Malattie ereditarie
Si trasmettono da una generazione all'altra, moltissime sono dovute ad un'alterazione di un
singolo gene all'interno dei cromosomi, sono le cosiddette malattie monogeniche. Ecco quali
sono i meccanismi ereditari e come avviene la diagnosi.
Cosa sono le malattie monogeniche?
I geni, allineati sui cromosomi, sono segmenti di materiale ereditario (DNA) che svolgono
specifiche funzioni.
Il DNA del genoma umano non immutabile, anzi, va incontro molto spesso ad alterazioni
(mutazioni).
La maggior parte di queste mutazioni non ha, almeno apparentemente, conseguenza alcuna: tutti
noi siamo portatori di un gran numero di mutazioni a carico di moltissimi geni. Ma alcune
mutazioni causano effetti dannosi e malattie.
L'1% circa dei neonati affetto da una malattia genetica dovuta alla mutazione di un singolo gene
(mutazione monogenica).
Queste malattie si trasmettono nelle famiglie secondo leggi ben definite che sono state scoperte
dall'abate Gregorio Mendel nella seconda metà dell'Ottocento. Per questo motivo le malattie
monogeniche vengono anche chiamate mendeliane.
Le malattie monogeniche sono presenti già alla nascita?
La mutazione genica presente fin dal concepimento, quindi anche alla nascita.
Alcune di queste malattie comportano conseguenze già apprezzabili nel neonato per la presenza
di malformazioni o altre anomalie dello sviluppo.
Altre malattie monogeniche si manifestano, invece, durante le età successive della vita; alcune
rimangono silenti per anni e si manifestano solo in età adulta.
Quali sono i meccanismi ereditari che caratterizzano le malattie monogeniche?
Si distinguono quattro meccanismi ereditari:
autosomico dominante,
autosomico recessivo,
legato al cromosoma X dominante,
legato al cromosoma X recessivo.
Infatti, le malattie mendeliane possono essere determinate:
da mutazioni di geni localizzati sugli autosomi (malattie autosomiche) o da mutazioni di geni
localizzati sui cromosomi sessuali (prevalentemente sul cromosoma X).
Per ciascuna delle due classi esiste l'ulteriore suddivisione in malattie dominanti e malattie
recessive.
I geni, infatti, sono localizzati nei cromosomi e poichè possediamo due copie di ciascun
cromosoma, possediamo anche due copie di ciascun gene.
Le malattie dominanti colpiscono le persone che portano un singolo gene mutato (uno solo dei
due cromosomi porta il gene mutato; l'altro cromosoma contiene un gene sano).
Le malattie recessive colpiscono i soggetti che portano due copie del gene mutato (entrambi i
cromosomi contengono una copia mutata del gene).
Come si trasmettono le malattie autosomiche dominanti?
Una mutazione autosomica dominante può essere trasmessa ad un figlio da un genitore che è
ammalato. In questo caso ogni figlio ha il 50% circa di probabilità di ereditare la malattia.
I genitori di un bambino con malattia autosomica dominante possono anche essere sani, in questo
caso si può dedurre che la malattia nel bambino origina da una nuova mutazione che si verificata
durante la formazione di un gamete.
Chiaramente il genitore di questo paziente non rischia di trasmettere quella mutazione ad altri
figli.
Il figlio ammalato, invece, trasmetterà la mutazione a metà dei suoi figli.
Nelle malattie autosomiche dominanti entrambi i sessi possono essere colpiti o possono
trasmettere la patologia.
Esempi di malattie autosomiche dominanti:
Ipercolesterolemia familiare
Neurofibromatosi
Sclerosi tuberosa
Nanismo acondroplasico
Rene policistico di tipo adulto
Sindrome di Marfan
Sindrome di Noonan
Come si trasmettono le malattie autosomiche recessive?
I genitori di un bambino con malattia autosomica recessiva sono sani, ma portatori di una
mutazione del gene per quella malattia (una delle due copie del gene mutata mentre l'altra
normale).
