TRIVONA 2 – Report – 4-5 Dicembre 2014 Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer TRINOVA 2 Studio in doppio cieco randomizzato di fase III con Doxorubicina Liposomiale Pegilata (PLD) in associazione ad AMG 386 o placebo in donne con carcinoma epiteliale ovarico, carcinoma peritoneale primario o cancro delle tube di Falloppio recidivati, parzialmente sensibili o resistenti al platino. REPORT 4-5 Dicembre 2014 Data contained in this report are CONFIDENTIAL for Investigators participating in the trial and cannot be divulgated. page 1 of 4 TRIVONA 2 – Report – 4-5 Dicembre 2014 Disegno dello Studio Circa 380 soggetti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 in uno dei seguenti bracci di trattamento: Braccio A: PLD 50 mg/m2 EV ogni 4 settimane (Q4W) e AMG 386 15 mg/kg EV in cieco una volta la settimana (QW) Braccio B: PLD 50 mg/m2 EV ogni 4 settimane (Q4W) e AMG 386 placebo EV in cieco una volta la settimana (QW) La randomizzazione sarà stratificata in base all’intervallo libero da platino (platinum-free interval, PFI) (PFI ≥ 0 mesi e ≤ 6 mesi verso PFI > 6 mesi e ≤ 12 mesi), presenza / assenza di malattia misurabile, e regione geografica (Nord America, Europa occidentale/Australia, Resto del mondo ). Si definisce intervallo libero da platino (PFI) il periodo di tempo intercorso tra l’ultima dose della più recente somministrazione di farmaco contenente platino e la prima data in cui è stata osservata la progressione della malattia durante o dopo la sospensione del precedente farmaco contenente platino. I soggetti continueranno a ricevere AMG 386 o placebo (in base al braccio di trattamento) più PLD fino a progressione della malattia in base ai Criteri di Valutazione della Risposta nei tumori solidi, versione 1.1. (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1, (RECIST 1.1) modificati, fino all’insorgenza di, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o decesso. I soggetti possono sospendere PLD dopo 6 cicli a discrezione dello sperimentatore. I soggetti che sospendono PLD per motivi diversi dalla progressione della malattia in base ai criteri RECIST 1.1 modificati, dal ritiro del consenso, o da decesso devono continuare a ricevere AMG 386 o placebo. I soggetti che sospendono AMG 386 o placebo per motivi diversi dalla progressione della malattia in base ai criteri RECIST 1.1 modificati, dal ritiro del consenso, o da decesso, possono continuare a ricevere PLD (vedereSezione 6.2.3 per indicazioni ulteriori sulle dosi cumulative di PLD ≥ 450 mg/m 2). I soggetti saranno valutati ogni 8 settimane ± 1 settimana per le prime 64 settimane, poi ogni 16 settimane ± 1 settimana per le successive 32 settimane, e poi ogni 24 settimane ± 4 settimane successive in base ai criteri RECIST 1.1 modificati per la risposta radiologica obiettiva e la progressione radiologica della malattia. Gli sperimentatori non possono sospendere i farmaci in studio (PLD, AMG 386 o placebo) o dichiarare la presenza di progressione della malattia esclusivamente in base alla progressione di CA-125 . I soggetti dovranno essere trattati con i farmaci fino a progressione radiologica in base ai criteri RECIST 1.1 modificati e, fino a tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o decesso. Obiettivo primario Determinare se AMG 386 più doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) è superiore al placebo più PLD in termini di sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) Obiettivi secondario page 2 of 4 TRIVONA 2 – Report – 4-5 Dicembre 2014 Determinare se AMG 386 più PLD è superiore al placebo più PLD in termini di sopravvivenza globale (overall survival, OS) Valutare il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la durata della risposta (duration of response, DOR) nei soggetti che ricevono AMG 386 più PLD rispetto ai soggetti che ricevono placebo più PLD Valutare il tasso di risposta del CA-125 in base ai criteri del Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) e le variazioni dei livelli di CA-125 nei soggetti che ricevono AMG 386 più PLD rispetto al gruppo con placebo più PLD Valutare la sicurezza e la tollerabilità di AMG 386 più PLD Valutare la farmacocinetica di AMG 386 (ad es. Cmax. e Cmin.) Stimare l'incidenza della formazione di anticorpi anti-AMG 386 Stimare gli effetti di AMG 386 sui sintomi specifici del carcinoma ovarico riportati dalle pazienti usando il questionario del Functional Assessment of Cancer Therapy – Ovary (FACT-O) e la sottoscala specifica per il carcinoma ovarico (ovarian cancer-specific subscale, OCS) Stimare gli effetti di AMG 386 sullo stato di salute complessivo riferito dalle pazienti, misurato tramite il questionario EuroQOL (EQ-5D) Criteri di inclusione Donne di età pari o superiore ai 18 anni Carcinoma invasivo ovarico epiteliale, peritoneale primario o delle tube di Falloppio documentato istologicamente o citologicamente. Progressione della malattia documentata radiologicamente durante o successivamente, l’ultima dose del precedente regime per il trattamento di carcinoma epiteliale ovarico, peritoneale primario o delle tube di Falloppio Malattia valutabile radiologicamente in base ai criteri RECIST 1.1 modificati I soggetti devono avere avuto un regime chemioterapico precedente per il trattamento della malattia primaria contenente carboplatino, cisplatino, o altro organo composto a base di platino. Questo trattamento iniziale può avere incluso la terapia intraperitoneale, la terapia ad alte dosi, la terapia di consolidamento, la chemioterapia neoadiuvante con chirurgia di intervallo, bevacizumab o terapia prolungata somministrata dopo valutazione chirurgica o non chirurgica Performance Status ECOG di 0 o 1 Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite inferiore di normalità istituzionale Criteri di esclusione page 3 of 4 TRIVONA 2 – Report – 4-5 Dicembre 2014 Soggetti che hanno ricevuto più di 3 regimi precedenti di terapia antitumorale per il carcinoma epiteliale ovarico, carcinoma peritoneale primario o cancro delle tube di Falloppio Soggetti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) o con qualunque chemioterapia a base di antraciclina o di mitoxantrone Soggetti con malattia primaria refrattaria al platino Soggetti con intervallo libero da platino (PFI) > 12 mesi dall’ultima terapia a base di platino Anamnesi di tromboembolismo arterioso o venoso nei 12 mesi precedenti alla randomizzazione Anamnesi di metastasi a carico del sistema nervoso centrale Cardiopatia clinicamente significativa nei 12 mesi precedenti alla randomizzazione Ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg OPPURE pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg Centri Aderenti Pazienti arruolate 1 Policlinico A. Gemelli (Roma) 7 2 Istituto Europeo di Oncologia (Milano) 9 3 Istituto Nazionale Tumori (Milano) 13 4 Fondazione Giovanni Paolo II (Campobasso) 1 5 Istituto Nazionale Tumori “Fondazione G. Pascale” (Napoli) 3 6 Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (Roma) 2 7 Ospedali Galliera (Genova) 2 totale pazienti arruolate 37/380 page 4 of 4