patologia 16/06/06 - Digilander

PATOLOGIA
PROF.EBOLI
16/06/06
ORE 8:30-10:30
1ORA
Iperglicemia e insulina sono i 2 blocchi con cui si ragiona quando si parla di diabete mellito di
qualsiasi tipo.La caratteristica fondamentale del diabete mellito è quella di essere una malattia
multisistemica(è l’unica multisistemica del metabolismo)e quando le malattie sono multisistemiche
sono devastanti.Noi ci siamo incentrati subito sul diabete mellito di secondo tipo che vi prego di
non classificare come insulino-indipendente perché è ormai una definizione arcaica.Cos’è il diabete
mellito di SECONDO TIPO?Intanto in senso generale la diagnosi di diabete mellito è relativa ad
una situazione di iperglicemia,questa iperglicemia a seconda delle situazioni può essere un test di
glucotossicità (però fatto dopo 2ore,non quello di cui abbiamo sempre parlato) che superi un valore
di 200mg,una iperglicemia a digiuno che superi il valore di 130mg eppoi delle misurazioni
random(cioè a caso) di glicemia che superino i 200mg.Questo è il trattamento per i soggetti con
diabete mellito franco(franco vuol dire che il soggetto ha una malattia tale per cui la situazione
glicemica deve essere trattata).Vediamo ora alcuni criteri generali dei livelli del trattamento di
questa iperglicemia:
1)la situazione di iperglicemia costante non richiede di essere trattata farmacologicamente
2)richiede trattamento farmacologico trattandosi di ipoglicemizzanti orali
3)richiede trattamento farmacologico con insulina
4)il paziente deve assumere insulina per la sua sopravvivenza ed è solo a questa quarta categoria
che si applica il concetto di insulino-dipendenza.
Tutto ciò è applicabile a tutti i tipi di diabete mellito ma veniamo ora a quello di secondo tipo che
ha 2 componenti fondamentali:
1)la resistenza periferica all’insulina la quale si svela(da un punto di vista di medicina di
laboratorio)con un test di glucotossicità ad un ora,superiore a quello normale;questa situazione si
può o meno accompagnare ad una situazione di iperinsulinemia
2)l’aspetto meiopragico riferibile ad una situazione di insufficienza relativa di insulina rispetto alla
condizione glicemica,questo dato meiopragico così detto consta di difetti multipli di accoppiamento
glucosio-insulina,possono essere vari ovviamente(quindi non è che non possiamo catalogare il
difetto in un modo o nell’altro,ci possono essere varie condizioni)però è molto importante saperlo
perché poi nei fatti è questa meiopragia(tanta o poca a seconda delle situazioni,della predisposizione
e dello sforzo della massa beta nei riguardi della condizione e dello stile di vita del soggetto)che poi
condiziona lo sviluppo della malattia cioè in sostanza per molti anni,10 o 20anni,il soggetto ha una
resistenza periferica a causa della quale si crea una condizione di iperglicemia che và ovviamente
compensata attraverso un’attività delle cellule beta.Finché(e questo fintanto che temporalmente può
essere molto corto vedi il discorso del diabete mellito in età adolescenziale o pediatrica,o anche
molto lungo a seconda delle situazioni)la massa beta del pancreas diventa relativamente
insufficiente a tamponare l’iperglicemia che è causata dalla resistenza periferica(quando succede
questo sicuramente sappiamo che la massa beta ha assunto delle modificazioni istopatologiche e
compare l’iperglicemia costante nel paziente).é chiaro questo punto?perchè l’entrata del diabete
mellito di secondo tipo è quanto di più subdolo ci possa essere nel senso che il soggetto è
prevalentemente un obeso ,quindi ha tutta una condizione dismetabolica di base e l’unico sintomo
che può rilevare è il discorso della poliuria che si verifica quando l’iperglicemia supera la soglia di
riassorbimento,il glucosio và a livello urinario e abbiamo la diuresi osmotica ma in modo molto
subdolo perchè se poi noi consideriamo abitudini eventuali del paziente a bere per esempio coca
cola o quantaltro(che sono bevande che comportano una diuresi osmotica)è ovvio che poi il tutto
può anche passare inosservato.In tutte le famiglie in cui c’è una predisposizione ereditaria terrei a
stanare i soggetti(soprattutto quelli giovani)quando sono in resistenza periferica di insulina perché
la resistenza periferica di insulina è un dato funzionale(non è strutturale) che accomuna il diabete
alla sepsi,alla cachessia neoplastica,alla gravidanza e a tantissime altre situazioni.Che cos’è poi nei
fatti la resistenza periferica oltre il dato della misurazione?questa resistenza periferica di insulina è
una difettosa traduzione del segnale del post-recettore insulina,quindi non è tanto un aspetto che
riguardi il recettore dell’insulina di per sè quanto il fatto che c’è una via di traduzione del segnale
che funziona poco.I dati convergono sostanzialmente sugli IRS,cioè sui substrati del recettore
insulina,che è una catena di substrati la quale chiaramente è fosforilata in tiroxina dal recettore
dell’insulina il quale è una tirosino-chinasi che oltre ad autofosforilarsi,foforila questi substrati e da
questi poi partono vie di trasduzione molto importanti che non sono soltanto quella metabolica(per
cui conosciamo il rapporto insulina/glucosio)ma sono anche altre vie molto importanti di
regolazione genica .Non c’è nulla di genetico sostanzialmente a reggere questo,non ci sono
nemmeno dei modelli di riferimento poiché si trova in tantissime situazioni inclusa l’obesità,anche
perché tutti gli obesi sono insulino-resistenti.Questo sostanzialmente si attua in tre compartimenti
che sono i compartimenti cardine del diabete mellito di II tipo nonché della resistenza periferica:
sono il fegato , il muscolo ed il tessuto adiposo.cosa c’è da ricordare?