Ciascuno dei loro figli avrà una probabilità del 25% di ereditare i geni mutati sia dal padre che
dalla madre e di manifestare quindi la malattia.
Metà dei figli sarà, come i genitori, portatrice sana della mutazione e il 25% non porterà la
mutazione.
La malattia non di solito presente tra gli antenati e neppure tra i discendenti.
Un fattore di rischio per le malattie autosomiche recessive costituito dalla consanguineità.
Infatti i genitori consanguinei hanno antenati comuni, per cui sono più a rischio di essere
portatori sani della stessa mutazione genetica.
Esempi di malattie autosomiche recessive:
Fibrosi cistica
La maggior parte delle malattie metaboliche
Molte forme di sordità congenita
Atrofia muscolare spinale
Talassemia
Come si trasmettono le malattie legate al cromosoma X?
La maggior parte delle malattie legate al cromosoma X sono recessive.
Le mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X sono causa di malattia nei soggetti di sesso
maschile, che possiedono un solo cromosoma X.
Le femmine, invece, avendo due cromosomi X, possono essere portatrici sane del gene malattia
in quanto l'altro cromosoma X contiene una copia normale del gene.
Molte delle malattie legate al cromosoma X e recessive hanno un andamento familiare, cioè sono
presenti nella famiglia più maschi ammalati.
Le mutazioni si trasmettono attraverso femmine portatrici (cioè sane) e si esprimono in media
nella metà dei loro figli maschi.
La metà delle figlie femmine delle mamme portatrici sono anche loro portatrici.
Tutti gli altri figli e figlie sono sani.
In 1/3 circa dei casi che si verificano in famiglie che non hanno precedenti di malattie legate al
cromosoma X, la madre non portatrice e la malattia origina da una nuova mutazione.
Esempi di malattie legate al cromosoma X:
Agammaglobulinemia X-linked (XLA)
Anemia sideroblastica
Atrofia muscolare spinale e bulbare
Daltonismo
Deficienza del Glucosio-6-fosfato deidrogenasi (FAVISMO)
Deficienza dell’Ornitina transcarbamilasi
Distrofia muscolare di Becker
Distrofia muscolare di Duchenne
Emofilia
Grave immunodeficienza combinata X-linked (SCID)
Incontinentia pigmenti
Malattia di Fabry
Miopatia centronucleare
Morbo di Charcot-Marie-Tooth
Sindrome di Alport
Sindrome di Coffin-Lowry
Sindrome d’insensibilità agli androgeni
Sindrome di Lesch-Nyhan
Sindrome di Menkes
Sindrome di Rett
Sindrome dell’X fragile
Sordità non sindromica
Come sono diagnosticabili le malattie monogeniche?
Le malattie monogeniche non sono diagnosticabili mediante esame cromosomico, in quanto le
mutazioni geniche sono troppo piccole per essere visualizzate con il microscopio.
In molte malattie monogeniche il gene che causa la malattia stato scoperto. In questi casi si
possono ricercare le mutazioni del gene mediante esami laboratoristici di tipo molecolare.
Se il gene che causa la malattia non è stato ancora scoperto, la diagnosi è esclusivamente clinica;
non è possibile confermarla con un esame di laboratorio.
Alcune malattie geniche:
TALASSEMIA
Con il termine di talassemia, o anemia mediterranea, si intende un gruppo di malattie
ereditarie caratterizzate dalla produzione di globuli rossi anormali. Tale alterazione del sangue é
più o meno grave, per cui porta a danni clinici molto diversi, arrivando, attraverso stadi
intermedi, dallo stato di portatore sano, che ha una normale aspettativa di vita, alla "alfa
talassemia maior" che porta inevitabilmente
alla morte già nel corso della vita
intrauterina.
I globuli rossi dei talassemici sono anormali,
più piccoli (la malattia è detta perciò
microcitemia dal greco micros = piccolo),
incapaci di ben trasportare l'ossigeno e per
di più sopravvivono meno del normale.
