studio integrale - Maggiore della Carità

Obesità infantile: valutazioni cardiometaboliche e relazione con lo “status
infiammatorio”
Giulia Genoni1, Massimiliano Martelli2, Veronica Menegon3, Michele Aronici2, Lara Camillo3,
Giovanni Vacca3, Gianni Bona1, Elena Grossini3
Pediatria Medica, Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo
Avogadro”, AOU Maggiore della Carità, Novara; 2Chirurgia Vascolare, AOU Maggiore della Carità, Novara;
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Fisiologia/Chirurgia Sperimentale, Dipartimento di Medicina Traslazionale, Università degli Studi del Piemonte
Orientale “Amedeo Avogadro”, AOU Maggiore della Carità, Novara
1
E’ un dato ormai assodato che l'obesità in età infantile aumenti il rischio di comparsa in età
adulta di ipertensione, dislipidemia, aterosclerosi e diabete mellito di tipo 2 (1). Recenti studi hanno
dimostrato come la presenza di strie lipidiche e placche fibrose nell’aorta e nelle arterie coronariche
di bambini sia correlata all'indice di massa corporea (BMI) (2). Inoltre, è stata evidenziata
un’associazione tra obesità in età infantile, aumento della rigidità o stiffness arteriosa e variazioni
del diametro dell’atrio sinistro e della massa ventricolare sinistra (3).
Pertanto, l'individuazione di un profilo di alto rischio cardiovascolare associato all’obesità
durante l'infanzia potrebbe permettere la diagnosi precoce delle complicanze cardiovascolari e la
messa in atto di misure preventive.
Grazie al supporto della Fondazione della Comunità del Novarese onlus, che ha sostenuto le
spese di parte del materiale di consumo, negli ultimi mesi un team di medici, ricercatori,
specializzandi e biotecnologi afferenti alle divisioni di Pediatria Medica, Chirurgia Vascolare e
Fisiologia/Chirurgia Sperimentale dell’Università degli Studi del Piemonte Orientale-Azienda
Ospedaliero Universitaria Maggiore della Carità di Novara ha avviato un progetto di ricerca su un
pool di bambini/adolescenti, dell’età compresa tra 6 e 16 anni e affetti da obesità, relativo agli
effetti cardiovascolari e metabolici di un programma nutrizionale associato ad allenamento fisico
aerobico.
In particolare, il team dell’AOU si prefigge di analizzare le modificazioni cardiache, vascolari,
del profilo lipidico/glicidico e dello “status infiammatorio” nella suddetta popolazione pediatrica a
distanza di 6 e 12 mesi dall’avvio del programma nutrizionale e di allenamento.
Negli ultimi mesi sono stati reclutati 38 bambini di entrambe i sessi dell’età media di circa 11
anni e con un “body mass index” (BMI) pari a 30. In aggiunta alle valutazioni cliniche,
antropometriche e cardiologiche, condotte dalla dott.ssa Giulia Genoni, specializzanda di Pediatria
Medica, sotto la supervisione del Prof. Gianni Bona, Direttore della Pediatria Medica, ed alle
valutazioni vascolari, eseguite dal dott. Massimiliano Martelli, dirigente medico afferente alla
Chirurgia Vascolare, è stato esaminato il profilo metabolico e il grado di infiammazione.
Lo “status infiammatorio” dei bambini è stato analizzato grazie alla quantificazione dell’attività
della succinato deidrogenasi di monociti isolati da campioni ematici. Questa indagine è stata
condotta dalla dott.ssa Lara Camillo, biotecnologa magistrale afferente al laboratorio di
Fisiologia/Chirurgia Sperimentale, sotto la supervisione della Prof.ssa Elena Grossini e del Prof.
Giovanni Vacca, docenti di Fisiologia presso il Dipartimento di Medicina Traslazionale della
Scuola di Medicina di Novara.
I risultati ottenuti nella fase iniziale dello studio, condotti su una popolazione pediatrica non
sottoposta ad alcun intervento nutrizionale e di allenamento fisico, sono piuttosto interessanti e
concordano con i dati della letteratura.