1)Per quello che attiene il MUSCOLO sostanzialmente un deficit ossidativo del glucosio, nel senso
che il glucosio entra di meno e nello stesso tempo viene meno ossidato quindi la via preminente del
muscolo quando è in attività viene fortemente rallentata. Chi sembra che faccia questo?un grosso
contributo è sicuramente la diversione verso il metabolismo degli acidi grassi che si verifica nel
momento in cui l’ossidazione del glucosio non procede,sarebbero infatti gli acidi grassi che
interferirebbero con questa traduzione del segnale con conseguente diminuita entrata di glucosio.I
figli di persone con resistenza periferica all’insulina o col diabete tipo2 conclamato i quali hanno
resistenza periferica ma sono secchissimi,sono giovani e non hanno problemi,hanno comunque
meno cellule muscolari di tipo1 che sono quelle che ossidano meglio il glucosio,questo è un deficit
bioenergetico mitocondriale.
2)Per quello che attiene il FEGATO il problema fondamentale della resistenza periferica
all’insulina è la diversione verso la gluconeogenesi perché il fegato è l’organo che regge in piedi il
discorso dell’immissione di glucosio nel sangue nel momento in cui chiaramente si segnala una
cosiddetta fame di glucosio da parte delle cellule e ciò avviene non solo quando non c’è proprio
glucosio(crisi ipoglicemica) ma anche quando il recettore dell’insulina per alcuni motivi non
funziona.Anche lì chi lo fa?ci sono sostanze a vario titolo, ordine e grado che interferiscono
attivando fortemente la via gluconeogenetica. Un grosso contributo per la produzione di queste
sostanze che quindi spostano il metabolismo(perché di fatto poi il diabete non è solo metabolismo
del glucosio cioè è un metabolismo più complesso)verrebbe fuori da sostanze prodotte dal tessuto
adiposo(che è un tessuto endocrino a tutti gli effetti al pari delle altre strutture del sistema
endocrino) perché attraverso sostanze note e anche citochine specifiche segnala varie condizioni ed
è proprio da questo disturbo omeostatico complessivo dei lipidi che si verifica, che emerge il fatto
di un disturbo che c’è nel tessuto adiposo, non solo il fatto che si producano sostanze che poi vanno
ad interferire o a forzare la situazione degli altri ma anche che nell’ambito del tessuto adiposo si
verifichi (in un discorso fortemente patologico) la resistenza periferica come diminuita attività antilipolitica dell’insulina.Ciò non sembra paradossale in un tessuto di un obeso,l’obesità viscerale è la
più evidente perchè in ambito viscerale la lipolisi di un soggetto con resistenza periferica continua
è caricata dai glucocorticoidi e dalle catecolammine anche dopo un lauto pasto(lauto pasto vuol dire
comunque quando l’insulina è comunque ad un ottimo livello).Questo è abbastanza importante
perché poi di fatto il tessuto adiposo diventa una fonte continua ed ininterrotta di …..(?) tale per cui
questo sostiene il discorso della resistenza.La resistenza come ho detto precede di dieci venti anni lo
sviluppo della malattia quindi è molto importante diagnosticare il più precocemente possibile e
trattare il più precocemente possibile la resistenza periferica.
Come si tratta la resistenza periferica? Dipende dalle tipologie di diabete: in caso di diabete mellito,
oppure in caso di gestazione è un discorso, comunque si tratta con:
-un grande dimagrimento soprattutto in regione addominale perché lì è il nocciolo della questione.
-l’esercizio fisico moderato e continuato
-un appropriato regime alimentare.
Chiaramente non ci deve essere nulla di transitorio altrimenti la situazione riprende,così preveniamo
ad un soggetto predisposto di ammalarsi di diabete.