L'organismo cerca allora di compensare tale
situazione, producendo un numero più alto
di globuli rossi, espandendo il midollo osseo
e aumentando l'assorbimento intestinale del ferro. Nel caso di persone che hanno ereditato la
malattia da uno solo dei genitori, questo sistema funziona ed allora si parla di beta talassemia
minor.
Il paziente è talvolta pallido e astenico (cioè un po’ più debole del normale); è soprattutto un
"portatore sano".
Nei casi gravi (morbo di Cooley o beta talassemia maior), cioè in quei malati che hanno ricevuto
i geni della malattia da entrambi i genitori, questo tentativo di compenso è inefficace a
correggere l'anemia, anzi, a sua volta provoca ulteriori danni all'organismo perché, l'espansione
midollare, oltre certi limiti, deforma le ossa e il ferro assorbito in eccesso si deposita su tutta la
persona, danneggiando il fegato, le ghiandole endocrine, il pancreas, provocando diabete e
complicazioni cardiache che sono attualmente la causa più comune di morte. Questi pazienti
manifestano i segni della malattia già nei primi mesi di vita e, se non curati, muoiono in
tenerissima età, non superando la pubertà.
Distribuiti con maggiore incidenza in Sardegna, nell'Italia meridionale, nel delta del Po e a
Torino, per la forte colonia sarda di lavoratori alla Fiat, in tutta Italia ci sono circa due milioni e
mezzo di portatori sani (e la maggior parte non sa di esserlo) a fronte di oltre settemila ammalati
nella forma grave che diventano oltre venticinquemila se teniamo conto anche degli altri popoli
che si affacciano sul Mediterraneo.
In lingua greca thalassa significa appunto mare e questo è più diffuso tra le popolazioni costiere e
molto meno tra gli abitanti delle zone continentali o montuose.
EMOFILIA
L'emofilia è un carattere recessivo legato al sesso Se la donna ha un gene difettoso in uno dei
suoi due cromosomi X, ella sarà protetta dai suoi effetti dal gene normale nel suo secondo
cromosoma X. Se l'uomo ha un mutante X e un normale cromosoma Y, sarà affetto dalla
malattia.
Il figlio, la cui madre ha due normali alleli non sarà affetto dall'emofilia anche se il padre ha la
malattia e il gene difettoso. La figlia degli stessi genitori sarà una portatrice sana. La madre
portatrice e il padre normale trasmettono il gene dell'emofilia su circa metà dei figli. Metà delle
figlie saranno portatrici sane e metà dei figli maschi saranno emofiliaci. Il resto dei figli sarà
normali. Le figlie, a meno che un genitore sia sano, possono essere solo portatrici. Se il figlio
riceve il, gene difettoso dalla madre, sarà emofiliaco. Le due forme più frequenti, quella
riguardante la deficienza del fattore VIII e del fattore IX (denominate rispettivamente emofilia di
tipo A e di tipo B) sono responsabili di più del 90 delle malattie emorragiche ereditarie. La
malattia cioè compare nei maschi della famiglia e viene trasmessa dalle femmine. La forma più
diffusa è quella di tipo A o emofilia "classica". La possibilità che la malattia colpisca anche le
donne è puramente teorica : sembra che la malattia sia letale prima della nascita.