Il 100% dei soggetti presenta una circonferenza vita superiore al 90% percentile, mentre la
pressione arteriosa sistolica o diastolica è superiore al 90° percentile per sesso ed età nel 76% dei
casi (Tabella 1). Le alterazioni del profilo glicidico sono presenti nel 10% dei soggetti con valori di
HOMA, indicatore di insulino-resistenza, al di sopra del range fisiologico. Per quanto riguarda il
profilo lipidico, livelli di colesterolo HDL al di sotto del 10° percentile si riscontrano nel 42% dei
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casi, mentre il 21% dei bambini presenta livelli di trigliceridi superiori al 90° percentile. Infine, il
50% e il 36.8% dei soggetti arruolati presenta sindrome metabolica, evidenziato in base ai criteri
dell’International Diabetes Federation (IFD) e del National Cholesterol Education Program (NCEP)
(4, 5).
Tabella 1. Parametri auxologici e metabolici. I valori sono espressi come media ± deviazione
standard (SD) o come percentuale.
Parametri auxologici e metabolici
Numero
38
Femmine
52.6%
Prepuberi
26.3%
Età (anni)
11.3±2.6
BMI (kg/m2)
29.8±5.1
BMI z-score
2.25±0.52
Vita (cm)
91.9±13.4
Vita > 90° percentile
100%
Fianchi (cm)
97.6±13.1
Rapporto vita/fianchi
0.61±0.07
SBP (mmHg)
124.5±18.8
DBP (mmHg)
78.2±11.5
SBP o DBP > 90° percentile
76.3
SBP o DBP > 95° percentile
60.5
Glicemia T0 (mg/dL)
88.2±6.3
IFG
2.6%
Glicemia T120 (mg/dL)
112.5±20.3
IGT
7.9%
Insulinemia T0 (μUI/mL)
23.5±15.0
Insulinemia T120 (μUI/mL)
112.6±159.4
Colesterolo totale (mg/dL)
146.1±27.9
HDL-C (mg/dL)
42.9±11.0
HDL< 10° percentile
42.1%
LDL-C (mg/dL)
87.0±24.4
Non HDL-C (mg/dL)
101.6±27.3
Trigliceridi (mg/dL)
79.4±50.3
Trigliceridi > 90° percentile
21.1%
Acido urico (mg/dL)
5.0±1.3
Vitamina D (ng/mL)
19.5±9.7
PNFI
6.6±3.1
HOMA
5.2±3.4
ISI
3.5±2.9
QUICKI
0.31±0.04
SM IDF
50%
SM NCEP
36.8%
Legenda: BMI, body mass index; SBP, pressione arteriosa sistolica; DBP,
pressione arteriosa diastolica; IFG, impaired fasting glucose; IGT, impaired
glucose tolerance; PNFI, pediatric NAFLD fibrosis index; MS, sindrome
metabolica
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Dal punto di vista ecocardiografico, le indagini condotte dalla dott.ssa Genoni hanno evidenziato
interessanti dati preliminari riguardo alle aree e ai volumi sia dell’atrio che del ventricolo sinistri. In
Figura 1 viene descritta la forte correlazione positiva tra area del ventricolo sinistro e BMI,
circonferenza vita e fianchi. Come si può evincere dai grafici, maggiore è il grado di obesità e
maggiori sono le dimensioni del cuore sinistro.
Figura 1. Correlazione tra area del ventricolo sinistro (LV) e parametri auxologici. BMI: R=0.602
p<0.0001; Vita: R=0.606 p<0.0001; Fianchi: R=0.648 P<0.0001.
Inoltre, le dimensioni atriali e ventricolari sinistre sono risultate essere direttamente correlate al
grado di insulino-resistenza, e inversamente correlate al grado di insulino sensibilità, espressa
dall’indice QUICKI (Figura 2)
Figura 2. Correlazione tra area del ventricolo sinistro (LV) e indici HOMA e QUICKI. HOMA:
R=0.372 p=0.02; QUICKI: R=-0.374 P=0.02
Infine, come descritto in Figura 3, i bambini obesi affetti da sindrome metabolica secondo la
classificazione NCEP, presentano dimensioni del cuore sinistro significativamente superiori rispetto
ai soggetti obesi senza sindrome metabolica.