Adesso veniamo all’altro punto, cioè la cosiddetta MASSA BETA.Quello che si verifica nella
massa beta è alla fine(alla fine vuol dire quando emerge il diabete mellito franco),quando c’è
sicuramente un’insufficienza relativa della massa (quando dico relativa non è che dico che la massa
scompare ma dico relativa).Ed il caso abbastanza significativo lo abbiamo trattato tra la condizione
di un soggetto normale, di un obeso che non svilupperà(non predisposto, non con meiopragia)e di
un obeso che svilupperà o ha sviluppato il diabete.Il quadro dell’obeso che non svilupperà il diabete
è chiaramente un quadro di ipertrofia,iperplasia reattiva di compenso delle cellule beta che è
fisiologico aspettarsi. Il quadro viceversa della persona obesa che poi svilupperà il diabete mellito è
quello di una condizione insulare che è fortemente deformata,questa deformazione è data anche e
soprattutto dall’amiloidosi che marca il diabete mellito di II tipo.Nelle insule c’è questa amiloide
che è fatta di amilina che è una proteina che viene cosecreta con l’insulina.Ciò, nel momento in cui
la malattia è franca, ovviamente diventa sempre più anche deficit insulinico.Ma quando dico deficit
insulinico non intendo deficit assoluto intendo deficit relativo appunto alla situazione da
compensare.Questo è il nocciolo fondamentale,chiaramente se noi ci avviciniamo alla beta , c’è il
grande concetto della regolazione della crescita, della differenziazione della beta etc…,che in
soggetti predisposti è alterato ab inizio(poi non è chiaro se quello che noi vediamo con l’amiloidosi
è causa o conseguenza di,perché non si è capito ancora).Cosa possiamo tirare fuori dal nocciolo
della questione?Al momento attuale proprio nulla in senso genetico perchè la situazione è molto
oscura dal punto di vista di supporto,ci sono pochissimi casi di diabete mellito MODI, che è un
diabete dell’adulto ad esordio giovanile, è un diabete di pochissime famiglie ovviamente,è un
diabete per la cui iperglicemia a volte bastano gli ipoglicemizzanti orali,a volte invece richiede
l’insulina che sostanzialmente colloca l’ambito genetico mutazionale in un caso che è il MODI2,
che forse è il più conosciuto nella glucochinasi( è un enzima chiave di entrata del glucosio)tale per
cui il glucosio viene fosforilato e si attiva nella trasduzione glicolitica del segnale,anche tutta la
parte mitocondriale che porterà ad un aumento del rapporto ATP/ADP,la chiusura dei canali
potassio,l’accumulo del calcio intracellulare e il rilascio delle vescicole stesse.Il nocciolo
oscurissimo è quello dei fattori di trascrizione nucleari,i quali se mutati portano il soggetto ad avere
diabete mellito. Quindi sono fattori di trascrizione mutati non solo nella cellula beta (poiché la
malattia è genetica)ma sono mutati in tutte le altre cellule (per esempio portando il rene
policistico).Anche i fattori di trascrizione avranno un qualche significato ed è su questi che in
qualche modo si sta puntando l’attenzione perché per il resto la situazione è completamente oscura.
Credo, tranne la terapia che adesso riprendo, di aver grosso modo discusso la complessità del
diabete mellito, perché il diabete mellito di II° tipo è molto complesso .La patogenesi direi che è
molto oscura.
Adesso andiamo alla TERAPIA che è abbastanza importante.Ne voglio discutere con voi perché voi
vi trovate anche storicamente ad un cambio culturale per quello che riguarda il trattamento del
diabete che è un cambio culturale fondamentale.
-Abbandonati ormai da tempo per ragioni che riguardavano anche le complicanze ed altre cose
diciamo le SOLFURINUREE(controllate perché non so proprio dove cercarle)cioè una famiglia di
agonisti del canale potassio. Perché si usavano queste? Si usavano perché sostanzialmente
chiudevano quel canale potassio e se lo chiudevano attivavano poi una serie di reazioni che
portavano alla secrezione di insulina. Le solfurinuree sono dei segretagoghi ma sono dei
segretagoghi che possono andar bene se noi non abbiamo ancora una massa beta fortemente
disfunzionale .
-Abbiamo poi due categorie molto importanti che sono i BIGUANITI e il
PIOGLIDAZONE(controllate come sopra) diciamo il tiazolo tiniadone .I biguaniti sono importanti
anche se poi il loro effetto non è chiaro perché la medicina è una pratica empirica(si prova,se riesce
bene,poi se qualcuno spiega perché meglio sennò si và avanti).I biguaniti hanno vari effetti sulla
resistenza periferica ciò vuol dire che il discorso dislipidemico viene diminuito,la gluconeogenesi
epatica viene diminuita ed hanno anche il vantaggio di diminuire l’assorbimento del glucosio .I
TZT sono degli agonisti che agiscono su dei recettori nucleari che hanno una sigla PPAr (ce ne sono
di vario tipo in particolare il gamma),questi stanno un po’ dappertutto ma soprattutto nel nucleo
degli adipociti e l’attivazione di questi recettori attiva cioè normalizza il discorso lipemico che è un
discorso fondamentale. Lo normalizza nelle cellule adipose e quindi le ricadute si risentono poi
anche nelle altre.