DALTONISMO
E' un difetto della vista per cui la persona non riesce a distinguere il rosso dal verde. La malattia
del daltonismo si trova sul cromosoma x, unico negli uomini e doppio nelle donne. Quindi,
mentre gli uomini manifestano questo carattere, le donne sono solo portatrici perché l'altro
cromosoma x sano domina su quello difettoso. Se la donna ereditasse entrambi i cromosomi x
difettosi dai genitori, sarebbe anch'essa daltonica, il che avviene raramente. L'incapacità di
distinguere i colori può manifestarsi in modo diverso: si possono riconoscere tre forme:
l'acromatopsia totale è un difetto estremamente raro, che consiste nell'assoluta incapacità di
percepire i colori, mentre l'acuità visiva è conservata. Tutti gli oggetti appaiono a questi pazienti
solo nelle sfumature del bianco e del nero. Nella discomatopsia manca la percezione di uno dei
tre colori fondamentali per l'occhio, il rosso, il verde e il blu. Si distinguono cosi' forme di cecità
al rosso (aneritropsia), di cecità al verde(acloropsia) e di cecità al blu(acianoblepsia). Spesso la
cecità al rosso e la cecità al verde sono associate: e proprio a questo disturbo che dovrebbe essere
riservato il termine daltonismo. La tricomatopsia anomala è caratterizzata da una minore
sensibilità a uno dei tre colori fondamentali: questo disturbo altera la normale percezione dei
colori. Per diagnosticare le forme di daltonismo, anche contro la volontà del paziente, sono stati
sviluppati dei particolari test visivi.
FIBROSI CISTICA
La fibrosi cistica (CF) è una malattia monogenetica i cui i primi sintomi si hanno di solito
nell'infanzia, anche se in circa il 3% dei pazienti la diagnosi viene fatta in età adulta. La malattia
è caratterizzata dall'infezione cronica delle vie aeree, insufficienza pancreatica esocrina,
anormale degenerazione delle ghiandole sudoripare e disfunzione urogenitale. La CF è una
malattia autosomica recessiva che consegue a mutazioni in un gene localizzato sul cromosoma 7
La prevalenza della CF varia a seconda dell'origine etnica di una popolazione; essa viene
diagnosticata in circa 1 su 2500 nati vivi nella popolazione caucasica del Nord America e
dell'Europa settentrionale, uno su 17 nati vivi negli stati afroamericani e 1 su 90.000 nati vivi
nella popolazione asiatica delle Hawaii.
ALBINISMO
L'albinismo è un'anomalia ereditaria rara. E' caratterizzata dall'incapacità di produrre la melanina
(il pigmento che dà il colore ai peli, alla pelle e all'iride dell'occhio). Si deve a una combinazione
di alleli recessivi che determinano una scarsa produzione di un enzima necessario per la sintesi
della melanina. Senza quest'ultima, che normalmente filtra le radiazioni solari, la pelle è soggetta
a un rischio più alto di cancro e a un rapido invecchiamento, e gli occhi rimangono estremamente
delicati.
La quantità di melanina presente nell'organismo varia da individuo a individuo: quando essa è
assente, determina l'albinismo, che può presentarsi in forma totale o parziale. L'albinismo totale è
raro e caratterizzato da pelle bianchissima, capelli quasi bianchi o giallo paglierino di consistenza
setosa, occhi grigio-bluastri o rosei. Proprio a causa della mancanza di melanina, gli albini
manifestano più o meno gravi disturbi della vista. non riescono a sopportare la luce, e la loro
pelle non è in grado di restare esposta ai raggi del sole che per brevissimi periodi. Nell'albinismo
parziale, relativamente frequente, la mancanza di pigmentazione è di solito limitata a un solo
ciuffo di capelli o a un solo degli occhi o addirittura soltanto a una ristretta zona cutanea.
DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE
Questo disordine recessivo legato al sesso, talora definito distrofia muscolare pseudoipertrofica,
si manifesta con un'incidenza di circa 30 nati maschi su 100.000 nati vivi. La malattia porta il
nome del neurologo francese Duchenne, il quale fu il primo a stabilirne i criteri diagnostici e a
descrivere gli aspetti morfologici.