Figura 3. Aree di atrio (LA) e ventricolo (LV) sinistri in soggetti senza (No MS NCEP) e con (MS
NCEP) sindrome metabolica. * P=0.002;§ P=0.013.
3
Tale risultato indica che tra i bambini con obesità esiste un sottogruppo di soggetti con un profilo
metabolico più sfavorevole e, per questo più suscettibile allo sviluppo di patologie, comprese quelle
cardiovascolari. In questi pazienti, l’avvio di misure preventive precoci e di terapie
comportamentali combinate potrebbe invertire il trend negativo e prevenire le complicanze.
Anche i risultati ottenuti dal dott. Martelli sono di estrema importanza e interesse. Come riportato in
Tabella 2, nei bambini dello studio si osserva un aumento dello spessore della tonaca intima media
delle carotidi (cIMT) e della rigidità vascolare (stiffness), accompagnati da una riduzione della
deformabilità aortica (strain) (6).
Tabella 2. Valori ecografici vascolari, espressi come media ± deviazione standard (SD) o come
percentuale.
Valori vascolari
CIMT destra (mm)
0.66±0.18
CIMT sinistra (mm)
0.64±0.17
Aortic Strain, S
0.30±0.16
Ep (mmHg)
314.8±999.7
Ep*
4.3±13.7
BABF basale PSV (cm/sec)
67.5±29.1
BABF basale EDV (cm/sec)
11.7±6.5
BABF immediatamente dopo PSV (cm/sec)
76.8±31.6
BABF immediatamente dopo EDV (cm/sec)
22.5±9.1
BABF 1 min dopo PSV (cm/sec)
73.6±34.1
BABF 1 min dopo EDV (cm/sec)
12.5±6.5
BAD basale (mm)
3.53±0.57
BAD dopo (mm)
3.56±0.64
Legenda: CIMT, carotid intima-media thickness; Ep, pressure strain elastic
modulus; Ep*, pressure strain normalizzato per la pressione diastolica; BABF,
flusso ematico in arteria brachiale; BAD diametro dell’arteria brachiale; PSV:
in sistole; EDV: in diastole
L’analisi statistica effettuata sui risultati sinora ottenuti evidenzia differenze significative nei
bambini con diverso stadio puberale. I pubere, infatti, presentano alterazioni cardiovascolari più
marcate rispetto ai prepubere, come evidenziabile nella Figura 4. Mentre, infatti, i bambini
prepubere hanno un valore di strain aortico di 0.43, nei bambini pubere tale valore è di 0.25, con
una differenza del 46% circa (P= 0.03). Anche la stiffness aortica risulta significativamente
aumentata nei bambini pubere rispetto ai prepubere. Infatti, i valori medi di Ep ed Ep*,
rispettivamente “Pressure strain elastic modulus” e “Pressure strain normalizzato per la pressione
diastolica”, sono risultati essere 429 mmHg e 6.5 nei pubere, e 85 mmHg e 1.2 nei prepubere. La
validità delle misurazioni effettuate è stata confermata dall’analisi statistica di correlazione lineare,
che ha dimostrato come l’aumento della rigidità aortica sia inversamente correlato con lo strain.
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Figura 4. Confronto degli indici di deformabilità e rigidità aortica nei bambini obesi pubere versus
prepubere
Le alterazioni della compliance vascolare sono, peraltro, confermate dall’analisi dei diametri e della
vasodilatazione endotelio-dipendente della arteria brachiale, metodo utilizzato come indicatore
precoce di disfunzione vascolare e predittivo di eventi cardiovascolari. Nei bambini dello studio i
valori basali della velocità di flusso della brachiale in sistole sono risultati essere pari a circa 68
cm/sec. Le nostre osservazioni confermano i dati della letteratura secondo cui nei bambini obesi tale
parametro è maggiore di quanto osservato nei bambini normopeso (7).
Anche la variazione del diametro della brachiale pre/post-rilascio è risultata essere molto al di sotto
del range fisiologico (Figura 5). Nei bambini dello studio, infatti, la variazione percentuale è
risultata essere pari a circa il 3%, contro valori di 7-8% osservati nei normopeso.
