei tumori la mutazione a carico di p53 avviene in
una fase piuttosto tardiva della progressione neoplastica, nel carcinoma sieroso è la prima
mutazione che si verifica [note to self: sarà per questo che è così aggressivo?]
 la quasi totalità di questi tumori è negativa per i recettori estro-progestinici, come appare ovvio,
trattandosi di tumori estrogeno-indipendenti.
Adenocarcinoma a cellule chiare:
 è un adenocarcinoma poco frequente dell'utero
 non corrisponde esattamente alla distinzione degli adenocarcinomi endometriali in estrogeno-dipendenti
ed estrogeno-indipendenti
 colpisce donne in post-menopausa → età media 60 anni: avanzata, ma inferiore a quella
dell'adenocarcinoma sieroso
 caratteristiche istologiche:
 dal punto di vista morfologico, analogamente a quanto accade per questo stesso istotipo tumorale
nelle neoplasie ovariche, il tumore può avere:
✤ struttura solida
✤ struttura tubulare
✤ struttura papillare
✤ struttura microcistica
 dal punto di vista citologico, l'elemento fondamentale è la cellula chiara, che deve il proprio aspetto
alla ricchezza in glicogeno:
✤ la cellula chiara è PAS-positiva per definizione
✤ dopo trattamento con PAS-diastasi, che manda via il glicogeno, il citoplasma appare otticamente
vuoto
 analogamente ai tumori ovarici dello stesso istotipo, sono presenti corpi ialini extracellulari:
✤ i corpi ialini sono PAS-positivi e PAS-diastasi resistenti → i corpi ialini sono costituiti da
mucopolisaccaridi neutri, non da glicogeno
 caratteristiche immunoistotipiche:
✤ analogamente all'adenocarcinoma sieroso, la maggior parte degli adenocarcinomi a cellule chiare
presentano p53 mutata e sono negativi per i recettori estro-progestinici

✤ le caratteristiche immunofenotipiche consentono sia di fare la diagnosi istologica sul tumore
originario che il riconoscimento dell'origine endometriale di eventuali metastasi a distanza
analogamente all'adenocarcinoma sieroso papillifero, l'adenocarcinoma a cellule chiare è un istotipo ad
elevata aggressività biologica, quindi per definizione un tumore di grado 3 (G3), che correla con uno
stadio avanzato → come per l'adenocarcinoma sieroso papillifero, una diagnosi di adenocarcinoma
endometriale a cellule chiare implica che, molto probabilmente, la neoplasia non sarà operabile in prima
battuta.
TUMORI STROMALI DELL'UTERO
Tumori puri stromali:
 derivano dallo stroma citogeno, la componente mesenchimale sottoepiteliale della mucosa uterina in
cui giacciono le ghiandole endometriali
 analogamente all'epitelio, lo stroma citogeno dell'endometrio è sensibile all'input estro-progestinico →
come l'epitelio, anche lo stroma citogeno tende a diminuire di cellularità dopo la menopausa, quando
viene meno lo stimolo estro-progestinico
 dalla componente stromale può derivare il sarcoma uterino indifferenziato:
 tumore a bassa incidenza, ma non raro
 colpisce esclusivamente donne anziane → età media: 70 anni, o comunque generalmente dopo i 65
anni
 tumore ad elevata aggressività biologica → anche questo tumore corrisponde a uno stadio avanzato
per definizione → la diagnosi serve a indirizzare il trattamento verso opzioni alternative alla
chirurgia, anche se le condizioni cliniche generali della paziente sono buone e consentirebbero
l'intervento.
Tumori misti muelleriani (tumori stromali con componente epiteliale):
 derivano dal dotto di Mueller, che dà origine a tutto l'apparato genitale femminile
 presentano sia una componente epiteliale che una componente stromale

le due componenti possono essere presenti in fase biologica diversa, in particolare:
 la componente stromale è sempre maligna
 la componente epiteliale può essere benigna o maligna:
✤ componente epiteliale benigna → il tumore prende il nome di adenosarcoma:
 “adeno” → fa riferimento alla componente ghiandolare benigna
 “sarcoma” → fa riferimento alla componente mesenchimale maligna: l'adenosarcoma è una
neoplasia maligna di origine mesenchimale
 nonostante la componente epiteliale sia benigna, la neoplasia ha comunque carattere
maligno → l'adenosarcoma si comporta come un tumore maligno di origine stromale
(un sarcoma, per l'appunto) che tende a metastatizzare per via ematica, analogamente
alla maggior parte dei sarcomi




✤ componente epiteliale maligna → il tumore prende il nome di carcinosarcoma: sono
maligne sia la componente stromale che quella epiteliale; in base all'istotipo della componente
mesenchimale maligna il carcinosarcoma può essere distinto in:
 carcinosarcoma omologo → componente mesenchimale maligna classica,
morfologicamente omogenea:
 il carcinosarcoma è costituito da una componente maligna di origine epiteliale più o
meno differenziata e da una componente maligna di origine mesenchimale
morfologicamente omogenea → la componente mesenchimale ha tutta quanta la stessa
identica espressione morfologica che ricorda il leiomiosarcoma (tumore mesenchimale
maligno delle cellule muscolari lisce)
 la componente mesenchimale, seppur maligna, mantiene comunque la linea
differenziativa del tessuto mesenchimale uterino normale
 carcinosarcoma eterologo → nell'ambito della componente mesenchimale maligna
compaiono aspetti di differenziazione verso tipologie mesenchimali diverse dal tessuto
mesenchimale uterino normale, dal quale la neoplasia ha avuto origine:
 la componente mesenchimale è così poco differenziata che di fatto la cellula
neoplastica, percorrendo a ritroso le tappe della differenziazione, può riacquisire la
capacità di formare strutture mesenchimali diverse da quelle che forma nel tessuto
mesenchimale uterino d'origine
 la cellula mesenchimale si sdifferenzia e si ridifferenzia, assumendo le caratteristiche di
tessuti mesenchimali diversi da quello nativo dello stroma uterino → rispetto alla
componente mesenchimale omologa, la componente eterologa è espressione di
un'ulteriore sdifferenziazione e successivo rimodellamento morfologico
 regredendo, la componente mesenchimale si sdifferenzia al punto di raggiungere una
fase di cellula staminale che, ridifferenziandosi, dà origine a morfologie mesenchimali
diverse → accanto alla componente mesenchimale maligna classica avremo aree di
differenziazione cartilaginea o ossea
 pertanto nei carcinosarcomi eterologhi si riscontrano:
 componente maligna sarcomatoide analoga a quella del carcinosarcoma omologo
 aree mesenchimali maligne ridifferenziate in cartilagine maligna o tessuto osseo
maligno
i tumori misti muelleriani rappresentano meno del 5% delle neoplasie maligne del corpo dell'utero;
anche questi tumori sono poco frequenti, però non sono rari → l'incidenza aumenta parallelamente
all'aumento della vita media
tipico della post-menopausa → età media: 70 anni
sintomatologia clinica: i tumori misti muelleriani si manifestano solitamente in maniera improvvisa con
sanguinamenti importanti → emorragie con espulsione di materiale necrotico:
 una sintomatologia così eclatante indubbiamente porta la paziente a consultare un medico
 nella maggior parte dei casi, al momento della diagnosi tutto il collo e la cavità uterina appaiono
sostituiti da una grossa massa con componente necrotica endocavitaria che spesso protrude
dall'orifizio uterino esterno
classificazione dei tumori misti muelleriani:
 adenofibroma:
✤ componente epiteliale neoplastica benigna
✤ componente mesenchimale neoplastica benigna
 adenosarcoma:
✤ componente epiteliale neoplastica benigna
✤ componente mesenchimale neoplastica maligna
 carcinofibroma:
✤ componente epiteliale neoplastica maligna
✤ componente mesenchimale neoplastica benigna
 carcinosarcoma:
✤ componente epiteliale neoplastica maligna


✤ componente mesenchimale neoplastica maligna
caratteristiche istologiche → aspetti morfologici:
 i tumori misti muelleriani possono presentarsi come tumori da collisione in cui accanto alla
componente ghiandolare è presente una componente mesenchimale assolutamente indifferenziata
→ tumore da collisione con aree chiaramente epiteliali che si scontrano con aree francamente
mesenchimali → la diagnosi istologica è abbastanza agevole
 in altri casi si riconoscono ghiandole ben differenziate e un mesenchima più francamente
neoplastico → anche in questi casi la diagnosi è abbastanza semplice
 i tumori misti possono talvolta pesentarsi con quadri in cui questa facilità diagnostica non si può
avere con l'ematossilina-eosina, perché la crescita tumorale appare assolutamente solida → all'esame
istologico si osserva una proliferazione di cellule ad abito epitelioideo assolutamente indifferenziate
ad alto indice mitotico → in questi casi si rende necessario ricorrere all'analisi immunoistochimica
con una citocheratina wide-spectrum
caratteristiche istologiche → proprietà immunoistochimiche:
 metodica: analisi immunoistochimica con citocheratina wide-spectrum
 ogni epitelio esprime prevalentemente un certo tipo di citocheratina, che lo contraddistingue →
l'espressione di specifiche citocheratine correla con un certo tipo di differenziazione
epiteliale:
✤ le cellule epiteliali del colon tendono a iperesprimere la citocheratina 20 e non esprimono la
citocheratina 7
✤ le cellule epiteliali dei dotti biliari, del pancreas, del polmone e della mammella tendono a
esprimere la citocheratina 7 e non esprimono la citocheratina 20
✤ le cellule epiteliali da cui hanno origine i tumori dello stomaco e quelle di alcuni tumori
pancreatici esprimono sia la citocheratina 7 che la citocheratina 20
 conoscere l'origine del tumore è importante perché molti pazienti arrivano in prima diagnosi con
una metastasi a distanza (tipicamente epatica):
✤ con la TC si individua un nodulo polmonare/con l'ecografia si individua un nodulo epatico
✤ si esegue una biopsia; la biopsia può essere TC-guidata o eco-guidata e consente il prelievo di
una piccola carota di materiale (delle dimensioni dell'ago con cui viene effettuato il prelievo)
✤ nella maggior parte dei casi, il quesito clinico è: “nodulo epatico → epatocarcinoma?
colangiocarcinoma? metastasi? altro?” → l'anatomia patologica deve riconoscere il tumore e
individuarne l'origine per dare un inquadramento nosografico alla lesione e per accorciare gli
algoritmi diagnostici che devono essere applicati successivamente
✤ appare dunque evidente l'importanza dell'immunoistochimica, in quanto il pattern di
espressione delle citocheratine (profilo citocheratinico) consente di identificare
l'epitelio da cui ha avuto origine la neoplasia
 in questo caso, l'applicazione di una citocheratina wide-spectrum, in grado di individuare i pattern di
espressione citocheratinica di vari epiteli, mostra la presenza di:
✤ una componente epiteliale assolutamente positiva, molto reattiva

