MEDICINA INTERNA-ONCOLOGIA MEDICA 23 OTTOBRE 2003 PROF.SSA DE VECCHIS Continuiamo il grande capitolo della metodologia clinica in oncologia che ha come compito di arrivare alla stadiazione , che è la colonna su cui si basa tutta la oncologia. Da qui si può poi pensare a come si può gestire un pz oncologico. L’anamnesi è molto importante perché porta ,grazie alla raccolta della storia clinica del pz , alla formulazione di una o più ipotesi diagnostiche da verificare con dati successivi derivanti dall’esame clinico , esami ematochimici ,bioumorali e strumentali. Anamnesi familiare : raccolta dal vivo di tutte le nozioni riguardanti le patologie dei familiari del pz allo scopo di rilevare neoplasie o fattori che predispongono alle neoplasie. Anamnesi personale fisiologica : che fornisce informazioni sulle abitudini di vita ( ambiente di lavoro , tipo di lavoro , stato socioeconomico ,habitat) per localizzare i fattori di rischio a cui il pz è sottoposto. Anamnesi personale remota : consente di ottenere informazioni su malattie congenite ( sindrome di Turner , di Bloom , ecc) o acquisite ( pregresse terapie mediche che possono aver portato a patologie cancerose o radioterapie per tonsilliti , linfadeniti , spondiliti ) per accertare la presenza di patologie concomitanti oppure pregresse patologie neoplastiche. Anamnesi personale prossima : allo scopo di definire la sintomatologia che ha indotto il pz a consultare il medico. Grande attenzione va posta soprattutto nel riconoscere i segni e sintomi di malattia che possono orientare la diagnosi , ed è importante soprattutto chiedere l’intervallo di tempo trascorso dall’inizio ,cioè dal primo momento in cui il pz ha sviluppato quella sintomatologia e il momento in cui egli è venuto alla visita del medico .Bisogna anche informarsi se in questo intervallo c’è stato un peggioramento dei sintomi ,ma spt chiedere se recentemente sono stati presenti segni sistemici che sono attribuibili alla malattia in evoluzione , cioè il calo ponderale , il dolore , l’anoressia , la febbricola.Il dolore , in particolare , spesso viene mal interpretato : ecco quindi l’importanza di capire l’evoluzione del dolore , che è il momento in cui il pz studia se stesso perché scopre fragilità personali , mettendo in discussione tutta la propria esistenza . 1 Parliamo di : Anamnesi patologica prossima Nella anamnesi patologica prossima dobbiamo raccogliere tutti i segni e sintomi che hanno portato il pz alla osservazione del medico : riguarda sia una patologia già presente , che una malattia generale che segni e sintomi specifici d’organo. Trattiamo ora segni e sintomi con cui si presentano e vanno riconosciuti i cancri , è la sintomatologia specifica di ogni neoplasia: Melanoma maligno della cute Viene riconosciuto attraverso l’aumento di volume e grado di pigmentazione di un nevo presente da molti anni o neoformato. All’improvviso, tipicamente un nevo blu cambia colorazione , che diventa più accentuata e si trasforma. Presenta un alone eritematoso circostante che si può formare spontaneamente o indotto da un trauma .Questo trauma può portare spesso ad ulcerazione o sanguinamento della lesione.Lo specialista fa fare una epiluminescenza e una stadiazione con biopsia. Laringe Un problema laringeo si presenta con una disfonia , raucedine , sensazione di corpo estraneo , tosse , emoftoe , disfagia , tumefazioni linfonodali locoregionali Carcinoma del polmone E’ la prima causa di morte per patologia cancerosa nell’uomo , e ultimamente anche nella donna. Si presenta con tosse secca e stizzosa , ingravescente con emottisi , escreato striato di sangue , raucedine , dispnea progressiva , febbre spt serotina , broncopolmoniti recidivanti , dolore pleurico e toracico e in malattia localmente avanzata si hanno manifestazioni cliniche legate alle sindromi paraneoplastiche. Fenomeni frequenti sono l’ippocratismo digitale , la sindrome di Pierre-Marie e la sindrome di Pancoast ( per un tumore dell’apice polmonare) con dolori urenti a carico del cingolo scapolo-omerale e irradiati all’arto superiore omolaterale e/o la triade di Claude-Bernard-Horner ( ptosi palpebrale, enoftalmo e miosi) .Dolore nevralgico , fisso , profondo , sordo caratterizzato da esacerbazioni notturne , spesso confuso con un problema artrosico ( dolore notturno che si accentua con gli spostamenti articolari). 