-Recentemente è venuto fuori che dei composti(normalmente utilizzati nel trattamento
dell’ipertensione )che sono i SARTANI(cioè solo una categoria di antiipertensivi,non tutti,perché vi
ho detto che ci sono tanti antipertensivi come i beta bloccanti che addirittura peggiorano la
situazione)sono degli antagonisti(gli altri erano agonisti) del recettore tipo 1 dell’angiotensina
tipo2.I sartani sono molto utilizzati nell’ipertensione e quello che si è visto è che il profilo
glicemico del paziente tendeva a normalizzarsi e si è poi capito che questi sartani non solo hanno
effetto per quello che riguarda questo recettore ma hanno anche un effetto agonistico sui PAR,cioè
sull’altra categoria di composti.Diciamo che il pioglidazone(la categoria dei TZD non riesce a far
bene altrettanto)và benissimo per il diabete però meno bene come antipertensivo(noi avendo un
soggetto con resistenza periferica sicuramente abbiamo un soggetto:1)affetto da sindrome
metabolica perché la sindrome metabolica resta il cardine fondamentale su cui convergono dati
glucosio-insulina e dati che riguardano l’ipertensione,2)affetto da microalbuminuria.è ovvio che i
sartani potrebbero essere una possibilità che scherzosamente si può dire prendere 2 piccioni con una
fava che non è poi male(mmmhhhhhh) perché nella complessità di una sindrome metabolica il
discorso farmacologico è complesso.
-Eppoi c’è un ultima parte perché si sta cambiando completamente terapia nei riguardi del diabete
mellito di secondo tipo somministrando insulina AB INIZIO.Perchè lo si fa?lo si fa sostanzialmente
per mettere il pancreas a riposo,perché il pancreas di un soggetto con diabete mellito di secondo
tipo ha una situazione che può diventare compromessa:qui c’è un concetto di blocco completo
perchè prima il diabete mellito di secondo tipo era definito insulino-indipendente
erroneamente(definizione ormai arcaica) e l’insulina veniva considerata l’ultima spiaggia della
situazione quando tutto non andava bene e questa iperglicemia continuava ad essere costante,allora
è chiaro che uno ammollava l’insulina infatti il primo caso da cui siamo partiti per la crisi
ipoglicemica era un soggetto obeso trattato per anni con ipoglicemizzanti orali(che è un classico),al
quale poi siccome non c’era più controllo veniva somministrata l’insulina,ma nelle fasi iniziali di
adattamento quel soggetto si beccava una crisi ipoglicemica(Non tutti sono d’accordo,è una cosa
molto nuova.).
I noccioli fondamentali del diabete mellito di secondo tipo non stanno più nel diabete mellito di
secondo tipo ma stanno nello snidamento della sindrome metabolica e della resistenza periferica
(che precede di 10-20anni la malattia) per prevenire le conseguenze devastanti del diabete mellito
come il rischio equivalente cardiovascolare.Detto questo credo di aver detto tutto del secondo tipo.
Per quanto riguarda il PRIMO TIPO,perché voglio discuterne?perchè per tradizione questo primo
tipo è sempre stato considerato un diabete giovanile,però sta venendo fuori che esiste (non mi
metterò a parlare della patogenesi o meno perché già sapete che il diabete mellito di primo tipo è
una malattia autoimmune)un tipo di diabete mellito di primo tipo dell’adulto,la sigla è LADA è cioè
un diabete dell’adulto latente autoimmune(latente perché invece di venire fuori nel soggetto
ventenne viene fuori nel cinquantenne).é molto importante che capiate questo:quando io ho un
cinquantenne con una diagnosi di diabete mellito generico è importante che io escluda la
componente autoimmune perché se questa componente autoimmune esiste allora ho un diabete di
primo tipo e questo soggetto deve essere trattato in un certo modo perché è un soggetto che nel giro
di qualche anno diventerà comunque un insulino-dipendente (come tutti i soggetti affetti dal primo
tipo) ed il cui marker è quello degli anticorpi anti-insula;però potrebbe anche diventare marker di
questo tipo(non si è fatto mai fino ad ora nel momento in cui faccio la diagnosi di diabete mellito ad
un cinquantacinquenne perché penso che sia giustamente un diabete mellito di secondo tipo ).