✤ una componente mesenchimale che non è in grado di esprimere alcuna citocheratina, dal
momento che si tratta di un tessuto di derivazione mesodermica e non epiteliale
caratteristiche istologiche: differenziazione della componente mesenchimale del carcinosarcoma
eterologo → nel contesto della componente mesenchimale del carcinosarcoma eterologo si possono
riscontrare:

 componente mesenchimale a morfologia sarcomatoide (come nel carcinosarcoma omologo)
 componente mesenchimale a morfologia rabdoide → la componente mesenchimale si
ridifferenzia verso un tessuto muscolare striato, ovviamente neoplastico, a maggior ragione atipico se
consideriamo che la parete uterina è costituita da tessuto muscolare liscio
 componente mesenchimale a morfologia cartilaginea → ovviamente si tratta di tessuto
cartilagineo neoplastico, indifferenziato; la ridifferenziazione verso un tessuto cartilagineo atipico è
un'evenienza abbastanza frequente nel carcinosarcoma eterologo
conoscere questo tipo di lesioni è importante dal punto di vista pratico: in una paziente anziana, quindi
con un utero piccolo e il canale endocervicale stenotico (anche se ha avuto figli), eseguire la biopsia di
una massa intrauterina può essere estremamente complicato, infatti l'unico campione prelevabile è
spesso proprio quella piccola porzione della massa che protrude dall'OUE → il riscontro di aree
cartilaginee o rabdoidi nel contesto della biopsia consente di porre diagnosi di tumore misto muelleriano
di tipo eterologo → il riconoscimento di un tumore ad alta aggressività biologica come questo ha
determinate implicazioni terapeutiche.
ENDOMETRIOSI





presenza di focolai di mucosa endometriale (ghiandole + stroma citogeno) in zone ectopiche
molto frequente
i focolai endometriosici sono sensibili all'input estro-progestinico → prima della menopausa, i focolai
endometriosici seguono il ciclo mestruale → le ghiandole endometriali immerse nello stroma citogeno
vanno incontro a una fase proliferativa, a una fase di modificazione secretoria indotta dal progesterone, e
infine a una fase desquamativa
localizzazione dei focolai di mucosa endometriale ectopica [in ordine decrescente per frequenza]:
 ovaie
 legamenti uterini
 setto rettovaginale
 cavo del Douglas
 peritoneo pelvico → focolai endometriosici liberi nella pelvi
 intestino crasso, tenue e appendice ileo-cecale
 mucosa cervicale e vaginale
 tube di Falloppio
 cicatrici laparotomiche
 parete della vescica
 può essere coinvolta potenzialmente qualsiasi sede anatomica → sono stati descritti casi di
localizzazione delle lesioni endometriosiche alle mucose nasali o faringee; tuttavia, questi casi sono
molto rari e le sedi più frequenti rimangono comunque gli organi pelvici
 miometrio → i focolai sono compresi nello spessore della parete miometriale [il Robbins definisce
questa condizione “adenomiosi”]
eziologia → sono state proposte due principali teorie per spiegare lo sviluppo dell'endometriosi:
 TEORIA METASTATICA → l'endometriosi si impianta in regioni anomale:
 nel quadro dell'endometriosi, il termine “metastatico” si riferisce alla presenza di tessuto
endometriale in posizioni extrauterine, ma non implica alcun meccanismo di diffusione
neoplastica
 la mestruazione retrograda attraverso le tube di Falloppio si verifica regolarmente anche in
donne normali e potrebbe essere responsabile della diffusione di tessuto endometriale nella
cavità peritoneale
 l'endometriosi si riscontra anche nella mucosa cervicale, specialmente in seguito a procedure
chirurgiche, che favorirebbero l'impianto dall'alto
 la teoria metastatica può spiegare la “disseminazione” dell'endometriosi a siti distanti tramite
“metastasi” ematogene e linfatiche
 teoria più accreditata, fornisce una spiegazione plausibile per la maggior parte dei casi di
endometriosi
 TEORIA METAPLASTICA → l'endometriosi deriva direttamente dall'epitelio celomatico
(mesotelio di pelvi o addome), dal quale originano durante lo sviluppo embrionale i dotti di Mueller




e, in seguito, l'endometrio
caratteristiche distintive del tessuto endometriosico rispetto all'endometrio normale:
 l'endometriosi evoca un'intensa attivazione della cascata infiammatoria → elevati livelli di
PGE2, IL-1β, TNF e IL-6
 PGE2 ha un ruolo fondamentale nella sintomatologia dolorosa tipica del disturbo
 le cellule stromali endometriosiche iperesprimono enzimi chiave della steroidogenesi (come
l'aromatasi, assente nel normale stroma endometriale), producendo grandi quantità di
estrogeni → gli estrogeni favoriscono la sopravvivenza e la persistenza del tessuto endometriosico
in sede ectopica
 gli inibitori dell'aromatasi possono essere impiegati con discreto successo nel trattamento
farmacologico dell'endometriosi
 PGE2 stimola la sintesi locale degli estrogeni
basi molecolari delle anomalie specifiche del tessuto endometriosico:
 le anomalie sembrano legate a modifiche epigenetiche in due geni che codificano per recettori
nucleari:
 gene che codifica per il fattore steroidogenico 1
 gene che codifica per il recettore β degli estrogeni
 ipometilazione dei promotori dei geni che codificano per i recettori nucleari → sovraespressione
patologica dei geni → attivazione di una cascata molecolare che favorisce l'iperproduzione di
estrogeni e prostaglandine
 queste stesse alterazioni sono presenti non solo nel tessuto endometriosico ectopico, ma anche, in
misura minore, nel normale endometrio uterino delle pazienti con endometriosi
caratteristiche istologiche:
 il periodico sanguinamento del tessuto endometriosico provoca la formazione di coaguli
nella sede interessata → i coaguli appaiono come noduli di colore variabile dal rosso-bluastro
al giallo-marrone
 quando la malattia è molto estesa, l'organizzazione dei coaguli determina la formazione di
ampie aderenze fibrose tra le tube, le ovaie e le altre strutture, fino all'obliterazione del cavo del
Douglas
 cisti cioccolato (endometriomi) → le ovaie possono essere deformate dalla presenza di grandi
masse cistiche (3-5cm di diamtero) ripiene di liquido marrone risultante da una precedente
emorragia
 forme aggressive di endometriosi possono infiltrare i tessuti, elicitando una reazione fibrosa con
formazione di aderenze
clinica dell'endometriosi:
 l'endometriosi può dare luogo ad una sintomatologia dolorosa eclatante:
 essendo sensibili all'input estro-progestinico, i focolai di mucosa endometriale ectopica danno
luogo a un sanguinamento nella pelvi durante la fase desquamativa del ciclo mestruale
→ il sanguinamento nel peritoneo provoca un risentimento peritoneale → il risentimento
peritoneale è una condizione molto dolorosa → il sintomo principe dell'endometriosi è il dolore
 il dolore si manifesta quasi sempre sia nella fase desquamativa (durante la
mestruazione) che durante il periodo ovulatorio
 il dolore è localizzato al basso ventre e alla regione pelvica → spesso la paziente lamenta
una “dolorabilità alle ovaie”, termine che, sebbene talvolta improprio perché non sempre sono
coinvolti gli annessi, rende comunque bene l'idea della sede pelvica del dolore
 l'endometriosi è una patologia che incide pesantemente sulla qualità della vita → il dolore può
essere intenso e intrattabile al punto da impedire alla paziente di svolgere le proprie attività
quotidiane
 disuria e perdite ematiche urinarie:
 l'endometriosi costituisce una delle cause più frequenti di perdite ematiche urinarie in donne con
una sintomatologia eclatante
 il reperto di sangue nelle urine in una giovane donna, in associazione con il caratteristico dolore
sopra descritto, pone il sospetto di endometriosi vescicale
 dolore alla defecazione e sangue occulto fecale → dovuti alla presenza di focolai endometriosici nel
retto e nel sigma
 sterilità → primo sintomo nel 30-40% delle donne
 dismenorrea → mestruazione dolorosa




 dispareunia → dolore durante il coito
 disturbi intestinali da coinvolgimento del tenue
 irregolarità mestruale
un'endometriosi diffusa che coinvolga retto, vescica e pelvi può essere scambiata per una
lesione neoplastica del retto → il campione bioptico della lesione inviato all'anatomia patologica
dev'essere accompagnato da precise informazioni cliniche sulla paziente (età, sintomatologia,
eventualmente pregressa diagnosi di endometriosi diffusa) per consentire un'adeguata interpretazione
dell'esame istologico
stadiazione della malattia endometriosica:
 nell'ambito delle malattie neoplastiche, la stadiazione si riferisce alla diffusione del processo
patologico verso organi limitrofi o a distanza
 nel caso di lesioni non neoplastiche, la stadiazione si riferisce alla diffusione del processo patologico
dalla sede in cui questa patologia è più frequente ai tessuti limitrofi
 la stadiazione correla sempre con la sintomatologia e con le complicanze dell'endometriosi
 la stadiazione (=valutazione della diffusione della malattia) si fa attraverso la risonanza magnetica →
la risonanza magnetica è l'esame di elezione per fare diagnosi di endometriosi e studiarne
la diffusione
trattamento dell'endometriosi → l'endometriosi necessita di un trattamento per via della sintomatologia
dolorosa che, soprattutto in stadio avanzato, riduce fortemente la qualità della vita della paziente:
 terapia farmacologica → blocco dell'asse ipotalamo-ipofisario con GnRH-antagonisti
(antagonisti del Gonadotropin Releasing Hormone, antagonisti del fattore di rilascio delle
gonadotropine):
 all'origine della sintomatologia dolorosa è l'input estro-progestinico → il blocco dell'asse
ipotalamo-ipofisario con GnRH-antagonisti (antagonisti del Gonadotropin Releasing Hormone,
antagonisti del fattore di rilascio delle gonadotropine) provoca l'interruzione del ciclo mestruale
della paziente → non più stimolata dal ritmo estro-progestinico, l'endometriosi tende
progressivamente a regredire, cioè a comportarsi come se fosse subentrata la menopausa:
 la strategia terapeutica farmacologica è utilizzabile solo per un breve periodo della vita della
paziente → il trattamento farmacologico è impiegato in donne con endometriosi che desiderano
avere una regressione temporanea dei sintomi
 nel caso di una donna di 18 anni con endometriosi diffusa non è pensabile bloccare l'asse
ipotalamo-ipofisario fino alla menopausa → terapia chirurgica
 terapia chirurgica → resezione chirurgica dei focolai di endometriosi:
 utilizzata per trattare lesioni molto diffuse
 la risonanza magnetica consente di studiare i focolai di endometriosi
 successivamente, in laparoscopia (addome chiuso) l'operatore individua e rimuove
chirurgicamente i focolai endometriosici
 dopo la resezione chirurgica è comunque indicato un blocco farmacologico temporaneo
dell'asse ipotalamo-ipofisario con GnRH-antagonisti, per mettere a riposo sia l'ovaio che i
focolai endometriosici correlati
 follow-up della paziente → generalmente dopo l'intervento si ha una drastica remissione della
sintomatologia
l'endometriosi non trattata, rimanendo per molti anni bersaglio della stimolazione estroprogestinica, può andare incontro a progressione neoplastica (cancerizzazione) → i focolai
endometriosici possono essere sede d'insorgenza di tumori primitivi a morfologia endometriale in
regioni ectopiche, soprattutto pelvi e organi pelvici.
Apparato genitale femminile – MIOMETRIO
TUMORI MESENCHIMALI PURI DELL'UTERO
Parete dell'utero:
 la parete dell'utero ha una componente epiteliale, l'endometrio, costituito da ghiandole situate nello