La condizione distrofica è presente alla nascita, ma la malattia si rende di solito evidente tra i 3 e
i 5 anni di età. I bambini cadono di frequente, e hanno difficoltà a intrattenere giochi con altri
bambini; correre, saltare sono attività invariabilmente compromesse. Entro l'età di 5 anni i
sintomi si fanno più evidenti: nel rialzarsi dal pavimento, il paziente è costretto ad aiutarsi con le
braccia. Nei bambini più piccoli, i muscoli dei polpacci possono apparire di consistenza
aumentata, gommosi, e di solito di dimensioni maggiori per fenomeni di ipertrofia muscolare
vera; in seguito il muscolo viene rimpiazzato da tessuto adiposo e connettivo. Già all'età di 8-10
anni la deambulazione può richiedere l'uso di stampelle.
NEUROFIBROMATOSI
Con il termine di Neurofibromatosi si intendono almeno sette diverse malattie genetiche
accomunate dalla presenza di tumori benigni che si sviluppano a livello dei nervi. Ognuna delle
patologie ha però particolari peculiarità diagnostiche, importanti ai fini di una specifica
sorveglianza periodica e differenziata. La forma più frequente è la NF1, che interessa oltre il
90% dei casi e colpisce un nato ogni 3000. La NF1 è facilmente riconoscibile sin dai primi anni
di vita per la presenza sulla pelle di almeno sei macchie color caffè -latte. Con il passare del
tempo compaiono i neurofibromi, nella forma di noduli localizzati in varie parti del corpo.
A parte questi problemi prevalentemente estetici e a lenta evoluzione, la NF1 ha un'evoluzione
per molti altri aspetti imprevedibile. Nel 20% dei casi si associano infatti alcune gravi
manifestazioni come tumori celebrali ed extracerebrali, mentre il 30-40% dei soggetti presenta
dei disturbi di apprendimento come scarsa memoria, difficoltà di lettura o di concentrazione, di
scrittura, o di linguaggio e necessitano di un supporto adeguato sin dalla prima infanzia.
La NF2 è molto meno frequente ma, di regola, più grave, in particolare per la costante presenza
di tumori che colpiscono il nervo acustico, di uno o di entrambi i lati, e/o un'altra parte del
cervello o del midollo spinale. A seconda della localizzazione possono essere presenti sordità e/o
altri seri disturbi neurologici. Numerosi pazienti presentano inoltre una sorta di cataratta e un
numero variabile di macchie caffè - latte e di neurofibromi.
Alcune malattie cromosomiche:
SINDROME DI TURNER
La sindrome di Turner è causata dalla non disgiunzione dei cromosomi sessuali nella formazione
dei gameti, con il risultato che dallo zigote si origina una femmina ha un cromosoma sessuale in
meno. Il suo genotipo è così XO invece che XX. Quante bambine appaiono normali alla nascita,
ma crescono meno, e diventano più apatiche delle altre ragazze. Le donne con la sindrome di
Turner hanno collo largo, i loro organi sessuali e il seno non si sviluppano fino allo stadio adulto
e sono perciò sterili.
SINDROME DI KLINEFELTER
Gli individui colpiti hanno tre cromosomi sessuali e la malattia si manifesta con difetti evidenti.
E' causata dalla non disgiunzione dei cromosomi sessuali, con il risultato di un maschio con un
cromosoma x in più. Questi individui hanno il genotipo XXY invece che XY.
SINDROME DEL CRI DU CHAT
La sindrome del Cri-du -chat si manifesta con una alterazione del cromosoma 5. Il nome di
questa sindrome deriva dal pianto dei bambini che portano questo cromosoma difettoso. Gli
individui con questa malattia sono mentalmente ritardati, hanno un particolare aspetto del viso, e
hanno breve speranza di vita
SINDROME DI DOWN
E' causata dalla non disgiunzione dei cromosomi della 21o coppia. Gli individui con tale
sindrome hanno in tutte le loro cellule un cromosoma 21 in più (la sindrome è infatti nota anche
col nome di trisomia del cromosoma 21). Fenotipicamente essi hanno palpebre anomale, naso
schiacciato, lingua larga e mani corte e robuste; generalmente sono di statura bassa e talora
presentano gravi problemi mentali e malformazioni cardiache.