2 Carcinoma dello stomaco Astenia , anoressia , nausea spt per le carni rosse, dispepsia , febbricola , senso di peso e ripienezza gastrica , dolori pseudo-ulcerosi , disfagia , vomito ed ematemesi. Spesso ha andamento clinico subdolo e asintomatico fino ad arrivare a stadi avanzati quando il pz presenta versamento ascitico con epatomegalia , con tumefazione palpabile sovraclaveare sinistra ( segno di Troisier). Carcinoma del colon Dividiamo in: Colon destro : in questo distretto i tumori danno un quadro di tipo colitico e sanguinamenti perché tendono ad essere esofitici e vegetanti. Colon sinistro : in cui i tumori sono ostruttivi e stenosanti e danno quindi una sintomatologia di tipo subocclusivo o chiaramente occlusivo. I segni più importanti sono il dolore vago e aspecifico a destra ( da distinguere dal dolore ovario o appendicolare) , modificazioni dell’alvo ( alternanza tipica tra momenti di stipsi e momenti diarroici) , melena o sangue vivo frammisto alle feci , disturbi dispeptici ( anoressia , nausea , senso di ripienezza epigastrica) e alterazioni generali ( astenia e calo ponderale) .Anche qui importanti sono le problematiche emorroidarie che possono essere spia di disturbi del tratto gastrointestinale .Negli stadi più avanzati : metastasi epatiche , ascite , tumefazioni addominali con epatomegalia , interessamento dei linfonodi inguinali . Carcinoma del retto Turbe dell’alvo con diarrea e stipsi , rettorragia , ma spt tenesmo , dolori alla defecazione , sintomi di tipo occlusivo. In fase avanzata: compromissione dello stato generale , anemia , calo ponderale , astenia e febbricola. Carcinoma della cervice uterina Inizia lentamente con una leucorrea fluida e catarrale corrispondente al periodo pre-invasivo , poi si ripresenta nel tempo più abbondante e si trasforma in una secrezione fluido-sierosa , a lavatura di carne accompagnata da piccole perdite che poi ingravescentemente da intermittenti ed irregolari diventano metrorragie sempre più abbondanti ed imponenti.Arriviamo a leucorrea e perdite ematiche molto abbondanti , di odore nauseabondo , dolore di tipo nevralgico per compressione sul nervo ischiatico ( mono e bilateralmente) , dolore sordo e continuo localizzato al perineo , vago. Quando la malattia invade i tessuti circostanti dà disturbi ad organi vicini come vescica , retto , compromissione dello stato generale con edema delle parti declivi , per compressione. 3 Carcinoma della mammella Le pz nell’80% dei casi riferiscono di aver riscontrato la presenza di un nodulo, dolente o meno , a carico di uno dei quadranti del seno ( dopo autopalpazione). La neoformazione può essere mobile o fissa ai piani circostanti , aderente ai piani superficiali e/o profondi , dura , a limiti netti o sfumati. Non di rado ancora presenti sono le retrazioni del capezzolo , edema della cute , la secrezione di materiale ematico o siero-ematico dal capezzolo stesso. Fino ad arrivare al carcinoma infiammatorio dove c’è una invasione di tutti i linfatici sottocutanei , fino ad avere una reazione infiammatoria superficiale che comporta una particolare situazione con particolari terapie ( questo carcinoma della mammella si stacca dagli altri per la sua aggressività). Dopo la raccolta dei sintomi d’organo specifici , bisogna fare un attento esame obiettivo , perché non basta raccogliere l’anamnesi : ciò che è alla base della metodologia per arrivare alla stadiazione è un buon esame fisico. Esame obiettivo generale .I rilievi fondamentali riguardano: Stato psichico Costituzione e conformazione somatica Condizioni generali ( anemia ,astenia) Peso ,altezza, superficie corporea ( i farmaci antiblastici sono dati al m²) Deambulazione La “facies” Atteggiamento decubito Stato della mucose , cute , sottocute e annessi Tono e trofismo muscolare Esplorazione delle stazioni linfonodali superficiali Polso , respiro e pressione arteriosa Poi