Quindi diciamo che questa autoimmunità sembrerebbe non solo riferirsi a condizioni pediatrico-
adolescenziali tradizionalmente conosciute quanto anche a categorie di situazioni non previste
dell’adulto.La cosa importante sarebbe quindi la discriminante diagnostica,in quel caso
effettivamente l’insulina và fatta perché in effetti se il soggetto ha una situazione autoimmune và
trattato.é chiaro che al primo tipo si ha una deficienza assoluta di insulina quindi in modo
caratteristico il suo esordio è molto brutale:non è solo iperglicemia(poliuria o meno nel bambino in
cui possono verificarsi vari casi) ma è anche coma chetosico quindi c’è un discorso di chetonemia
associata al primo tipo che è molto vistosa e che non compare mai nel secondo tipo(perché nel
secondo tipo anche quando vanno in coma,il coma è sempre osmolare,da glucosio e non c’è questa
componente chetosica).Veniamo al primo,che cosa succede?noi abbiamo un soggetto spesso in età
pediatrico-adolescenziale con tutta la base autoimmune(il discorso dell’HLA,del mimaggio virale e
della componente infettiva,per il diabete c’è il famoso coxsackie ed altri ma non ne
parliamo).Recentemente ci sono stati un gruppo di ricercatori abbastanza accreditati i quali hanno
detto che il vero antigene in questione nella malattia autoimmunitaria è l’insulina(alcuni
questionano ciò).è chiaro che qui c’è un’insufficienza assoluta cioè noi abbiamo un’insulite
autoimmune con tutta la situazione infiammatoria,le citochine,che porta alla distruzione della beta e
ad un deficit assoluto di insulina.Ma cosa succede di molto importante da un punto di vista
ormonale?cessa la controregolazione ormonale operata dall’insulina su tutti gli altri ormoni che
sono iperglicemizzanti quindi qui c’è un discorso che nel secondo tipo non c’è,nel senso che noi
abbiamo effettivamente una iperglicemia da mancata controregolazione dell’insulina,però in più
abbiamo una gluconeogenesi epatica esasperata che è fortemente portata avanti a scapito della
massa muscolare e adiposa del soggetto,quindi all’esordio (che poi coincide quasi sempre col coma
iperglicemico e chetosico del bambino),noi abbiamo un soggetto fortemente disidratato(per questa
poliuria marcata dovuta a iperglicemia)con una chetosi molto elevata,il soggetto è molto magro
perché ha perso non solo la massa adiposa ma anche la muscolare ed è chiaro che questo soggetto è
insulino-dipendente e quindi dovrà dipendere sempre dall’insulina.Recentemente si è notato che
anche il primo tipo sta anticipando come data,tanto a far capire che l’ambiente(stile di vita e
quantaltro)sicuramente ha un’importanza nel peggiorare la situazione di deficienza insulinica.è
chiaro che se il bambino è obeso come tutti gli altri bambini però è un soggetto che si ammalerà di
diabete mellito di primo tipo è ovvio che la richiesta di insulina caricherà su una situazione
autoimmune nel pancreas molto più grave.Come pure si è visto che in questi bambini trattati con
l’insulina(insulino-dipendenti a vita)l’esercizio fisico continuativo è molto importante nel controllo
glicemico (senza che porti crisi ipoglicemiche)ma anche lipemico del soggetto(perché ovviamente
in una condizione disfunzionale c’è sempre più o meno l’aspetto chetosico e dell’acetil-coA che può
andare verso la sintesi di colesterolo.)Chiuderei col diabete mellito di primo tipo che come
patogenesi interessa più l’immunopatologia evindenziando invece l’aspetto coma chetosico e questa
disregolazione che si ha con mancata controregolazione da deficit insulinico assoluto nei riguardi
degli ormoni(di cui abbiamo parlato:le catecolammine, i glucocorticoidi etc etc….)
che sono tutti iperglicemizzanti .
2ORA
Le complicanze del diabete mellito sono molto importanti e si verificano comunque anche in un
soggetto che è compensato da un punto di vista glicemico.Mi risparmio e vi risparmio un lucido del
robbins con tutte le complicanze dalla necropatia all’ipertensione e tutto il resto….Soltanto volevo
dire due cose che con le complicanze hanno molto a che fare:
-la NEUROPATIA PERIFERICA presente almeno nel 50% dei soggetti diabetici(non si sa come
trattare la neuropatia.Recentemente è emerso un lavoro ma su un modello murino il quale
sembrerebbe dire che i ricombinanti che favoriscono la produzione del 2GF,cioè del fattore
endoteliale vascolare,migliorano la neuropatia ma lasciamo perdere il discorso)
-la MICROALBUMINURIA(si trova nelle sindromi metaboliche insieme all’ipertensione,alla
dislipidemia soprattutto ipoHDL,all’adiposità viscerale etc….)cioè le tracce di albumina che si
possono trovare nelle analisi delle urine.Si è capito che la microalbuminuria è da collegare alla
nefropatia diabetica(ben più grave rispetto alla nefropatia vascolare cioè quella su base
ipertensiva)che riguarda una glomerulopatia molto specifica del diabete.Si è capito poi che questo
dato di microalbuminuria(il quale sembrava insignificante)è invece un marker molto precoce di
quello che sarà la glomerulopatia diabetica.
DOMANDA:dal momento in cui viene rilevata una microalbuminuria,c’è una terapia?