stroma citogeno
la parete dell'utero ha una componente mesenchimale, il miometrio, costituito da tessuto muscolare
liscio:
 il tessuto muscolare liscio è perenne → può andare incontro a ipertrofia, ma non a iperplasia
✤ nel corso della gravidanza, il miometrio va incontro a ipertrofia per consentire la significativa
dilatazione dell'utero, che deve raggiungere un volume pari a 50 volte quello normale per
accogliere il feto a termine
 analogamente all'endometrio, il miometrio è sottoposto al controllo estro-progestinico → pur non
essendo sottoposto al controllo estro-progestinico in tutte le altre sedi dell'organismo (ad esempio
nella parete intestinale), nell'utero il tessuto muscolare liscio è sensibile a questo tipo di input
ormonale
✤ l'immunoistochimica consente di rilevare l'espressione di recettori per estrogeno e progesterone
da parte del tessuto muscolare liscio miometriale.
La componente mesenchimale nativa della parete dell'utero (miometrio) può dare origine a tumori
mesenchimali puri → due entità biologiche:
 leiomioma → tumore benigno del tessuto muscolare liscio della parete dell'utero → lesione
mesenchimale benigna
 leiomiosarcoma → tumore maligno del tessuto muscolare liscio della parete dell'utero → lesione
mesenchimale maligna; rappresenta la controparte maligna del leiomioma.
Leiomioma:
 tumore mesenchimale benigno dell'utero
 sensibile all'input estro-progestinico → il leiomioma è una lesione proliferativa a carico del tessuto
muscolare liscio dell'utero che può insorgere a qualsiasi età, ma predilige le donne in pre-menopausa, a
partire dai 15 anni → può interessare anche donne estremamente giovani:
 essendo sottoposto anche al controllo del progesterone, il leiomioma può modificarsi, cambiando
forma e dimensione, durante la gravidanza
 il leiomioma può regredire in seguito alla riduzione della concentrazione ematica di estrogeno e
progesterone → il leiomioma tende a regredire dopo la menopausa
 sfruttando l'ormono-dipendenza del leiomioma, la terapia farmacologica mira alla riduzione della
concentrazione ematica di estrogeno e progesterone tramite il blocco dell'asse ipotalamo-ipofisario
 la lesione proliferativa può essere singola, ma più frequentemente si tratta di lesioni multiple
 a seconda della posizione che occupano nell'ambito della parete uterina, si distinguono:
 leiomiomi intramurali → compresi nello spessore della parete miometriale
 leiomiomi sottomucosi → situati subito sotto la mucosa endometriale
 leiomiomi sottosierosi → situati subito sotto la sierosa che ricopre esternamente l'utero
 leiomiomi peduncolati → protrudono dalla superficie sierosa dell'utero, aggettando nel cavo del
Douglas
 le dimensioni alla diagnosi sono estremamente variabili, a seconda della sintomatologia con cui la lesione
si manifesta nella paziente, inducendola a rivolgersi al medico:
 rimanendo quasi del tutto asintomatiche, le lesioni possono raggiungere dimensioni notevoli (10-1215cm...)
 un nodulo intramurale o peduncolato generalmente non dà sintomi, per cui la donna lo tollera molto
bene
 un leiomioma sottomucoso o un leiomioma che protruda nella cavità uterina può invece dare un
sanguinamento, pertanto può essere diagnosticato anche quando ha ancora dimensioni piuttosto
ridotte
 la diagnosi è sempre ecografica: la paziente ha uno spotting, un sanguinamento irregolare
intermestruale, si rivolge allo specialista, che riscontra tramite ecografia la presenza di un'alterazione
della struttura causata da una lesione muscolare liscia in via di accrescimento
 approcci terapeutici → molteplici, dipendono dall'età e dalla clinica della paziente:
 paziente di 20 anni con leiomioma endocavitario sottomucoso che si manifesta con un
sanguinamento:
✤ formazioni leiomiomatose intramurali sottomucose o intracavitarie possono ostacolare
l'impianto dell'ovulo fecondato, con ovvie ripercussioni sulla fertilità
✤ data la giovane età della paziente, la soluzione farmacologica (blocco dell'asse ipotalamoipofisario) non è indicata, né tantomeno si può pensare di attendere la possibile regressione
spontanea del leiomioma dopo la menopausa
✤ nel caso di lesioni sintomatiche endocavitarie o sottomucose di dimensioni ridotte, si procede
alla resezione per via transvaginale (in isteroscopia) → il leiomioma viene asportato per
morcellamento, cioè staccando piccoli pezzi con un resettoscopio fino a bonifica completa;
l'intervento è breve e poco traumatico, dura circa 15-20 minuti e si esegue in anestesia generale
✤ nel caso di lesioni sintomatiche peuncolate o sottosierose, si procede alla resezione per via
laparoscopica → con la paziente in anestesia generale, si insuffla anidride carbonica
nell'addome, in modo tale da scollare gli organi per rendere ben visibili l'utero e gli annessi,
dopodiché vengono eseguite piccole incisioni per l'introduzione di una sonda ottica e di un
resettoscopio; con la sonda ottica si individua la lesione, con il resettoscopio si esegue la
carottazione, che consiste nell'asportazione di piccole carotine di tessuto fino a bonifica
completa → tecnica mini-invasiva, consente di evitare la laparotomia; al risveglio la paziente può
avvertire dolore irradiato alla spalla provocato da un risentimento del nervo frenico dovuto alla
compressione del diaframma, che dura poche ore e poi si risolve; la paziente si ricanalizza
immediatamente e può andare a casa il giorno seguente
✤ indipendentemente dalla tecnica utilizzata, i frammenti di tessuto asportati sono sempre inviati
all'anatomia patologica per la conferma istologica definitiva della diagnosi di leiomioma.
Caratteristiche istologiche:
 possono verificarsi tre situazioni biologiche diverse:
 leiomioma
 leiomioma atipico
 leiomiosarcoma
 leiomioma e leiomiosarcoma costituiscono i due spettri, rispettivamente benigno e maligno, dello stesso
tumore mesenchimale derivante dal tessuto muscolare liscio dell'utero
 tra leiomioma e leiomiosarcoma è compreso il leiomioma atipico, che corrisponde a una situazione
di incertezza, nell'impossibilità di stabilire con esattezza se la neoplasia sia benigna o maligna
→ malignità impredittibile/malignità borderline/tumore a basso potenziale maligno: non è
possibile prevedere con sicurezza se la neoplasia avrà un comportamento benigno o maligno →
come trattiamo una paziente con leiomioma atipico? → certamente occorre un follow-up stretto nel
tempo successivo alla resezione, ma oltre a questo?
 parametri morfologici macroscopici per la diagnosi differenziale tra leiomioma, leiomioma atipico e
leiomiosarcoma:
 età → alcune patologie tendono a presentarsi in una determinata fascia di età e sono eccezionali in
altre:
✤ il leiomioma è fortemente correlato alla stimolazione ormonale estro-progestinica → il
leiomioma tende a manifestarsi prima della menopausa
✤ una lesione proliferativa miometriale insorta in post-menopausa, in assenza di stimolazione
estro-progestinica di altra natura (HRT), deve far sospettare il leiomiosarcoma
 in caso di sospetto leiomiosarcoma è assolutamente controindicata la rimozione per via
laparoscopica, in quanto il morcellamento della lesione provoca la disseminazione di cellule
neoplastiche nel cavo peritoneale, promuovendo la diffusione del tumore nell'addome
✤ la peri-menopausa (40-55 anni) è la fascia di età maggiormente associata alla comparsa di
leiomiomi atipici
 invasività e margini tumorali → l'esame ecografico consente di stabilire se la lesione espansiva
dell'utero abbia margini netti o indistinti:
✤ il leiomioma solitamente presenta margini molto netti ed è privo di qualsiasi atteggiamento di
invasività nei confronti dei tessuti limitrofi
✤ tutti quanti i leiomiosarcomi hanno margini indistinti e manifestano, per definizione, una
tendenza all'invasione dei tessuti circostanti
 superficie di taglio → osservabile quando la lesione proliferativa nodulare dell'utero viene
asportata in toto chirurgicamente, non per morcellamento o carottazione:
✤ nel leiomioma, la superficie di taglio è quasi sempre molto netta, protrudente
✤ nel leiomiosarcoma, la superficie di taglio si presenta irregolare, con aree soffici, depresse
 necrosi macroscopica → la presenza di necrosi è riscontrabile sia all'esame microscopico che
all'osservazione a occhio nudo: le aree di necrosi sono gialle, granulose, spesso maleodoranti, molto
evidenti macroscopicamente ancor prima che all'esame istologico:
✤ la necrosi macroscopica non è mai presente nelle lesioni benigne
✤ la necrosi macroscopica può essere presente nel leiomioma atipico
✤ la necrosi macroscopica è sempre presente e visibile anche a occhio nudo nel leiomiosarcoma
 dimensione → parametro macroscopico utile sia per la diagnosi istologica che per l'esame
ecografico:
✤ le lesioni benigne tendono ad avere dimensioni ridotte, inferiori a 5cm
✤ le lesioni borderline o lesioni a prognosi non valutabile possono avere dimensioni variabili dai 5
ai 15cm

✤ i leiomiosarcomi hanno per definizione dimensioni superiori a 10cm
parametri istologici (microscopici) per la diagnosi differenziale tra leiomioma, leiomioma atipico e
leiomiosarcoma:
 invasione vascolare → nella stragrande maggioranza delle lesioni neoplastiche, l'invasione
vascolare è un criterio istologico che correla in maniera significativa con l'aggressività biologica,
consentendo di distinguere nettamente i tumori benigni da quelli probabilmente o sicuramente
maligni → anche nel caso dei tumori del tessuto muscolare liscio dell'utero, il riscontro di invasione
vascolare orienta nettamente verso una diagnosi di malignità:
✤ l'invasione vascolare non è mai evidente nel leiomioma, né nel leiomioma atipico più
probabilmente benigno
✤ l'invasione vascolare è presente nel 33% dei leiomiomi probabilmente maligni e nel 33% dei
leiomiosarcomi
 necrosi istologica → la necrosi si vede anche a occhio nudo, rientrando tra i caratteri macroscopici
per la diagnosi differenziale, ma rappresenta un parametro molto utile anche in ambito istologico:
✤ la necrosi istologica è sempre assente nel leiomioma
✤ la necrosi istologica è presente nel 33% dei leiomiomi atipici probabilmente benigni
✤ la necrosi istologica è sempre presente nel leiomioma atipico probabilmente maligno e nel
leiomiosarcoma
 atipia citologica:
✤ l'atipia citologica non è presente nelle forme benigne
✤ l'atipia citologica può essere presente in modo molto lieve nelle forme probabilmente benigne
✤ l'atipia citologica è sempre molto evidente nelle forme maligne probabili o conclamate
 indice mitotico → insieme alla necrosi, consente di esprimersi definitivamente in merito alla
malignità del tumore, cioè se sia probabilmente maligno o sicuramente maligno:
✤ nel leiomioma, l'indice mitotico è sempre basso, minore di 5 per 10 HPF (High Power Field,
campi a forte ingrandimento)
✤ nel leiomioma atipico, l'indice mitotico è compreso tra 5 e 9 per 10 HPF


✤ nel leiomiosarcoma, l'indice mitotico è superiore a 10 per 10 HPF
la combinazione dei suddetti parametri macroscopici e istologici consente di distinguere con buona
precisione le condizioni verosimilmente o sicuramente benigne da quelle verosimilmente o certamente
maligne
riassumendo quanto detto qui sopra, i parametri fondamentali per la diagnosi differenziale
definitiva tra leiomioma e leiomiosarcoma sono costituiti da:
 età della paziente
 atipia citologica
 necrosi tumorale
 indice mitotico



leiomioma → lesione proliferativa benigna del tessuto muscolare liscio dell'utero:
 atipia citologica → assente o, qualora presente, in forma molto lieve
 necrosi tumorale → assente
 indice mitotico → l'assenza di atipia, necrosi e invasione vascolare indicano chiaramente la natura
benigna della lesione, rendendo superfluo il calcolo dell'indice mitotico
leiomiosarcoma → lesione proliferativa maligna del tessuto muscolare liscio dell'utero:
 atipia citologica → presente; può essere moderata o severa
 necrosi → presente
 indice mitotico → anche in questo caso non è necessario contare le mitosi, perché solitamente atipia
severa e necrosi si accompagnano a un numero così elevato di mitosi che già a colpo d'occhio è
evidente come l'indice mitotico sia superiore a 10 per 10 HPF (però lo specializzando schiavizzato
“che deve imparare” viene costretto a contarle ugualmente)
leiomioma atipico → tumore a basso potenziale maligno/malignità borderline/malignità impredittibile: è
impossibile prevedere se il comportamento biologico della lesione sarà benigno o maligno:
 atipia citologica → presente
 necrosi → presente, in genere non particolarmente diffusa o marcata
 indice mitotico → il numero di mitosi è piuttosto elevato; l'indice mitotico dev'essere valutato in
relazione al quadro istologico complessivo, insieme a tipologia ed entità della necrosi e al grado di
atipia citologica
 a seconda di tipologia ed entità della necrosi tissutale e del grado di atipia citologica, la neoplasia è
considerata francamente maligna quando l'indice mitotico supera 10/10HPF (o 20/10HPF):
✤ atipia citologica lieve o assente + necrosi:
 + indice mitotico inferiore a 10/10HPF → leiomioma atipico
 + indice mitotico superiore a 10/10HPF → leiomiosarcoma
✤ atipia citologica moderata o severa diffusa + necrosi assente o ialina:
 + indice mitotico inferiore a 10/10HPF → leiomioma atipico
 + indice mitotico superiore a 10/10HPF → leiomiosarcoma