si arriva all’esame obiettivo segmentale , cioè dal segmento che è l’oggetto della propria disciplina.Esso segue l’esame obiettivo generale e serve ad indagare singoli apparati , in particolare quelli interessati dalla neoplasia. Parliamo di : Manovre semeiologiche di rilievo clinico Melanoma maligno Esplorazione di tutto il rivestimento cutaneo , non limitandosi al segmento. Ricerca di metastasi linfonodali loco-regionali e spt in base alla localizzazione primaria del tumore .Bisogna indagare le metastasi cutanee “in transit” tipiche del melanoma che si sviluppano nel territorio che va dalla sede 4 primaria del tumore ai linfonodi regionali , e che sono cutanee e sottocutanee. Esame clinico del torace perché una sede primaria di metastasi a distanza nel melanoma è il polmone ; addome ; sistema nervoso centrale e periferico. Neoplasie rino-oro-ipo-faringe e laringe Spt metastasi loco-regionali : quindi vedere i linfonodi latero-cervicali. Carcinoma del polmone Semeiotica del torace ,esplorazione delle regioni latero-cervicali sopraclaveari e ascellari omo e controlaterali , esame clinico fegato ( epatomegalia perché il fegato è la sede primaria) , percussione dei segmenti ossei dolenti , esame neurologico completo ( perché il tumore del polmone dà metastasi a livello cerebrale , spt il microcitoma) e spt quando sospetto una localizzazione metastatica cerebrale .Inoltre analizzare il polmone controlaterale. Carcinoma gastrointestinale Semeiotica dell’addome , esplorazione rettale , palpazione delle stazioni linfonodali inguinali , ascellari e sovraclaveari ; esplorazione vaginale nei tumori del retto nella donna perché l’invasività può comportare interessamento della vagina nella donna. Esame del fegato , che è una sede preferenziale nei tumori del tratto gastrointestinale , mentre in seconda istanza interessano il polmone , poi ossa e in ultimo danno metastasi cerebrali. Klukenberg : esempio di metastasi per scivolamento all’ovaio (?) , da un organo più alto ad uno inferiore. Nella metastatizzazione la via linfatica è seguita dai carcinomi(?) , mentre quella ematica dai sarcomi ( per maggior tropismo). Carcinoma dell’utero ( endometrio e cervice) Esame ginecologico completo ,esplorazione rettale ,palpazione addome per interessamento epatico e linfonodale e palpazione della regione epatica, semeiotica del torace , ricerca di adenopatia e percussione di segmenti ossei dolenti. Carcinoma della mammella Ispezione e palpazione del seno interessato in tutte le proiezioni , del cavo ascellare e della fossa sovraclaveare omolaterali , mammella , ascella e fossa sovraclaveare controlaterali , eseguire sempre una mammografia bilaterale ( per vedere tumori sincroni) , esame del torace ( sede primaria di metastasi) e dell’addome , percussione di segmenti ossei dolenti , esame del sistema nervoso centrale per metastasi cerebrali. Le manovre che si fanno :prima a piatto per vedere la consistenza della mammella ,poi per capire i bordi se 5 dentellati o ben delineati , poi per cercare di cogliere la mobilità della massa nodulare.Si fanno per autopalpazione. Il tutto si chiude con l’esame neurologico (sempre!) per testare i riflessi superficiali e profondi. Concludiamo l’esame obiettivo “misurando” le condizioni generali del pz oncologico con delle scale , che si armonizzano tra loro: Performance status Secondo KARNOFSKY o BURCHENAL Normale, non evidenza di malattia Scala Scala Secondo ECOG 100 0 In grado di svolgere le normali attività senza limitazioni Svolge attività normale ,modesti segni di malattia Attività normale con sforzo ,qualche segno di malattia Inabile al lavoro,può accudire a se stesso 90 1 Limitato per quanto riguarda attività fisicamente Richiede solo occasionalmente assistenza Richiede considerevole assistenza e frequenti cure mediche Non può accudire a se stesso Molto compromesso: ospedalizzato per morte non imminente Molto grave: ospedalizzazione necessaria, necessario trattamento attivo di supporto 60 80 70 2 incapace di lavoro. Obbligato a letto o poltrona per almeno 50% delle ore diurne. 