RISPOSTA:la terapia è cercare di vedere la situazione glicemica del paziente,sempre li ritorniamo
per questo io ho sempre messo il glucosio davanti a tutto e ho trattato persino la crisi
ipoglicemica(che non è necessaria nell’ambito dell’esame di patologia però molto importante in
senso concettuale perché l’omeostasi del glucosio è la più importante che esista)attorno alla quale
ruota poi la sindrome metabolica,il rischio equivalente(praticamente la prima causa di morte che noi
abbiamo),la disfunzione da stress,il discorso dei glucocorticoidi e delle catecolammine,il discorso
dell’apertura della forbice tra godimento economico e cultura che ovviamente prima non c’era.
Adesso andiamo al DISCORSO MOLECOLARE cioè il paziente diabetico è un paziente macro e
microvascolare,ovvero l’endotelio ovunque si trovi è la cellula target più lesa (oltre a questa c’è
anche il mesangio).Questi danni sono più rilevanti rispetto al danno osmotico(ad esempio la
cataratta che ha importanza minore).Tutti voi conoscete dalla medicina di laboratorio l’emoglobina
glicosilata(che è una delle tante proteine glicosilate),misurabile perché si trova nel plasma,ma il
nocciolo della questione è la sua glicosilazione operata dal glucosio.Il glucosio che entra produce
questi AGE (advanced glicosilation end,end sta per finale perché si appiccica questa glicosilazione
all’NH2 terminale della proteina che viene così glicosilata).Questi AGE marcano il tempo in cui si
sono verificati e possono riguardare proteine intracellulari (e quindi inficiarne la funzionalità
proteica)oppure questi prodotti possono andare all’esterno e creare una serie di danni,vediamo
quali:per esempio questi precursori glicosilati(ex proteine ovviamente glicosilate) possono andare in
sede di matrice e fare dei cross-linking(essendo glicosilati)con tutta la matrice e quindi distorcere
tutto l’ambiente della matrice che vuol dire anche integrine e quantaltro(stiamo parlando di una
cellula endoteliale).Questi prodotti nel plasma si possono legare alle proteine come nel caso
dell’emoglobina glicosilata ma non solo.Andiamo però ad un altro dicorso cioè che nella cellula
endoteliale(ma anche in altre cellule per esempio nei macrofagi o nelle cellule del mesangio)
esistono dei recettori per questi prodotti di glicosilazione che si chiamano rAGE. Questi recettori ( li
abbiamo incontrati già quando abbiamo parlato dell’alhzaimer) sono importanti perché purtroppo la
loro attivazione è l’attivazione di un sistema chiaramente pro-infiammatorio nella cellula. Se è un
sistema pro-infiammatorio significa che sostanzialmente l’habitat macrofagico-mesangiale o
quantaltro sarà un habitat in cui verranno fortemente sintetizzati fattori di crescita e citochine (come
il discorso di un’infiammazione cronica che accompagna tutte le lesioni micro e macrovascolari del
diabete ). Questo è il nocciolo della questione relativa alla complicanza tale per cui noi ci
aspettiamo il rischio equivalente, che è poi il rischio infiammatorio( così come l’infarto del
miocardio non ha solo alla base la trombosi della coronaria ma è significativa la condizione
infiammatoria del soggetto , spesso misurabile come proteina C reattiva).
E’ l’infiammazione cronica cioè protratta che si collega alla malattia da stress , che a livelli
molecolari si risolve nelle caratteristiche immuni infiammatorie quali le citochine , i fattori di
crescita e quindi tutta la parte più strettamente fibroblastica.
Sul libro è fatta anche molto bene la parte dell’istopatologia del diabete che io non tratterò.
Adesso veniamo alla parte delle dritte. Ci inoltriamo in un argomento che non piace a nessuno
studente e che tradizionalmente è chiesto agli esami. Quindi adesso do alcune coordinate a voi che
oggi siete presenti . ……poi spargete la voce……la prova scritta riguarda anche queste patologie.
Si tratta di due capitoli, uno riguarda il capitolo delle malattie del metabolismo ereditarie , l’altro
capitolo riguarda la gotta. Perché li divido in due? Perché le prime sono ereditarie , invece la gotta
non è un problema ereditario che va presentato come gotta e basta ma vorrei presentare il problema
come iperuricemia che è la vera situazione.Alcune iperuricemie sono anche gottose ( articolazioni
con tutta la parte infiammatoria acuta , con i cristalli di urato e la parte cronica o meno ), in altre
situazioni questo non c’è ; e poiché io sono più inclinata all’importanza clinica del problema , io vi
vorrei far prestare attenzione non tanto alle primarie quanto invece alle secondarie che sono un
grandissimo problema clinico perché si verificano tutte le volte che c’è un grande catabolismo
cellulare ( leucemia, chemioterapia, o quanto altro) , perché lì si presenta questo problema dello
smaltimento che non si presenta nei rettili ( i rettili hanno l’uricasi ma noi non ce l’ abbiamo,questo
è uno dei pochi svantaggi rispetto al rettile) .