✤ atipia citologica moderata o severa focale + necrosi assente o ialina + indice mitotico inferiore a
20/10HPF → leiomioma atipico
la diagnosi istologica di leiomioma atipico corrisponde a una situazione di malignità impredittibile, in
cui non è possibile esprimersi con certezza sulla natura benigna o maligna della lesione → l'indice
mitotico è piuttosto rilevante, è presente una certa quantità di necrosi, ma il tutto non arriva ad avere la
sufficienza diagnostica per poter essere definito “leiomiosarcoma” → la paziente non dev'essere trattata
con chemio- o radioterapia, ma occorre un follow-up strettissimo per individuare tempestivamente le
recidive di malattia:
 la prima ricorrenza di malattia si verifica solitamente a livello pelvico
 i tumori mesenchimali maligni dell'utero tendono a metastatizzare per via ematica → gli organi
target della metastatizzazione per via ematica di questo tumore sono rappresentati da:
✤ polmone
✤ fegato
✤ osso.
Apparato genitale femminile – OVAIO
Generalità:
 in continuità anatomica diretta con le fimbrie salpingee
 contiene i gameti femminili → costituisce la sede della maturazione del follicolo ooforo:
 follicolo primordiale → ovocita primario (=bloccato nella profase della prima divisione meiotica)
circondato da un monostrato di epitelio follicolare (cellule della granulosa) appiattito
 follicolo intermedio → ovocita primario circondato da cellule piatte e cubiche
 follicolo primario → ovocita primario di volume aumentato, circondato da un epitelio follicolare
(cellule della granulosa) cubico o cilindrico:

 follicolo primario unilaminare → ovocita primario circondato da un unico strato di epitelio
follicolare cubico (cellule della granulosa cubiche)
 follicolo primario multilaminare → ovocita primario circondato da diversi strati di epitelio
follicolare cubico (cellule della granulosa cubiche); l'ovocito inizia a produrre la zona pellucida,
un rivestimento glicoproteico PAS-positivo
 follicolo secondario → ulteriore proliferazione delle cellule della granulosa; ispessimento della
zona pellucida; il follicolo tende a spostarsi nella parte più profonda della corticale; parallelamente, le
cellule stromali che lo circondano si organizzano a formare la teca del follicolo, nel contesto della
quale vengono a definirsi uno strato interno, steroidogenico, e uno più esterno, connettivale
 follicolo preantrale → ovocita primario circondato da più strati di cellule della granulosa cubiche,
teca interna e teca esterna; le cellule della granulosa secernono il liquido follicolare, dando luogo a
una cavitazione focale del follicolo (corpi di Call-Exner)
 follicolo cavitario (follicolo antrale) → follicolo con cavità follicolare (antro) originato dalla
confluenza dei corpi di Call-Exner; lo sviluppo dell'antro spinge l'ovocito, circondato da pochi strati
di epitelio follicolare, verso la periferia della vescicola che si va ingrandendo:
 cumulo ooforo → cellule della granulosa + ovocito primario all'interno
 corona radiata → strato di epitelio follicolare immediatamente circostante la cellula uovo
 follicolo maturo (follicolo di Graaf) → sporge sulla superficie dell'ovaio come una piccola
formazione cistica visibile all'ecografia; alcune ore prima dell'ovulazione, l'ovocito completa la prima
divisione meiotica, con la formazione del primo globulo polare e di un ovocito secondario,
bloccato nella metafase della seconda divisione meiotica:
 un picco nella secrezione adenoipofisaria di LH (ormone luteinizzante) provoca l'ovulazione,
con eliminazione dell'ovocito circondato dalla corona radiata nel decorso fimbrico
 trasportato passivamente dalla corrente mucosa, l'ovocito percorre la tuba di Falloppio
raggiungendo l'utero
 sotto lo stimolo continuo dell'ormone LH adenoipofisario, il follicolo si trasforma in corpo luteo:
 cellule luteiniche di origine granulosa → le cellule della granulosa aumentano di volume e
acquisiscono le caratteristiche degli elementi steroidogenici, iniziando a secernere progesterone
in risposta all'ormone luteinizzante
 cellule luteiniche di origine tecale → anche le cellule della teca interna aumentano di volume
e iniziano a secernere progesterone e androstenedione in risposta all'ormone luteinizzante
 corpo luteo mestruale → se l'ovulo non è fecondato, il corpo luteo va incontro a luteolisi, con
apoptosi di buona parte delle cellule luteiniche
 corpo luteo gravidico → se l'ovulo è fecondato e s'impianta nell'endometrio, il corpo luteo
continua a funzionare, raggiunge dimensioni notevoli e secerne grandi quantità di estrogeni e
progesterone che sostengono le prime sette-otto settimane della gravidanza (dopodiché gli
subentra la placenta); al termine della gravidanza, il corpo luteo gravidico va incontro a luteolisi
con gli stessi meccanismi del corpo luteo mestruale
 l'esito finale della luteolisi è la formazione del corpo albicante, una piccola massa sferoidale fibrosa
relativamente acellulare di colorito biancastro, che rimane nell'ovaio:
 il corpo albicante può andare incontro a sclerosi, diventando corpo fibroso
 in qualche caso, durante la mestruazione, a livello del corpo luteo può verificarsi un'emorragia
secondaria che residua in un ematoma con formazione del corpo luteo emorragico, destinato
a trasformarsi in un corpo nigro a causa del proprio contenuto di pigmenti di origine ematica
morfogenesi embrionale e modificazioni strutturali successive:
 l'ovaio viene a definirsi come entità evolutiva intorno all'8° settimana dello sviluppo embrionale
 nel contesto dell'abbozzo embrionale si definiscono i follicoli primordiali → l'ovaio fetale è
un'esplosione di follicoli; non tutti i follicoli presenti nell'ovaio della neonata raggiungeranno la
completa maturazione
 alla nascita, l'ovaio è costituito esclusivamente da follicoli primordiali
 in età fertile, si verifica ciclicamente, a cadenza pressappoco mensile, la maturazione completa di un
singolo follicolo
 dopo la menopausa, analogamente a tutto quanto l'apparato genitale femminile, l'ovaio va incontro a
involuzione → aspetto normale dell'ovaio dopo la menopausa:
 corticale ben evidente
 midollare espansa contenente i vasi
 la maggior parte dell'ovaio è occupata dai corpi albicanti, che appaiono come noduli eosinofili e


rappresentano il residuo dell'attività ovarica fisiologica dal menarca alla menopausa
la donna nasce con il suo corredo (patrimonio) genetico:
 essendo già presente come tale nell'organismo della donna alla nascita, il gamete femminile è
maggiormente esposto a mutazioni del DNA rispetto al gamete maschile, prodotto ex novo sotto
l'input testosteronico
 quando si sottopongono a esami radiologici, le bambine devono essere adeguatamente protette per
preservare l'integrità del loro patrimonio genetico
l'ovaio è costituito da tre zone fondamentali:
 epitelio celomatico → epitelio superficiale, molto simile al mesotelio; può essere piatto, cubico o
lievemente cilindrico; può dare origine a specifici istotipi tumorali
 zona corticale → zona contenente i follicoli oofori e un ricco stroma di sostegno con abbondanti
fibroblasti
 zona midollare → contiene l'afferenza dei vasi ematici e linfatici.
Patologia ovarica:
 la patologia ovarica più frequente è quella neoplastica
 la biologia delle neoplasie ovariche comprende diversi spettri:
 tumori benigni
 tumori borderline (tumori a malignità incerta/impredittibile)
 tumori maligni
 presentazione clinica:
 sintomatologia generalmente assente nelle fasi precoci della malattia
 quando presente, il sintomo è strettamente correlato a:
 biologia della lesione → benigna vs maligna
 dimensioni della lesione → l'esame ecografico consente di individuare lesioni benigne, ma anche
maligne, di dimensioni ridotte
 la sintomatologia delle lesioni neoplastiche dell'ovaio è molto variegata e altamente aspecifica
 sintomatologia:
 data la sede anatomica dell'ovaio, la patologia ovarica può estrinsecarsi con manifestazioni a carico
degli organi contigui:
 sintomi urinari
 sintomi gastro-intestinali
 distensione addominale, ascite, dolore
 sanguinamento vaginale di tipo funzionale
 quadro acuto di dolore dovuto a torsione o rottura della massa ovarica benigna o maligna
 sindromi paraneoplastiche → si manifestano quasi sempre in uno stadio avanzato della malattia
neoplastica maligna dell'ovaio.
Diagnosi di tumore ovarico (può essere utile considerare il termine “tumore” nell'antica accezione della patologia
generale, come “aumento volumetrico dell'organo”):
 età → anche in questo caso rappresenta un parametro clinico fondamentale:
 molti tumori benigni tendono a manifestarsi nella giovane
 i tumori maligni sono tipici della post-menopausa
 i tumori borderline interessano maggiormente la fascia di età compresa tra i 25 e i 35 anni
 visita ginecologica → consente di studiare i contorni degli organi pelvici:
 utero (corpo uterino) → contorni, dimensioni, struttura
 ovaio → contorni, dimensioni, struttura → variano in funzione dell'età della paziente:
 nella donna in età fertile, l'ovaio è un organo di 3-4cm, con profili più o meno regolari → ogni
mese in una delle ovaie si forma de novo il corpo luteo → la crescita del corpo luteo modifica la
conformazione (il profilo) dell'ovaio
 dopo la menopausa, l'ovaio va incontro a involuzione → nella donna di 70 anni, l'ovaio si
presenta come un piccolo organo involuto di circa 2cm
 il riscontro di un aumento volumetrico a carico dell'ovaio impone il passaggio alla tappa successiva
dell'algoritmo diagnostico, che si articola su due esami:
 esame strumentale: ecografia → l'ecografia rappresenta il gold standard per la valutazione dello
stato delle ovaie