50 40 3 In grado di accudire a se stesso in modo limitato ed obbligato a letto oo poltrona per più del 50% delle ore diurne 30 20 impegnativa ma in grado di camminare e di effettuare un lavoro leggero In grado di camminare, di accudire a se stesso, ma 4 Completamente inabile, non in grado di accudire se stesso , costretto completamente a letto o poltrona 6 Moribondo, stato preagonico o agonico Morte 10 0 5 Morto Quando diciamo che un pz è inquadrato nella scala 100 secondo Karnofsky o 0 secondo ECOG intendiamo che quel pz malato di cancro è un pz che fisicamente è “normale” , non ha evidenza di malattia e può svolgere attività normale. In genere il pz viene sempre con qualche sintomo. Per esempio : un pz con metastasi , è stato curato quindi ha remissione di malattia e possiamo dire che sta bene , perché ha ripreso la sua piena attività. Per quanto riguarda 90 : il pz svolge attività normale con modesti segni di malattia .100 e 90 si correlano allo 0 di ECOG che è un pz che può svolgere le sue normali attività senza limitazione. A mano a mano che si scende nella scala , a 80-60 il pz comincia a fare le cose con sforzo quindi presenta segni di malattia che rendono qualche movimento limitato ,ma conduce bene la sua esistenza. Si confronta con 1 di ECOG dove il pz è limitato in attività fisica ma può camminare ancora bene , può fare lavori leggeri ma sta abbastanza bene. A 60 il pz può richiedere occasionalmente assistenza , a 50 può richiedere considerevole assistenza ed anche cure mediche, a 10 la malattia è molto grave e il pz sta per morire e a 0 il pz è morto. Con queste tavole cerchiamo di inquadrare il pz dopo la diagnosi e attraverso questo inquadramento vediamo se il pz può essere sottoposto ad altri interventi terapeutici. 40 è il limite entro il quale possiamo fare interventi gravosi dul pz , perché altrimenti comprometteremmo ancora di più le sue condizioni generali. E’ il limite per cui possiamo fare terapie di qualunque tipo; raramente e solo sotto conferma del pz possiamo fare radioterapie spt palliative , ma difficilmente chirurgie palliative. Non possiamo fare più niente perché ormai il pz sta andando verso l’exitus. Il 40 di Karnofsky corrisponde al 3 di ECOG , cioè il pz è in grado di accudire a se stesso in modo limitato , costretto a letto per più del 50% delle ore diurne ,quindi non possiamo intervenire. Questo performance status ( queste scale) ha valore prognostico perché secondo i gradi di inquadramento noi decidiamo se possiamo migliorare la situazione del pz con interventi audaci o meno. Ha valore anche nel monitorare le tossicità del pz sottoposto a terapie , siano esse farmacologiche o radianti , perché sulla base delle tossicità il pz presenta un peggioramento della sintomatologia .Monitorizza anche la risposta del pz alle varie terapie , perché se il pz sta rispondendo allora il Karnofsky si alza o si abbassa se la malattia progredisce. Monitorizza anche la qualità di vita del pz . 7 Per completare la diagnostica e definire il sospetto bisogna inoltre chiedere: Esami bioumorali Esami ematologici/ematochimici Markers tumorali Citometriaflusso Microscopia elettronica Indagini immunoistochimiche ( anticorpi monoclonali) Genetica molecolare ( attraverso l’ibridazione in situ , PCR,FISH) Esami ematologici Aiutano ad inquadrare il punto della situazione. Attraverso l’ematologia possiamo capire se il pz è portatore di un cancro dello stomaco ,retto ,colon, vedendo l’emocromo si può trovare un anemia che comincia a trapelare , l’ematocrito compromesso , i globuli rossi compromessi che possono svelare una anemia. Anche per monitorare la terapia ( ormono, chemio o radio) durante la fase di esecuzione ,per notare i problemi tossici. Quindi gli esami ematochimici servono per inquadrare e monitorare la malattia e analizzare la terapia e la sua tossicità. Citometriaflusso E’ importante perché dà la possibilità di caratterizzare la quantità di DNA ottenuto dalle cellule , ma spt di quantificare il ritmo proliferativo della cellula,cioè studiare l’index della fase 5 ,cioè il grado di proliferazione delle cellule che stiamo studiando.Nella norma il ritmo proliferativo delle cellule ha un valore