Mutazioni dinamiche

Tabella 10.3 Meccanismi di origine della disomia uniparentale (UPD)
Meccanismo
Definizione
Un gamete disomico è fecondato da un gamete nullisomico. L’UPD
è presente nello zigote.
Complementazione gametica
Un gamete disomico è fecondato da un gamete monosomico. Un
cromosoma viene perso in una divisione mitotica precoce.
Trisomy rescue
Un gamete monosomico è fecondato da un gamete nullisomico. Il cromosoma monosomico si duplica in una divisione mitotica precoce.
Duplicazione mitotica
Due gameti normali. Precocemente viene perso un cromosoma
omologo e l’altro viene duplicato.
Errore post-fecondazione
Esempio classico di patologia da imprinting sono
le sindromi di Prader-Willi e di Angelman. Si tratta di
due condizioni cliniche diverse che tuttavia mappano sulla stessa regione del cromosoma 15. Tale regione può essere suddivisa in due distinte sottoregioni: la regione PW, che contiene svariati geni ed è
espressa dal cromosoma paterno, mentre sul cromosoma materno è metilata (Figura 10.4), e la regione
ANG, che contiene essenzialmente solo il gene
UBE3A, che invece è espressa dal cromosoma materno, mentre nel cromosoma paterno è metilata.
La sindrome di Prader-Willi può essere causata
da 1) delezione della regione 15q11q13 sul cromosoma paterno, 2) disomia uniparentale materna,
3) mutazioni nel centro per l’imprinting. In tutte queste situazioni la regione PWS non è espressa. La sindrome di Angelman invece può essere causata da 1)
delezione della regione 15q11-q13 sul cromosoma
materno, 2) disomia uniparentale paterna, 3) mutazioni nel centro per l’imprinting, 4) mutazioni puntiformi nel gene UBE3A. In tutte queste situazioni il
gene UBE3A (l’unico gene nella regione ANG) non è
funzionale.
Mutazioni dinamiche
Nella seconda metà del secolo scorso è stato osservato che alcune patologie ereditate con modalità
autosomica dominante presentavano un fenomeno
detto anticipazione. La malattia, infatti, compariva
nelle generazioni successive in epoca più precoce e
con gravità maggiore. Per molti anni si è dubitato
dell’effettiva esistenza di tale fenomeno (che contraddice le leggi di Mendel in quanto viola il postula-
to che i caratteri vengano trasmessi dai genitori alla
prole senza modificazioni) fino a quando non è stata
identificata la base molecolare di tali patologie.
Infatti, è stato osservato che in alcuni geni sono
presenti sequenze trinucleotidiche che presentano
un numero variabile di ripetizioni (da poche unità a
poche decine a seconda dei geni). Normalmente tali
sequenze ripetute sono stabili, ma quando il numero
di ripetizioni oltrepassa un determinato valore (diverso da gene a gene), esse diventano instabili e tendono ad aumentare ulteriormente di dimensioni di generazione in generazione. L’eccessivo aumento di dimensioni di queste sequenze causa la patologia. In
generale, il grado di espansione correla con la precocità dell’insorgenza e con la gravità della malattia, rendendo quindi conto del fenomeno dell’anticipazione.
L’espansione è probabilmente frutto di due tipi
di eventi:
1) durante la replicazione del DNA, in presenza di
semplici sequenze ripetute, a causa di appaiamenti sfalsati, si può verificare lo slittamento del
filamento di DNA stampo sul filamento in sintesi
(o viceversa) e determinare quindi l’inserimento
o la delezione di singole unità ripetute (vedi Figura 2.5);
2) eventi di crossing over ineguale (vedi Figura
7.16) possono, a loro volta, provocare l’aumento
o la diminuzione di grosse regioni contenenti ripetizioni da una generazione all’altra.
È possibile suddividere queste malattie in due
classi distinte.
Una prima classe di patologie è caratterizzata da
modeste espansioni di triplette CAG localizzate
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