 esame ematochimico: dosaggio ematochimico del CA-125 sierico:
 il CA-125 è un marcatore tumorale che aumenta in modo sensibile nel siero delle pazienti affette
da neoplasie ovariche, specialmente di istotipo sieroso papillifero → nelle forme neoplastiche
avanzate, la concentrazione sierica del CA-125 può superare anche di 100 volte il valore normale
 il CA-125 può aumentare con andamento oscillatorio, senza mai raggiungere valori
estremamente elevati, in corso di:
 tumori benigni e maligni dell'ovaio diversi dall'istotipo sieroso papillifero
 risentimenti pleurici
 risentimenti mesoteliali
 mesotelioma
 la concentrazione sierica del CA-125 è indicativa di neoplasia maligna per valori almeno 15-20
volte superiori alla norma, mentre sue oscillazioni di minore entità sono più frequentemente
correlate a:
 tumori benigni dell'ovaio
 tumori o infiammazioni della pleura
 tumori o infiammazioni del mesotelio peritoneale
fattori prognostici → parametri fondamentali per la valutazione diagnostica e terapeutica della paziente
con tumefazione ovarica:
 età della paziente:
 molti tumori benigni tendono a manifestarsi nella giovane
 i tumori maligni sono tipici della post-menopausa
 i tumori borderline interessano maggiormente la fascia di età compresa tra i 25 e i 35 anni
 dimensioni dell'ovaio:
 nella donna in età fertile, l'ovaio è un organo di 3-4cm, con profili più o meno regolari → ogni
mese in una delle ovaie si forma de novo il corpo luteo → la crescita del corpo luteo modifica la
conformazione (il profilo) dell'ovaio
 dopo la menopausa, l'ovaio va incontro a involuzione → nella donna di 70 anni, l'ovaio si
presenta come un piccolo organo involuto di circa 2cm
 stadio → interessamento di eventuali strutture limitrofe:
 costituisce il criterio prognostico fondamentale → sopravvivenza a 5 anni:
 stadio I → 90%
 stadio II → 80%
 stadio III → 15%
 stadio IV → 4%
 86 punti percentuali di differenza in termini di sopravvivenza tra le pazienti diagnosticate in
stadio I e quelle diagnosticate in stadio IV
 tipo istologico
 grado istologico → grado di differenziazione
 residuo tumorale → massa tumorale residua dopo il trattamento chemioterapico neoadiuvante:
 diagnosi di tumore ovarico in stadio avanzato → non è possibile asportare chirurgicamente
tutto quanto il tumore → non è possibile intervenire chirurgicamente per eseguire la bonifica
oncologica della paziente → trattamento farmacologico: somministrazione della chemioterapia
neoadiuvante a scopo citoriduttivo → riduzione della cellularità e delle dimensioni del tumore
→ intervento chirurgico di debulking tumorale: asportazione di tutto ciò che rimane di
neoplastico nella pelvi della paziente dopo il trattamento farmacologico neoadiuvante.
Classificazione dei tumori ovarici:
 tumori derivanti dall'epitelio celomatico di superficie:
✤ istotipi tumorali:
✹ sieroso
✹ mucinoso
✹ endometrioide
✹ a cellule chiare
✹ transizionale
✹ squamoso
✤ dall'epitelio celomatico totipotente possono insorgere tumori con morfologia e istotipo
assolutamente differenti → “dall'epitelio celomatico può venir fuori un po' di tutto”
✤ macroscopicamente, a seconda della modalità di crescita nel contesto dell'ovaio, i tumori ovarici
possono essere:
✹ esofitici → il tumore cresce sulla superficie dell'ovaio → la proliferazione altera
significativamente la struttura e i contorni dell'ovaio → la massa può essere riscontrata alla
palpazione
✹ intracistici → il tumore sostituisce progressivamente il parenchima ovarico → alla palpazione
si avverte solo un aumento dimensionale dell'ovaio; all'ecografia, il parenchima ovarico non ha
più l'ecogenicità di un ovaio normale
✤ biologicamente, i tumori ovarici possono essere:
✹ benigni
✹ borderline → forma molto frequente
✹ maligni
 tumori derivanti da cellule della linea germinale:
✤ teratoma
✹ teratoma cistico maturo (cisti dermoide)
✹ teratoma immaturo
✤ tumori del sacco vitellino
✤ tumori a cellule germinali miste
 tumori stromali e dei cordoni sessuali:
✤ tumori della granulosa
✤ fibromi
✤ tecomi
✤ fibrotecomi
✤ tumori a cellule del Sertoli
✤ tumori a cellule del Leydig
✤ ginandroblastoma
 tumore maligno non altrimenti specificato
 cancro metastatico da tumore primitivo non ovarico.
Tumori derivanti dall'epitelio celomatico di superficie dell'ovaio –
TUMORI SIEROSI DELL'OVAIO
Generalità:
 derivano dall'epitelio celomatico di superficie → sono tumori epiteliali per definizione che si esprimono
istologicamente con una morfologia sierosa
 biologicamente, possono essere:
 benigni
 borderline
 maligni
 sono i tumori più frequenti in assoluto dell'ovaio → rappresentano il 30-40% di tutti i tumori ovarici; di
questi:
 il 70% sono benigni
 il 5-10% sono borderline
 il 20-25% sono maligni
 frequentemente bilaterali all'esordio → a differenza della maggior parte dei tumori ovarici e

indipendentemente dalla forma biologica benigna, borderline o maligna, i tumori sierosi tendono a
interessare entrambe le ovaie all'esordio
di fatto, l'istotipo sieroso è l'unico tumore primitivo dell'ovaio a manifestarsi bilateralmente; l'altro
tumore tipicamente bilaterale dell'ovaio è la metastasi da tumore primitivo non ovarico:
 in una donna giovane di 20-25 anni, una tumefazione bilaterale visibile all'ecografia è più
verosimilmente un tumore sieroso bilaterale
 in una donna di 60 anni, una tumefazione bilaterale visibile all'ecografia è più verosimilmente una
metastasi da tumore primitivo non ovarico.
Tumori sierosi benigni:
 massima incidenza nella quinta decade → insorgono nel periodo peri-menopausale o subito dopo la
menopausa
 nella maggior parte dei casi rappresentano un riscontro casuale
 aspetto macroscopico:
✤ a seconda della modalità di crescita nel contesto dell'ovaio, il tumore sieroso benigno può essere:
 esofitico → il tumore si accresce alla superficie dell'ovaio, assumendo un aspetto di tipo
papillare
 intracistico → il tumore si accresce all'interno del parenchima ovarico




✤ a seconda dell'organizzazione interna della massa, il tumore sieroso benigno può essere:
 uniloculato → nella maggior parte dei casi, il tumore sieroso benigno si presenta come una
cisti a contenuto liquido evidente all'esame ecografico → il tipico aspetto ecografico è
indicativo della natura benigna della lesione
 multiloculato
aspetto microscopico: l'istotipo sieroso è, fra tutti, quello che somiglia maggiormente all'epitelio
celomatico di superficie dell'ovaio dal quale deriva → la cisti è tappezzata da un epitelio piatto
oppure cilindrico ciliato maturo, monostratificato o in doppio strato
la cisti contiene sempre un liquido sieroso limpido
dosaggio sierico del CA-125 → il CA-125 può essere lievemente aumentato nel siero delle pazienti
con tumore sieroso benigno dell'ovaio; l'incremento è tuttavia molto lieve, nettamente inferiore alle
impennate di 20 o 30 volte superiori alla norma che si verificano nelle forme borderline e maligne
trattamento chirurgico:
✤ è molto importante caratterizzare per quanto possibile precisamente la lesione, definendone
l'istotipo e la biologia (benigna, borderline, maligna) in sede preoperatoria al fine di scegliere il
trattamento chirurgico più appropriato, facile e sicuro per la paziente
✤ l'opzione laparoscopica consente di rimuovere esclusivamente la lesione focale → in laparoscopia, la
lesione è rimossa, aspirata e inviata all'esame istologico.
Tumori sierosi borderline (SBTs, Serous Borderline Tumors):
 rappresentano il 25-30% dei tumori sierosi “non benigni”, senza tuttavia essere francamente maligni →
non sono benigni, ma la loro aggressività biologica è bassa
 massima incidenza tra i 30 e i 50 anni → interessano una fascia di età più giovane rispetto a quella
maggiormente colpita dal tumore sieroso benigno: il tumore sieroso borderline rappresenta un problema
per la donna in età fertile → considerando che l'età della primiparità è significativamente aumentata negli
ultimi anni, il picco d'incidenza del tumore sieroso borderline si verifica proprio nella fascia di
età in cui la maggior parte delle donne fa il primo figlio
 nel 30% dei casi sono bilaterali
 nel 70% dei casi sono in stadio I → i tumori sierosi borderline sono spesso curabili all'esordio
 aspetto macroscopico:
 endofitici (intracistici) → la crescita della lesione nel contesto del parenchima ovarico provoca un
aumento delle dimensioni dell'organo; la natura cistica della lesione comporta una significativa
alterazione della consistenza e dell'ecogenicità dell'ovaio:
 alla palpazione, l'ovaio presenta dimensioni aumentate con punti di minore resistenza
 all'ecografia, l'ovaio appare disomogeneo, sostituito da lesioni cistiche irregolari, spesso
sepimentate, che ne alterano significativamente l'ecogenicità; il potere di risoluzione
dell'ecografia consente di escludere la benignità della lesione e avviare la paziente al trattamento