Quindi ci interessano più le secondarie, che poi sono acute e mi interessano perché c’è sotteso un
problema renale . Per quello che attiene alle primarie, è il solito grosso buio di tipo poligenico,
poliformico, multifattoriale …….. queste le trovate tutte sul libro di testo e ve le studiate.
Su questa parte è stata fatta una cosa nuova importante : l’inflammasoma , cioè i cristalli di urato e
l’infiammazione , ma se non la sapete non sposta di una virgola a nessuno .Viceversa sapere che
cosa è una gotta e l’aspetto iperuricemico ( se dipende dal fatto che si producono molto più o che
sono meno escreti a livello renale , questo è un discorso che va saputo) e anche i livelli di glicemia
per cui il cristallo di urato satura poi la situazione e quindi interferisce con la funzione articolare.La
gotta preferisco trattarla più come iperuricemia con riferimento alle secondarie ,è anche trattata
bene sui libri.
Viceversa un problema più concettuale c’è per le malattie del metabolismo ereditarie,quelle che
tratta la patologia generale sono le cosiddette TESAURISMOSI anche dette malattie da
accumulo.Essendo delle multisistemiche(come il diabete)ed ereditarie le potete trovare nei capitoli
stretti stretti della genetica(le basi genetiche delle malattie:tra queste,che però non rientra tra le
patologie da accumulo,c’è molto interessante il discorso della fibrosi cistica che non è soltanto
mutazione del sistema del trasportatore,ma c’è anche tutta la oligogenicità di accompagno
polimorfica o mutazionale che poi è quella che determina la prevalenza sintomatologica e clinica
della fibrosi cistica . Questa ultima infatti non compare in un solo modo(c’è la parte respiratoria,
quella intestinale e quantaltro), non è data solo dalla mutazione del gene ma da un corollario di altri
geni(come a dire che Mendel non basta più perché è grandissimo ma ormai si è capito che per
l’espressione di tutte le malattie non basta più solo la mutazione nota ma poi ci deve essere un
corollario di appoggio che poi permette la comparsa del fenotipo associato ).
Queste malattie del metabolismo ereditario o le trovate nel versante genetico o se ci sono capitoli
particolari nel libro di testo ( Robbins) : per esempio tra malattie dello sviluppo, cioè quelle
pediatriche che non riguardano le genetiche perché non tutte sono congenite, oppure le trovate al
livello della fisiopatologia sistematica ( nel fegato, nel sistema nervoso, insomma in tutte le
situazioni che caratterizzano le multisistemiche ) .
Cerchiamo di capire l’istologia .Innanzitutto queste sono malattie da accumulo,che è accumulo di
prodotti abbastanza complesso a monte di qualcosa che non si è verificato.Questo accumulo di
prodotti può avvenire nei lisosomi(prevalentemente) oppure può avvenire al di fuori della cellula;
quelle malattie in cui si evidenzia l’accumulo nei lisososomi si chiamano anche malattie lisosomiali
(che è un capitolo su cui si discute molto) e costituiscono un sottocapitolo delle malattie ereditarie
abbastanza importante.
Come si dividono queste malattie ereditarie? Si dividono in base alla tipologia del substrato che si
accumula ; questo substrato può appartenere alla serie glucidica , lipidica , proteica amminoacidica.
La patologia generale sceglie le glicogenosi ed anche la galattosiemia per quello che attiene il
discorso glucidi, poi sceglie le lipidosi con particolare riferimento alle sfingolipidosi per quello che
attiene al metabolismo lipidico(che poi coincide con le malattie lisosomiali)e poi tradizionalmente
per quello che riguarda gli amminoacidi sceglie il metabolismo della fenilalanina.
Il metabolismo della fenilanalina è importante perchè riguarda malattie dette:errori congeniti del
metabolismo e sono uno dei pochi casi in cui la dieta appropriata permette il non evidenziarsi della
malattia ; è importante anche perché nelle forme eterozigoti ( quindi la madre è portatrice sana),se
la madre è affetta da queste iperfenilalaninemie e decide di avere un figlio, deve essere tenuta a
dieta stretta prima e durante tutta la gravidanza ,il tempo necessario al formarsi dei fosfolipidi ,
altrimenti il figlio si becca la scarica della iperfenilalaninemia.
Attorno alla fenilalaninemia ruotano 3 patologie di cui questa è la più importante ; ci sono forme di
mutazione della fenilalanina idrossilasi e forme di mutazione dei cofattori che lavorano insieme ad
essa;se manca questo enzima abbiamo un accumulo di fenilalanina e questo riguarda il capitolo
della fenilchetonuria (soggetta a trattamento dietetico in cui si abolisce la fenilalanina , c’è
l’adattamento del soggetto negli anni ), l’altro quadro è l’alcaptonuria ( cosiddetta perché il soggetto
ha questo alcaptone, questo pigmento nelle urine , per cui c’è urina scura ) anche detta ocronosi (
cosiddetta perché il pigmento si accumula anche nelle articolazioni ) data dalla omogentisilossidasi .