Le stesse analisi condotte tra pre e pubere hanno aggiunto interessanti informazioni. Ad esempio, la
velocità basale di flusso brachiale in sistole è risultata maggiore nei pubere rispetto ai prepubere (73
5
cm/sec vs 54 cm/sec). Inoltre, la variazione percentuale del diametro della brachiale pre/postrilascio è risultata minore nei pubere rispetto ai prepubere (6.2 vs 1.5 %; Figura 5).
Figura 5. Variazioni del diametro della brachiale pre/postrilascio
6
Tali osservazioni, che bene si accordano con i sopra riportati valori di strain e stiffness aortico e di
pressione arteriosa, potrebbero essere ancora una volta indicative di una tendenza ad una generale
riduzione dell’elasticità della parete vasale osservata nei bambini pubere rispetto ai prepubere. Tale
ipotesi è stata, del resto, confermata dall’analisi di correlazione tra i valori di EP ed EP* e le
variazioni percentuali della velocità della brachiale pre/post-rilascio tra pre e postpubere.
Come riportato in Figura 6, i suddetti parametri sono, infatti, risultati essere fortemente correlati in
maniera inversa.
Figura 6. Analisi di correlazione tra variazione percentuale della rigidità aortica e flusso della
brachiale in sistole immediatamente post rilascio.
7
E’ interessante evidenziare come le suddette alterazioni vascolari siano associate ad aumentata
attivazione monocitaria nei pubere, dove l’attività della succinato deidrogenasi ammonta a 1390%
vs 984 % nei prepubere, con una variazione media di circa il 430%. Vale la pena sottolineare come
l’evidenza di un’attivazione monocitaria, oltre che essere indicativa della presenza di uno stato
infiammatorio di base, venga considerata indice di uno stadio iniziale della sindrome metabolica (8).
Queste osservazioni sono peraltro pienamente concordi con le valutazioni metaboliche.
L’analisi di correlazione ha, infine, evidenziato un certo grado di linearità inversa tra l’aumento
dell’attività della succinato deidrogenasi, e quindi, dello stato infiammatorio e i valori di strain o
deformabilità aortica osservati nei pubere contro i prepubere (Figura 7). In altre parole, dai dati
preliminari parrebbe confermata l’ipotesi secondo cui uno stato infiammatorio di base, associato
all’obesità, potrebbe essere implicato nelle iniziali modificazioni dell’emodinamica e nelle proprietà
fisiche delle pareti vascolari.
Figura 7. Attività della succinato deidrogenasi e sua correlazione con lo strain aortico.
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In conclusione, i dati raccolti nella fase iniziale dello studio, nonostante la bassa numerosità del
campione, evidenziano l’esistenza di alterazioni significative dei parametri cardio-vascolari nei
bambini affetti da obesità, associate ad alterazioni del profilo glicidico, lipidico, e dello “status
infiammatorio”. La pubertà si accompagna ad un peggioramento dei suddetti parametri. L’obesità e
le alterazioni metaboliche, supportate da uno stato infiammatorio di base, sarebbero correlate a
iniziali modificazioni della funzione cardiaca e vascolare già evidenti, anche se non ad un livello
sintomatico, nei bambini con elevato BMI. I nostri dati confermano i risultati presenti in letteratura,
circa l’esistenza di un correlazione tra obesità ed alterazioni della funzione arteriosa endoteliodipendente e dello spessore della parete dei vasi, ampiamente considerati come indicatori precoci di
iniziale processo aterosclerotico (9). Lo stato infiammatorio di base evidenziato in questa prima fase
dello studio supporterebbe tale ipotesi.
In altre parole, i dati preliminari confermano l’ipotesi secondo cui uno stato infiammatorio di base,
associato all’obesità, potrebbe essere implicato nelle iniziali modificazioni dell’emodinamica e
nelle proprietà fisiche delle pareti vascolari.
Sarà interessante valutare nel tempo se il programma di esercizio fisico abbinato ad un regime
dietetico bilanciato possa indurre miglioramenti cardiovascolari e metabolici ed analizzare
l’eventuale relazione con lo “status infiammatorio”.
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Bibliografia
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[Epub ahead of print]
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