chirurgico, ma non permette di distinguere il tumore sieroso borderline dal tumore sieroso
maligno
 multiloculati → la lesione cistica è spesso sepimentata all'interno
 quasi sempre accompagnati da escrescenze papillari
 esofitici → quando si accrescono alla superficie sierosa dell'ovaio, possono modificarne
completamente la morfologia, sia dal punto di vista palpatorio (l'ovaio presenta una superficie
irregolare) che dal punto di vista ecografico:
 in alcuni casi l'intera superficie ovarica può essere ricoperta da escrescenze papillari
 le escrescenze papillari possono interessare non solo l'ovaio, ma anche la salpinge e il punto di
attacco della salpinge all'utero
dosaggio sierico del CA-125 → il CA-125 può essere aumentato in modo molto marcato, in
relazione all'estensione della lesione
trattamento chirurgico:
 la lesione è asportata in laparoscopia e inviata all'esame istologico estemporaneo → se la lesione ha
natura francamente maligna all'esame istologico estemporaneo, si procede alla rimozione di
entrambe le ovaie e dell'utero; va da sé che la paziente deve essere preparata a quest'evenienza e aver
accettato le possibili conseguenze dell'intervento tramite consenso informato:
 dal momento che si tratta di una diagnosi estremamente difficile, l'esame microscopico
estemporaneo non rappresenta il gold standard → l'esame estemporaneo serve
solamente a stabilire se, citologicamente e strutturalmente, si tratti di una lesione
borderline o francamente maligna, per indirizzare l'intervento chirurgico in corso:
 lesione borderline → si asporta esclusivamente la massa tumorale, lasciando in sede l'utero e
ciò che resta dell'ovaio
 lesione francamente maligna → si asportano entrambe le ovaie e l'utero
 al contrario, l'esame istologico estemporaneo è risolutivo nell'approccio chirurgico alle neoplasie
mammarie: il nodulo mammario è asportato e inviato all'esame istologico estemporaneo, che ne
definisce la natura biologica benigna o maligna:
 lesione maligna → a seconda della posizione del nodulo, si asporta il linfonodo sentinella o
l'intera mammella
 lesione benigna → si asporta esclusivamente la lesione
 l'estemporanea è risolutiva anche nello studio dei margini di resezione di alcune neoplasie
maligne → il pezzo chirurgico asportato è inviato all'esame istologico estemporaneo per
stabilire se i margini di resezione siano o meno coinvolti nella malattia neoplastica:
 i margini di resezione non contengono cellule neoplastiche (sono liberi da malattia) → non
è necessario asportare ulteriore tessuto
 i margini di resezione contengono cellule neoplastiche (sono coinvolti nella malattia
neoplastica) → occorre asportare ulteriore tessuto concentrico alla sede della lesione
rimossa
 nel caso del sospetto leiomiosarcoma, l'estemporanea non è mai risolutiva, dal momento che la
complessità della diagnosi implica uno studio approfondito di molteplici parametri (grado di
atipia, presenza di necrosi, indice mitotico e altri) la cui valutazione richiede tempo → i tempi
tecnici di un esame microscopico del genere non sono compatibili con una diagnosi
estemporanea nel corso dell'intervento chirurgico
 l'aspetto macroscopico è fondamentale nella diagnostica delle masse ovariche: il chirurgo è il primo a
vedere direttamente la lesione in laparoscopia, quindi solitamente riesce subito a farsi un'idea di cosa
possa trattarsi
 le lesioni esofitiche tendono a esfoliare (=a perdere cellule) → le cellule esfoliate si
raccolgono nel cavo del Douglas → dopo aver rimosso la lesione dall'ovaio, occorre eseguire il
lavaggio del cavo del Douglas
impianti pelvici → così come si accrescono sull'epitelio celomatico di superficie dell'ovaio, i tumori
sierosi borderline mostrano una spiccata tendenza a diffondersi lungo le sierose, dando luogo a impianti
pelvici:
 la pelvi presenta una superficie molto ampia, costituita da:
 pareti anatomiche della pelvi
 superficie sierosa di tutti gli organi viscerali (tenue, colon, etc)
 rimossa la lesione principale e le eventuali lesioni sull'ovaio controlaterale, occorre studiare tutta la
regione pelvica ed eventualmente eseguire biopsie multiple → le biopsie sono mirate: con la sonda
ottica laparoscopica si ricercano segni della presenza di impianti tumorali nell'ambito delle pareti
anatomiche della pelvi e della superficie sierosa degli organi pelvici:
 nessun riscontro di impianti tumorali nella pelvi → esecuzione del mapping, una mappatura
random della superficie pelvica ed eventualmente delle sierose viscerali
 riscontro di una moltitudine di impianti tumorali nella pelvi (alto stadio) → non è possibile
asportare tutti quanti gli impianti pelvici; se ne asportano alcuni per la diagnosi istologica
definitiva, rimandando la paziente all'oncologo.
Aspetto microscopico:
 papille strutturalmente complesse a stroma lasso o denso, rivestite da epitelio cubico ciliato, con
vari gradi di atipia citologica
 solitamente il tumore sieroso borderline si presenta come una neoplasia a basso grado e alto stadio:
 basso grado:
 l'atipia citologica dell'epitelio che riveste le papille è lieve, meno marcata rispetto ai carcinomi
 le cellule sono abbastanza differenziate e non mostrano le caratteristiche anaplastiche tipiche del
carcinoma → il tumore è ben differenziato
 le cellule dell'epitelio che riveste le papille sono monostratificate
 alto stadio → la neoplasia tende a diffondersi nel peritoneo pelvico, coinvolgendo la pelvi in più
punti
 l'attività mitotica non è mai particolarmente elevata
 nella maggior parte dei casi, le cellule epiteliali neoplastiche rivestono le papille, ma sono assenti nello
stroma → il tumore sieroso borderline è intraepiteliale → non è in grado di dare metastasi a distanza,
ma tende a diffondere nella pelvi migrando e impiantandosi lungo la sierosa dell'epitelio celomatico e del
peritoneo → il tumore sieroso borderline può presentare problemi di bonifica chirurgica anche in prima
diagnosi
 possono essere presenti focolai di microinvasione:
 gruppi di cellule che invadono lo stroma ovarico → il tumore non è più intraepiteliale
 per individuare i focolai di microinvasione occorre visualizzare quasi tutto il campione di tessuto
asportato, effettuando prelievi multipli → un esame così approfondito richiede tempi incompatibili
con la diagnosi istologica estemporanea → la diagnosi istologica estemporanea può essere solamente
orientativa, ma non risolutiva → occorre attendere la diagnosi istologica definitiva
 la presenza di focolai di microinvasione non altera la prognosi, quindi nemmeno l'approccio
terapeutico alla paziente → il trattamento chirurgico dev'essere il più possibile conservativo,
nell'ottica di preservare il patrimonio genetico e la fertilità della paziente
 riassumendo: istologicamente, il tumore sieroso borderline è un tumore a bassa aggressività
biologica, fondamentalmente intraepiteliale e blando dal punto di vista citologico (basso grado), che
tuttavia mostra una spiccata tendenza a diffondersi lungo la sierosa pelvica (alto stadio).
Impianti peritoneali da tumore sieroso borderline dell'ovaio:
 placche o noduli peritoneali, solitamente non superiori a 1-2cm (D'Errico: “non sono robe che devi
andare a cercare studiando la vascolarizzazione anomala, ma veri e propri noduli visibili a occhio nudo”)
 più frequenti in donne con tumori sierosi broderline a crescita esofitica
 possono essere di due tipi:
 impianti peritoneali invasivi:
 costituiscono il 12% degli impianti peritoneali
 caratterizzati da una proliferazione disordinata di componente epiteliale e stromale
 presentano marcata atipia citologica
 i margini delle lesioni sono sempre infiltrativi a carico del tessuto limitrofo → l'impianto
peritoneale invasivo è un vero e proprio carcinoma in grado di infiltrare e dare metastasi,
pertanto ha significato biologico completamente diverso rispetto all'impianto peritoneale non
invasivo
 si tratta di una diagnosi estremamente difficile, che sovente richiede il parere di uno specialista in
ginecopatologia (=che vede 1000-1500 casi all'anno) perché condiziona in maniera determinante
l'approccio terapeutico alla paziente
 impianti peritoneali non invasivi:
 costituiscono la maggioranza (88%) degli impianti peritoneali
 il tumore sieroso borderline migra lungo la sierosa peritoneale, si impianta e cresce senza
invadere il tessuto sottostante; l'impianto peritoneale non invasivo ha lo stesso significato
biologico del tumore sieroso esofitico non invasivo che si accresce alla superficie
dell'ovaio
 due tipi istologici differenti, anche dal punto di vista macroscopico:
 impianti epiteliali → proliferazioni di cellule epiteliali atipiche che somigliano a quelle del
tumore sieroso benigno, in forma di placchette granulose o micropapillari visibili sulla
sierosa peritoneale
 impianti desmoplastici → reazioni fibrose o stromali contenenti cellule epiteliali atipiche
e talvolta corpi psammomatosi, concrezioni calcifiche a struttura lamellare del tutto
identiche a quelle che si riscontrano nel carcinoma papillifero della tiroide, che
accompagnano molto frequentemente i tumori sierosi ovarici sia borderline che maligni; gli
impianti peritoneali desmoplastici non sono costituiti da papille, ma da placchette o nodulini
di consistenza dura sulla sierosa peritoneale.
Comportamento biologico degli impianti peritoneali da tumore sieroso borderline dell'ovaio:
 possono configurarsi due tipologie di situazioni:
 ipotesi 1 – donna in età fertile con lesione bilaterale dell'ovaio → apparente bonifica chirurgica
completa della pelvi della paziente:
 l'ovaio destro è parzialmente coinvolto → in laparoscopia, la porzione di ovaio destro coinvolta
è asportata e inviata all'esame istologico estemporaneo (campione 1), lasciando in sede
l'emisezione dell'ovaio
 l'ovaio sinistro mostra piccole escrescenze sulla superficie → la porzione di ovaio sinistro
contenente le escrescenze papillari è asportata e inviata all'esame istologico estemporaneo,
lasciando in sede l'emisezione dell'ovaio
 sul campione 1, la diagnosi istologica estemporanea è di “tumore sieroso borderline” →
lavaggio del cavo del Douglas e studio della sierosa peritoneale → piccole placchette o nodulini
eventualmente presenti vengono asportati e mandati all'esame istologico definitivo (non a quello
estemporaneo!)
 nella maggior parte dei casi si configura una situazione di tumore sieroso borderline bilaterale
senza microinvasione, con associati impianti peritoneali non invasivi
 consulenza oncologica
 follow-up della paziente per individuare precocemente eventuali riprese di malattia:
 ecografia
 dosaggio sierico del CA-125 → il CA-125 è un ottimo campanello d'allarme che segnala la
ripresa di malattia
 primo controllo dopo 3 mesi: CA-125
 secondo controllo dopo 6 mesi: CA-125 + ecografia → se la paziente è libera da lesioni dopo 6
mesi e vuole un figlio, programma di fare un figlio in genere però non riceve la terapia
stimolatoria ormonale a causa del problema neoplastico ovarico, perciò si programma una
maternità spontanea
 la paziente può rimanere libera da malattia per il resto della propria vita; in caso di ripresa di
malattia, si verifica un aumento del CA-125 → occorre procedere al second look: in
laparoscopia, si studia nuovamente la sierosa ovarica e tutta la sierosa peritoneale → eventuali
lesioni localizzate sono asportate e mandate all'esame istologico definitivo (non all'esame
estemporaneo)
 situazioni del genere possono protrarsi anche per molti anni → gli impianti peritoneali che
continuano a formarsi nell'ambito della pelvi nel corso degli anni vengono man mano rimossi;
in situazioni del genere non si ricorre alla chemioterapia: essendo a basso grado di atipia
citologica, molto ben differenziati, istologicamente vicini all'epitelio d'origine, questi tumori
rispondono male alla chemioterapia
 ipotesi 2 – paziente in età fertile con tumore sieroso borderline e impianti peritoneali multipli → gli
impianti peritoneali sono troppi per poter essere rimossi durante un unico intervento di
laparoscopia:
 in laparoscopia, si asportano tutte le lesioni ovariche macroscopicamente evidenti, ma gli
impianti peritoneali sono troppi e non è possibile asportarli tutti quanti per motivi di tempo (la
paziente ha l'addome pieno di anidride carbonica, che esercita una pressione positiva sul