Poi c’è il cosiddetto albinismo .
Andiamo invece alla parte degli zuccheri , e qui presenta un lucido dell’Harrison relativo alla
glicogenosi ed alla galattosemia , entrambe sul libro .Queste glicogenosi possono essere di tipo
muscolare,di tipo epatico o anche di tipo cardiaco (tipo 2 con una cardiomegalia del soggetto,la
tipo2 è anche una malattia lisosomiale al contrario di tutte le glicogenosi).Questa è una cellula,il
glucosio lo facciamo entrare ed ha la possibilità di diventare glucosio6fosfato o glucosio1fosfato ;
questo ultimo , attraverso vari giri, va a finire a glicogeno e quando serve,da glicogeno torna alla
base . Quindi abbiamo qui una serie di enzimi che mappano le glicogenosi, altro mappaggio
riguardano gli enzimi che da glucosio1 fosfato si fanno tutta la glicolisi fino alla piruvato
chinasi,mitocondrio, lattico deidrogenasi.Nel reticolo endoplasmico c’è la glucosio6fosfatasi(tipo1)
che è la più importante di tutti e permette la scissione del glucosio6fosfato a glucosio e garantisce il
mantenimento della glicemia nelle condizioni in cui il glucosio si abbassa . La tipo 2 sta piazzata
nei lisosomi ( per questo è anche una malattia lisosomiale) e dalla glicoproteina glicogeno porta a
glucosio libero.
La forma epatica è clinicamente ipoglicemica , perché essendo il deficit a livello epatico è ovvio
che il quadro sarà epatico e quindi ipoglicemico .
La forma muscolare è clinicamente ipotonica .
Per quello che attiene le malattie lisosomiali sono presenti su tutti i libri ,sono malattie
multisistemiche che talvolta riguardano il SNC con prognosi pessima . Se non c’è il coinvolgimento
nervoso , si può provare in due modi , cioè con due terapie : la prima è abbastanza accreditata,la
seconda è venuta in mente ad un collega di cardiologia e ci si sta provando .
Il primo riguarda la terapia sostitutiva:con 250 milioni delle vecchie lire si costruisce un
ricombinante funzionante,gli si creano molti mannosi6fosfato attorno e si manda in
infusione(avendo tanti mannosi ,viene preso dai recettori perché le cellule hanno tali recettori , ed
entrando in esse, il paziente sopravvive ; sempre se non c’è un discorso di sistema nervoso , perché
non può attraversare la barriera).
Il secondo ( è un problema del passaggio nel reticolo e non una mutazione del sito attivo
dell’enzima) consiste nel somministrare al paziente dosi subliminali di un inibitore dell’enzima che
riguardi il sito attivo . Sembra paradossale , ma quando si da questo inibitore in dosi subliminali,
esso si attacca al sito attivo dell’enzima e lo raddrizza , tiene la molecola dritta quel tanto che basta
per far sì che la molecola se ne vada dentro i lisosomi; l’inibitore è spiazzato dal substrato su cui
deve lavorare che è in quantità nettamente superiore ad esso .
La galattosiemia ve la cercate.
Queste sono malattie in cui il discorso non riguarda solo la sintesi della proteina enzimatica ma
anche tutto il trasporto di questa proteina attraverso il reticolo e il golgi ; poi ci sono tutti i fattori
che accompagnano questo trasporto. Le malattie lisosomiali hanno quindi molto a che vedere con le
patologie del folding proteico .
Ringrazio tutti e sono disponibile per qualsiasi chiarimento circa la mia parte.
Francesco Ricci
Saluto:
-pierpaolo augurandogli che una lieve ma discreta forma di dissenteria lo accompagni in questi mesi
estivi per avermi fatto sbobinare l’ultima lezione dell’ultimo giorno(dai pierpà che è tutta salute!)
-tutti i membri della comunità gay di salamanca fondata dal buon fabione e quelli della comunità
gay di valladolid di cui il silenzi si fa portavoce e a cui tutta la parte più semplice dell’università
dimostra grande solidarietà:Nicola,peppe,luca,andrea,Giorgio persano e
non,pio,Alessandro,MARIO,Gabriele,giulio,giacomino,enzo,davide,remo e tanti altri…………..
-antonio che se continua a fare le serate con la combriccola di lucidi non sarà più in grado nemmeno
di spiegarci da che lato si apre il libro
-alessandro,mario,Giorgio,flaminia e pio perchè se non la smettete di rovinare antonio non ci sarà
più nessuno che ci spiega come si toglie il cellofan al libro
-vabbè poi tutti che siete troppi….buone vacanze………ciao belli
-Ah dimenticavo,siamo una squadra fortissimi…ITALIA-FRANCIA 6-4 voi TRANS noi ALPINI