pari a 3-5% , se il valore va oltre il 5-8% sicuramente siamo di fronte ad un cancro. Quando parliamo di quantità di DNA ,diciamo che la cellula normale è diploide , se invece il contenuto di DNA e anormale ,si parlerà di aneuploidia. Nel cancro si hanno quantità anomale di DNA , quindi la cellula è aneuploide. Esami biochimici Per analizzare gli enzimi . Se c’è un aumento del doppio o del triplo del valore normale siamo in territorio neoplastico. Un aumento delle amilasi può sottolineare un problema polmonare od ovarico , degli isoenzimi delle amilasi possono mostrare un problema a livello broncogeno o tumori sierosi dell’ovaio , aumento di latticodeidrogenasi (LDH) problemi ematoproliferativi (leucemie) , di leucina-aminopeptidasi (LAP) un carcinoma del pancreas o metastasi epatiche , le transaminasi aumentano in patologie epatiche . Già una alterazione di questi enzimi di base può confermare un dubbio diagnostico.Nel feocromocitoma aumentano le catecolammine e i loro metabolici urinari AVM ( acido vanillilmandelico) e AOV ( acido omovanillico) ,nel carcinoide aumentano l’istamina , le catecolammine e 5HIAA ( acido 5-idrossi-indolacetico) , nel neuroblastoma la NSE ( enolasi 8 neurono-specifica) , nell’osteosarcoma aumenta la fosfatasi alcalina , nelle metastasi epatiche il CEA , γ-GT ,GOT, GTP,LAP,fosfatasi alcalina e aumento della VES, in metastasi ossee ritroviamo idrossiprolina ,fosfatasi alcalina e aumento della VES. Esistono isoenzimi della fosfatasi alcalina che permettono di capire se il problema è osseo o epatico. Esame delle urine Attraverso la colorazione , l’odore , il pH , la presenza di cellule ,sangue , batteri si fa diagnosi sia di patologie legate al problema renale o anche di tumori che possono aver invaso il rene , e per monitorare il grado di tossicità dei farmaci .Poi sul grado di tossicità renale dei farmaci si prenderanno provvedimenti se andare avanti con il dosaggio pieno o ridotto o per la sospensione completa della terapia. Quindi fini diagnostici e di valutazione della terapia. Markers tumorali Spt per monitorare la terapia: un abbassamento durante la terapia esprime responsività alla terapia mentre un innalzamento è segno di progressione della malattia.Quindi importante è il monitoraggio durante la terapia. I markers sono sostanze che vengono prodotte e/o secrete dai tumori e vengono riversate in quantità anomale nell’individuo. Molte di queste sostanze sono presenti anche alla nascita però se si riscontrano nella età matura sono spia di qualcosa di anomalo. Sono usati per : Stabilire la diagnosi Valutare la prognosi Monitorare le risposte alla terapia Monitorare le recidive o metastasi a distanza nel corso della terapia o dei follow-up Sono importanti anche dopo gli interventi chirurgici : se il marker rimane elevato vuol dire che la chirurgia non è stata radicale e quindi bisogna valutare strettamente il pz. Anche la richiesta di estrogeni e progestinici nel carcinoma mammario è importante perché non solo documentano la storia della malattia mammaria nella sua progressione anatomica , ma spt ci descrivono l’estensione della malattia , quindi hanno valore non solo diagnostico ( perché in presenza di recettori estroprogestinici elevati decidiamo di sottoporre la pz ad ormonoterapia ) ma anche perché alti livelli vuol dire che la patologia è molto responsiva , è di tipo ormonale , e quindi si fa ormonoterapia versus chemioterapia. Quindi alti valori di recettori positivi sono indicativi per approcciare una terapia ormonale , ma hanno valore anche prognostico, perché più c’è responsività e più la pz beneficia del trattamento che stiamo facendo. 