diaframma) → tutti i noduli asportati sono inviati alla diagnosi istologica definitiva
 la diagnosi istologica definitiva è “tumore sieroso borderline con impianti peritoneali associati
non invasivi” → si dà per scontato che anche gli impianti peritoneali lasciati in sede non siano
invasivi
 follow-up stretto della paziente:
 dosaggio sierico del CA-125
 second look programmato dopo 3-4 mesi, perché alcuni impianti, non potendo essere
rimossi nel corso del primo intervento per motivi di tempo, sono stati lasciati in sede
 il trattamento chirurgico dev'essere sempre di tipo conservativo nella donna fertile, perché
questo tipo di lesioni può anche non ripresentarsi e rimane prioritario preservare la fertilità della
paziente
la ricorrenza avviene nel 5-10% dei casi
la trasformazione dell'impianto peritoneale in carcinoma infiltrante è rara → situazioni come
quelle sopra descritte possono protrarsi anche per molti anni: gli eventuali impianti peritoneali riscontrati
nel corso del follow-up sono asportati tramite successive laparoscopie (second look) e inviati all'esame
istologico definitivo → se l'esame istologico conferma la natura non invasiva degli impianti asportati la
paziente rimane in follow-up laparoscopico, ma non occorre prendere ulteriori misure terapeutiche
la presenza di impianti peritoneali invasivi correla con una prognosi infausta → gli impianti
invasivi hanno biologia francamente maligna → gli impianti peritoneali invasivi sono veri e propri
carcinomi infiltranti
 l'impianto invasivo può essere trattato farmacologicamente con la chemioterapia, ma questa opzione
terapeutica è controindicata nelle pazienti che desiderano la gravidanza.
Tumori sierosi borderline primitivi del peritoneo:
 non comportano il coinvolgimento dell'ovaio → l'epitelio ovarico può essere normale o
minimamente coinvolto
 insorgono da residui muelleriani peritoneali
 si localizzano principalmente nel peritoneo pelvico
 dosaggio sierico del CA-125 → aumento aspecifico del CA-125: aumento del CA-125 in assenza di
lesioni ovariche ecograficamente evidenti
 le pazienti si sottopongono a laparoscopia esplorativa per uno studio della pelvi
 dal punto di vista istologico, i tumori sierosi borderline primitivi del peritoneo somigliano agli
impianti non invasivi
 macroscopicamente si presentano come aree di fibrosi o fini granulazioni
 la prognosi è generalmente buona
 spesso costituiscono un reperto accidentale in corso di laparotomia praticata per altre patologie
(isterectomia radicale, resezione colica, interventi sul tenue, etc) → trattandosi di un reperto accidentale,
occorre capire di cosa si tratti, caratterizzando istologicamente le lesioni e defininendone la natura
biologica → le lesioni macroscopicamente evidenti sono asportate e inviate all'esame istologico
estemporaneo → diagnosi istologica estemporanea di “tumore sieroso borderline del peritoneo” →
bisogna controllare le ovaie della paziente, perché il tumore sieroso borderline primitivo del peritoneo
può accompagnarsi a localizzazioni a livello ovarico.
Trattamento del tumore sieroso borderline dell'ovaio:
 paziente anziana, in post-menopausa → non è necessario cercare di preservare la fertilità della paziente,
sottoponendola a un intervento conservativo seguito da una lunga serie di controlli (CA-125, second
look, etc) → si procede direttamente con:
 isteroannessectomia bilaterale con prelievi peritoneali
 mapping peritoneale
 lavaggio del cavo del Douglas
 paziente giovane, prima della menopausa → è prioritario fare il possibile per preservare la fertilità della
paziente:
 trattamento chirurgico il più possibile conservativo con prelievi peritoneali
 lavaggio del cavo del Douglas
 chemioterapia solo nelle pazienti con impianti invasivi
 follow-up con:
 ecografia
 CA-125
 eventualmente follow-up laparoscopico con second look programmati → la programmazione
del second look è in relazione all'aspetto ecografico e alle variazioni sieriche del CA-125.
Tumori sierosi maligni → carcinoma sieroso papillifero:
 il carcinoma sieroso papillifero costituisce lo spettro maligno del tumore sieroso dell'ovaio
 incide principalmente in post-menopausa → età media: 55 anni
 quasi sempre asintomatico, almeno all'inizio, fino a stadi piuttosto avanzati → solitamente
diagnosticato in stadio II o III (70% delle prime diagnosi)
 trattamento chirurgico → laparotomia + stadiazione chirurgica:
 si interviene direttamente con una laparotomia
 il carcinoma sieroso papillifero si accresce con modalità esofitica, mostrando una spiccata tendenza a
coinvolgere il peritoneo in prossimità dell'utero e, per contiguità, le sierose rettale e vescicale →
durante l'intervento, l'operatore constata che il tumore è in stadio così avanzato da rendere
impossibile lo scollamento dell'utero dal retto posteriormente e dalla vescica anteriormente → in
questa situazione, la laparotomia assume carattere esplorativo con esecuzione di prelievi per la
diagnosi istologica
 chemioterapia neoadiuvante a scopo citoriduttivo, per rendere possibile l'intervento chirurgico →
asportazione di utero, ovaie e tutto il residuo tumorale macroscopicamente visibile (debulking
tumorale):
 i carcinomi ovarici sono tumori a elevata aggressività biologica, caratterizzati da un elevato
indice mitotico → la chemioterapia neoadiuvante è solitamente efficace
 la prognosi delle pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato dipende anche dal residuo
tumorale (quantità di cellule neoplastiche vitali residue rispetto all'ambiente necrotico)
 la chemioterapia neoadiuvante serve a citoridurre la massa neoplastica, consentendo di
procedere al debulking tumorale
 aspetto macroscopico:
 bilaterale nel 30% dei casi
 si accresce vigorosamente, dando origine a masse di grandi dimensioni → l'asse maggiore della
neoplasia può raggiungere e superare 15-20cm
 massa a struttura grossolanamente cistica, spesso con aree di necrosi ed emorragia
 si contraddistingue per la presenza di aree cistiche con residui papillari
 aspetto istologico:
 microstruttura papillare
 le papille sono rivestite da un epitelio fortemente atipico → marcata atipia citologica → atipia
nucleare:
 pleomorfismo nucleare
 figure mitotiche atipiche
 cellule multinucleate
 le cellule neoplastiche possono raggiungere un grado di indifferenziazione tale da rendere
irriconoscibile l'istotipo sieroso
 nel complesso, la crescita neoplastica:
 è molto complessa
 fortemente irregolare, disordinata
 può essere solida
 marcata invasività: il carcinoma sieroso infiltra i tessuti → l'invasione tissutale si accompagna a:
 desmoplasia
 reazione dell'ospite
 linfangite carcinomatosa
 non dà luogo a dubbi diagnostici → all'esame istologico, si presenta come un tumore francamente
maligno caratterizzato da marcata atipia cellulare e invasività.
Tumori derivanti dall'epitelio celomatico di superficie dell'ovaio –
TUMORI MUCINOSI DELL'OVAIO
Generalità:
 dal punto di vista biologico, anche i tumori mucinosi possono essere:
 benigni
 borderline
 maligni
 a differenza dei tumori sierosi, che si presentano come lesioni o benigne o borderline o maligne, il
tumore mucinoso costituisce uno spettro biologico → una massa di tumore mucinoso può
contenere aree sia benigne, sia borderline, sia francamente maligne
 di tutti i tumori mucinosi ovarici:
 il 75% sono benigni
 il 10% sono borderline
 il 15% sono maligni (carcinomi)
 la diagnosi di tumore mucinoso è molto complessa e richiede lo studio di un grandissimo numero di
prelievi → l'esame istologico estemporaneo non può essere risolutivo, occorre attendere il referto
definitivo
 quasi sempre monolaterale
 aspetto macroscopico:
 in prima diagnosi, il tumore mucinoso si presenta quasi sempre come una massa di grandi
dimensioni, il cui asse maggiore può superare 10-15cm e spesso raggiungere 20cm:
✤ alla palpazione si riscontra una massa monolaterale di grosse dimensioni
✤ all'ecografia l'ovaio appare sostituito da una massa di grandi dimensioni costituita da cisti
pluriconcamerate
 l'esame palpatorio e l'ecografia indirizzano subito verso il trattamento chirurgico → si procede
direttamente alla laparotomia; la laparoscopia è controindicata in quanto:
✤ le dimensioni della massa non ne consentono un'agevole rimozione per via laparoscopica

✤ la lesione può rompersi nella pelvi con fuoriuscita del contenuto cellulare neoplastico, dando
luogo a impianti pelvici
aspetto istologico:
 l'istotipo mucinoso è rivestito da un epitelio mucinoso, cioè un epitelio in grado di produrre mucina
 la produzione di mucina può avvenire secondo due modalità, che si rispecchiano nella
morfologia del tumore:
✤ morfologia simile all'epitelio intestinale, con presenza di goblet cells (cellule caliciformi
mucipare classiche)
✤ morfologia simile alle ghiandole endocervicali
 la massa neoplastica può includere:
✤ aree cistiche mucinose sicuramente benigne
✤ aree complesse microcistiche → possono avere significato biologico di componente
borderline o di carcinoma mucinoso → data la complessità della lesione, l'esame istologico
estemporaneo non è adatto a caratterizzarla: per definirne le proprietà biologiche occorre uno
studio più approfondito.
Tumori mucinosi borderline:
 lesioni monolaterali
 si presentano in prima diagnosi con un diametro medio di 19cm
 quasi sempre multicistici
 quasi sempre includono una componente benigna
 per la diagnosi di tumore mucinoso borderline occorre eseguire un prelievo ogni centimetro → per una
massa del diametro massimo di 19cm, ad esempio 19x12cm, sarà necessario eseguire almeno 35-40
prelievi → in questo caso è particolarmente evidente l'impraticabilità dell'esame estemporaneo ai fini
della diagnosi
 dal punto di vista morfologico, i tumori mucinosi borderline si suddividono in:
✹ tumori mucinosi borderline di tipo intestinale:
 IMBT → Intestinal-type Mucinous Borderline Tumor
 la componente muco-secernente è simile a quella intestinale (colica) → all'esame istologico si
osservano strutture ghiandolari molto complesse, tappezzate da elementi cellulari con nuclei
piccoli, allineati alla base, e cellule caliciformi mucipare intercalate; nel complesso, l'aspetto
microscopico della lesione ricorda quello dell'adenoma colico (polipo adenomatoso del colon)
 rappresentano l'85% dei tumori mucinosi borderline
 biologicamente meno aggressivo rispetto al tumore mucinoso borderline a morfologia
endocervicale → prognosi più favorevole

✹ tumori mucinosi di tipo endocervicale:
 EMBT → Endocervical-like Mucinous Borderline Tumor
 la componente muco-secernente somiglia all'epitelio delle ghiandole endocervicali
 rappresentano il 15% dei tumori mucinosi borderline
 ha comportamento biologico più aggressivo rispetto al tumore mucinoso borderline a
morfologia intestinale → prognosi peggiore
il tumore mucinoso borderline ha caratteristiche biologiche analoghe al tumore sieroso borderline:
✹ blanda atipia citologica; le cellule neoplastiche sono stratificate → tumore a basso grado
✹ proliferazione epiteliale senza invasione stromale → tumore intraepiteliale.
Tumori mucinosi maligni:
 aspetto microscopico: singoli elementi ghiandolari assolutamente irregolari
 caratteristiche biologiche della neoplasia:
 inflitrazione stromale → reazione tissutale all'invasione: stroma desmoplastico, flogosi
 atipia citologica marcata → atipia nucleare: nuclei ipercromici di grandi dimensioni.
Trattamento dei tumori mucinosi:
 donna in post-menopausa con massa ovarica monolaterale di 20-25cm:
 asportazione chirurgica in laparotomia
 la massa asportata è inviata all'esame istologico estemporaneo → l'esame estemporaneo consente di
identificare l'istotipo mucinoso, ma per la diagnosi occorre attendere il referto istologico definitivo
 isteroannessectomia bilaterale: rimozione dell'utero e di entrambe le ovaie, a meno che, data l'età,
non sussista un elevatissimo rischio operatorio per la paziente
 donna in età fertile con massa ovarica monolaterale di 20-25cm:
 asportazione chirurgica in laparotomia
 la massa asportata è inviata all'esame istologico definitivo, che richiede circa 20-25 giorni → in base
alla diagnosi istologica definitiva si imposta il trattamento successivo della paziente:
 cisti benigna → nessun ulteriore trattamento
 tumore mucinoso borderline (e basta) → l'ovaio si lascia in sede; nessun ulteriore trattamento,
solo follow-up
 carcinoma mucinoso → isteroannessectomia bilaterale, indipendentemente dall'età.
Pseudomixoma peritonei:
 aspetto macroscopico:
 il peritoneo pelvico è quasi interamente occupato da masse gelatinose
 le masse gelatinose possono contenere elementi cellulari
 le masse gelatinose sono localizzate su:
 pareti anatomiche della pelvi
 superficie degli organi pelvici
 istologicamente ricorda il tumore mucinoso borderline di tipo intestinale (IMBT)
 causato dalla rottura di un carcinoma mucinoso nella pelvi con disseminazione di cellule
neoplastiche nel peritoneo, come può accadere nel corso di un intervento chirurgico →
rappresenta l'espressione di massima diffusione di una neoplasia mucinosa maligna nella pelvi
femminile
 può avere origine da carcinomi mucinosi primitivi dell'ovaio o dell'appendice cecale; talvolta il


carcinoma mucinoso dell'ovaio può essere espressione di un carcinoma mucinoso primitivo
dell'appendice → in caso di riscontro di un tumore mucinoso dell'ovaio è sempre buona pratica studiare
tutto il peritoneo pelvico e rimuovere l'appendice
comportamento biologico: variabile a seconda del grado di atipia delle cellule neoplastiche
eventualmente presenti all'interno della massa gelatinosa
rappresenta una situazione clinica drammatica; l'approccio chirurgico è estremamente complicato.
Tumori derivanti dall'epitelio celomatico di superficie dell'ovaio –
CARCINOMA ENDOMETRIOIDE DELL'OVAIO
Generalità:
 carcinoma ovarico
 solitamente monolaterale
 incide principalmente tra le donne in post-menopausa → età media: 54 anni
 associazione con endometriosi pelvica e adenocarcinoma endometrioide:
 nel 42% dei casi le pazienti con carcinoma endometrioide dell'ovaio hanno una storia
clinica di endometriosi pelvica:
 le donne con endometriosi pelvica tendono a sviluppare il carcinoma endometrioide dell'ovaio a
un'età più precoce (circa 5-10 anni prima) rispetto alle donne senza storia clinica di endometriosi
pelvica
 nell'ambito del tumore o alla sua periferia è molto frequente il riscontro di residui
endometriosici → i residui endometriosici si presentano come piccole cisti endometriosiche
associate alla neoplasia
 nel 15-20% dei casi, il carcinoma endometrioide dell'ovaio è associato alla presenza di un
adenocarcinoma endometrioide dell'endometrio
 spesso il carcinoma endometrioide dell'ovaio è riscontrato in pazienti che si rivolgono al
ginecologo per un sanguinamento vaginale → l'esame ecografico rivela un ispessimento della
rima endometriale e una tumefazione ovarica.
Aspetto macroscopico:
 massa di notevoli dimensioni
 la massa è costituita da tessuto giallastro con ampie aree necrotiche
 la superficie di taglio ha aspetto irregolarmente mammellonato, cerebroide.
Aspetto istologico:
 morfologicamente identico all'adenocarcinoma endometrioide dell'endometrio [vedere paragrafo
“ENDOMETRIO – ADENOCARCINOMA ENDOMETRIOIDE”] → l'adenocarcinoma
endometrioide dell'ovaio assomiglia molto alle ghiandole endometriali
 analogamente all'adenocarcinoma endometrioide dell'endometrio, il grado condiziona lo stadio:
 grado II → tessuto molto ben differenziato, simile all'endometrio
 aumentando il grado di atipia, il tumore perde la differenziazione ghiandolare, dando luogo a
crescita solida.
Tumori derivanti dall'epitelio celomatico di superficie dell'ovaio –
CARCINOMA A CELLULE CHIARE
Generalità:
 analogo al carcinoma a cellule chiare dell'endometrio
 aggressivo per definizione
 oltre all'aggressività biologica intrinseca, il carcinoma a cellule chiare risponde molto peggio alla
chemioterapia rispetto a tutti gli altri tumori che originano dall'epitelio celomatico di
superficie dell'ovaio