9 Esempi di marker che possono orientare la diagnosi e che servono spt a monitorare la risposta terapeutica: Carcinoma del colon retto Carcinoma dello stomaco Epatoblastoma ed epatocarcinoma Carcinoma del pancreas Cancri del polmone: A piccole cellule A cellule squamose Adenocarcinoma Carcinoma della mammella Carcinoma della prostata Carcinoma vescicale Tumore a cellule germinali del testicolo Carcinoma dell’ovaio: Sieroso e mucinoso Del seno endotermico Coriocarcinoma Coriocarcinoma Carcinoma dell’utero: Cervice Endometrio Carcinoma della tiroide : Differenziato Midollare CEA , CA 19.9 TAG 72 AFP CA 19.9 NSE è specifica per il microcitoma , TPA e citocheratine per il Ca a cell squamose e CEA per l’adenoCa. CA 15.3 , MCA PSA e PAP TPA e CEA AFP , HCG , LDH CA 125 è abbastanza dirimente per il Ca sieroso e mucinoso , AFP per il Ca del seno endotermico e HCG per il coriocarcinoma. HCG SCC per il Ca della cervice uterina e CEA per il Ca dell’endometrio. Tireoglobulina per il differenziato e calcitonina per il Ca midollare possono essere considerati diagnostici. In questi ultimi anni è aumentata l’incidenza dei carcinomi del pancreas e di pz portatori di diabete: in presenza di una glicemia alta non si deve pensare che il pz sia solo portatore di diabete ma può essere anche portatore in maniera silente di carcinoma del pancreas ,perché si è visto che uno dei segni che può aiutare a fare diagnosi precoce è la glicemia alta.Quindi glicemia elevata non indica solo diabete , ma bisogna richiedere anche il marker CA 19.9 e in caso di dubbio richiedere esami strumentali tipo TC. Oggi si tende a fare più marker insieme ( una batteria) per sottolineare meglio il valore del marker di base. Quando non si avevano gli isoenzimi della fosfatasi alcalina per dirimere se il valore alto apparteneva ad un problema osseo o ad un problema epatico si andava a vedere come dirimente la 5-nucleosidasi che indicava metastasi epatiche. 10 Analisi cromosomiali Mediante studi di genetica molecolare , che ci hanno permesso di orientare sempre di più l’approccio terapeutico. La p53 sta entrando fortemente nella diagnosi non solo del carcinoma mammario ma anche nell’utilizzo della chemioterapia : infatti si è visto che quando il tessuto mammario bioptizzato o tolto chirurgicamente e sottoposto ad analisi genetica presenta alti livelli di p53 ( è un oncosoppressore) si sa che quel pezzo tumorale di quella pz avrà una prognosi sfavorevole , perché si è visto che alti livelli di questo oncosoppressore p53 è segno di una patologia molto aggressiva che , nonostante le terapie , si ripresenterà dopo poco tempo nella storia clinica della pz.Questo suo valore prognostico non indifferente ha permesso di introdurre una terapia a base di antracicline perché sappiamo che cmq le cellule mammarie sono molto responsive alla adriamicina e antracicline in generale , però non lo si può curare bene a causa del valore prognostico di una p53 molto alta. E così anche , a livello mammario, con studi genetici è stata evidenziata la presenza di erb-2 neu , che è un recettore per fattori proliferativi. Il tessuto mammario che iper-esprime questo recettore neu o erb-2 ( che prende il nome dall’oncogene erb-2 ) sottolinea una prognosi sfavorevole ; quindi se erb-2 è iperespresso viene iniziata una terapia molto aggressiva. Questi esami sono molto moderni e si fanno solo in istituti altamente specializzati. Esami strumentali Per la stadiazione TNM. Esempio : carcinoma mammario. Per il T si fa una mammografia bilaterale , per N la TC o vedere il linfonodo sentinella e per M una Rx del torace e la TC. Per il carcinoma dello stomaco si fa una gastroscopia , per il colon-retto una colonscopia. N : evidenziare i linfonodi superficiali con la palpazione e i profondi con l’esame istologico. M : - Rx del torace per metastasi al torace - TC per vedere masse , ma non è dirimente perché non dà il tipo istologico - Biopsia per esame istologico Per il fegato si fa una ecografia epatica per le metastasi , se questa non è dirimente si fa la TC. Per osso si fa la scintigrafia , se non è dirimente si fa una Rx mirata sul segmento , se neanche questa è dirimente si può fare una biopsia ossea , se non è possibile farla , si fa una RM. 11 Bisogna sempre passare dagli esami strumentali più semplici ai più complessi seguendo l’evoluzione della malattia.RM e TC total body in prima istanza si fanno solo se il pz è inserito in studi randomizzati o protocolli ben definiti per studi mirati , ma sono casi particolari. Normalmente si va da esami più semplici a più complessi e mai il contrario! Carmen Guarino 12