interessa principalmente donne nel periodo immediatamente successivo alla menopausa
analogamente al carcinoma endometrioide dell'ovaio, si manifesta più frequentemente in pazienti con
storia clinica di endometriosi → carcinoma endometrioide e carcinoma a cellule chiare
prediligono donne con storia clinica di endometriosi.
Aspetto macroscopico:
 massa di notevoli dimensioni → l'asse maggiore può raggiungere 20-25cm
 la massa può essere:
 parzialmente solida e cistica
 parzialmente cribrata, microcistica
 possono essere presenti aree di emorragia.
Aspetto istologico:
 l'elemento distintivo della neoplasia è la cellula chiara, con caratteristiche analoghe alla cellula
chiara del carcinoma a cellule chiare dell'endometrio:
 ampio citoplasma
 il citoplasma è pieno di glicogeno:
 PAS-positivo
 PAS diastasi-negativo
 la morfologia della lesione è variabile → l'aspetto microscopico può essere:
 solido e compatto, costituito da cellule chiare
 vagamente ghiandolato, reticolare
 tubulo-papillare, con cellule caratterizzate da marcata atipia citologica
 la diagnosi istologica estemporanea è estremamente difficile; data l'elevata aggressività biologica
intrinseca della neoplasia, in caso di sospetto carcinoma a cellule chiare dell'ovaio si procede
sempre a isteroannessectomia con eventuale asportazione dei linfonodi locoregionali,
indipendentemente dall'età della paziente.
Tumori derivanti dall'epitelio celomatico di superficie dell'ovaio –
TUMORI DI BRENNER
Generalità:
 dal punto di vista biologico possono essere:
 benigni → nel 90% dei casi
 borderline
 maligni → nel 10% dei casi
 sempre monolaterali → l'ovaio controlaterale non è coinvolto
 essendo sempre monolaterali e benigni nel 90% dei casi, la rimozione chirurgica dell'ovaio coinvolto
corrisponde alla bonifica oncologica della paziente.
Aspetto macroscopico:
 lesioni espansive dell'ovaio
 consistenza dura, sostenuta
 colore giallo sul piano di taglio.
Aspetto istologico:
 il tumore è costituito da cellule che ricordano l'epitelio transizionale, simili alle cellule epiteliali
della vescica e dell'uretere.
Variante maligna:
 caratterizzata da:
 elevata aggressività biologica
 marcata atipia nucleare

 numerose mitosi
trattamento: isteroannessectomia bilaterale con linfoadenectomia dei linfonodi pelvici.
Tumori derivanti da cellule della linea germinale dell'ovaio –
TERATOMA
Generalità:
 lesione neoplastica che può contenere l'espressione di tutti e tre i foglietti embrionali → la
lesione può contenere vari tipi di tessuto derivanti dai foglietti embrionali, più frequentemente si tratta
di:
 tessuti a differenziazione epiteliale
 tessuti a differenziazione mesenchimale.
Teratoma cistico maturo (cisti dermoide):
 rappresenta una delle lesioni ovariche più frequenti in assoluto
 predilige l'età fertile con picco d'incidenza tra i 30 e i 40 anni, ma può manifestarsi a qualsiasi età
 può essere presente una componente cistica
 aspetto microscopico: il teratoma cistico maturo può contenere l'espressione di tutti e tre i
foglietti embrionali → la lesione può contenere vari tipi di tessuto derivanti dai foglietti embrionali:
 differenziazioni tissutali di frequente riscontro:
 ghiandole sebacee
 epitelio squamoso
 peli
 capelli
 abbozzi dentari
 epitelio bronchiale
 cartilagine
 tutte le componenti derivanti dai tre foglietti embrionali presenti nella cisti raggiungono la
piena maturità istologica → la lesione è morfologicamente benigna
 la competenza embrionale è talmente rilevante e i tessuti possono differenziarsi in modo talmente
pertinente da conferire al tumore un aspetto pressoché umanoide, quasi un abbozzo mostruoso di
essere umano
 accanto alla componente epiteliale si differenziano e maturano anche altre componenti → si
possono riscontrare aree di epitelio a differenziazione bronchiale accanto ad aree di tessuto
mesenchimale (ad esempio cartilagineo) → in ogni caso, tutte le componenti eventualmente presenti
all'interno della lesione raggiungono la competenza differenziativa del tessuto maturo → tutte le
componenti raggiungono la piena maturità istologica
 problemi diagnostici all'imaging: potendo contenere derivazioni di tutti e tre i foglietti embrionali,
ecograficamente la cisti dermoide appare solida e strutturata, più simile a una lesione maligna
che a una lesione benigna → nell'impossibilità di caratterizzarne più precisamente la natura biologica,
tutte le lesioni sono asportate chirurgicamente e inviate all'esame istologico definitivo
 la componente che si differenzia e matura può andare incontro a trasformazione neoplastica:
 il riscontro di tessuto altamente differenziato nel contesto del teratoma cistico non consente
di escludere la presenza di una componente maligna → l'esame istologico deve analizzare
campioni multipli del teratoma cistico per escludere la presenza di aree maligne
 la presenza di una componente neoplastica maligna infiltrante nel contesto del teratoma cistico
maturo condiziona in maniera determinante il comportamento biologico della lesione.
Teratoma immaturo:
 dal punto di vista biologico, il teratoma immaturo è una lesione francamente maligna in grado di dare
metastasi
 tumore più frequente in assoluto nella giovane età → picco d'incidenza nelle prime due decadi di
vita


istologicamente costituito da tessuti immaturi frammisti a elementi maturi
il teratoma immaturo deriva dalle cellule della linea germinale → quasi sempre le pazienti
presentano un aumento della concentrazione sierica di alcuni marcatori tumorali:
✹ α-fetoproteina (AFP) → proteina sintetizzata da:
 tumori germinali, in particolare tumori che si differenziano verso il sacco vitellino
 epatocarcinoma
✹ antigene carcinoembrionario (CEA):
 aumenta in maniera molto significativa in presenza di carcinomi dell'intestino crasso, in
particolare carcinoma colico
 può aumentare in misura minore in presenza di:
 carcinoma pancreatico
 carcinoma mammario
 carcinoma polmonare
✹ Ca 19-9 → aumenta notevolmente in presenza di:
 adenocarcinomi pancreatici
 altri carcinomi derivanti dai dotti biliari (=colangiocarcinoma)

✹ CA-125 → vedi sopra ai paragrafi “OVAIO – GENERALITÀ – DIAGNOSI DI TUMORE
OVARICO” e “TUMORI SIEROSI DELL'OVAIO”
l'aumento dei marcatori tumorali associato alla giovanissima età della paziente (entro i 20 anni)
è fortemente indicativo della presenza di una massa ovarica.
Cancro metastatico da tumore primitivo non ovarico



l'ovaio è bersaglio della diffusione metastatica di molti tipi di neoplasie maligne →
metastatizzano all'ovaio:
 carcinoma mammario
 carcinoma polmonare
 carcinoma gastrico
 carcinoma colico
la metastasi ovarica è quasi sempre preceduta da una storia di cancro:
 paziente con storia di carcinoma mammario con tumefazioni bilaterali dell'ovaio dopo la
chemioterapia o a distanza di 5 anni → la prima ipotesi diagnostica è sicuramente la metastasi
ovarica del carcinoma mammario
 paziente con storia di carcinoma gastrico che nei tre anni successivi alla resezione gastrica sviluppa
un tumore bilaterale dell'ovaio → è verosimile che si tratti di metastasi del carcinoma gastrico
tipicamente bilaterale:
 la bilateralità della patologia neoplastica ovarica è fortemente suggestiva di metastasi
 anche l'istotipo sieroso papillifero tende a essere bilaterale, ma ha caratteristiche ecografiche
distintive che ne consentono l'agevole identificazione
 assume particolare importanza quando la donna non ha una storia clinica di carcinoma
 caso clinico tipico: paziente giovane (30-35 anni) con massa di 10-12cm sull'ovaio destro e un
aumento volumetrico non meglio definibile con le tecniche di imaging sull'ovaio sinistro:
 la sintomatologia può esordire in maniera drammatica con un quadro di peritonite acuta legato a
torsione o rottura della massa ovarica: in pieno benessere, insorgenza spontanea di un dolore
addominale acuto molto intenso, riferito alla regione sovrapubica
 accesso diretto al pronto soccorso generale o ginecologico
 può configurarsi un quadro di shock, con malessere generalizzato, ipotensione, polso filiforme
 emergenza clinica: si esegue immediatamente un'ecografia addominale, che mostra la presenza
di tumefazioni bilaterali dell'ovaio → emergenza chirurgica → nella maggior parte delle lesioni
ovariche l'estemporanea non è il gold standard, ma semplicemente un orientamento diagnostico
che dev'essere confermato all'esame definitivo; in questa situazione, invece, l'esame istologico
estemporaneo assume un'importanza cruciale
 nella donna giovane senza pregressa storia clinica di cancro, un tumore ovarico
bilaterale muco-secernente rappresenta sovente una metastasi da carcinoma colico:
 il carcinoma colico non è una prerogativa dell'età anziana
 comportamento biologico aggressivo
 molto spesso la prima manifestazione è costituita dalla metastasi bilaterale
dell'ovaio
 se l'esame estemporaneo suggerisce una probabile metastasi da neoplasia colica, nel corso
dell'intervento chirurgico di emergenza si procede all'esplorazione palpatoria del colon per
individuare la massa del tumore primitivo.
Tumore di Krukenberg:
 espressione metastatica ovarica del carcinoma gastrico:
 rappresenta l'evoluzione più frequente del carcinoma gastrico nella donna → insorge in pazienti con
storia clinica di neoplasia → sono fondamentali una dettagliata anamnesi e una visita ginecologica
attenta per individuare eventuali cicatrici addominali, indicative di pregresso intervento chirurgico
per carcinoma gastrico
 il carcinoma gastrico insorge dopo i 50 anni, quando le ovaie dovrebbero andare incontro a
involuzione fisiologica
 il follow-up del carcinoma gastrico prevede l'ecografia pelvica per la valutazione dell'ovaio
→ il riscontro di un aumento volumetrico bilaterale delle ovaie, eventualmente associato ad
alterazioni morfologiche, è fortemente suggestivo di metastasi ovariche da carcinoma gastrico
 aspetto istologico:
 solitamente la neoplasia primitiva è costituita dal carcinoma gastrico a cellule ad anello con
castone (signet-ring cells), caratterizzate da citoplasma ripieno di mucina con dislocazione del
nucleo alla periferia della cellula
 sostituzione progressiva di cellule ad anello con castone al normale parenchima ovarico:
 si accompagna a una reazione fibrotica desmoplastica
 può lasciare immodificata la morfologia dell'ovaio.