amenorrea - Carlo Campagnoli

LE AMENORREE*
Indice
LE AMENORREE ................................................................................................................................................ 1
LE CAUSE ....................................................................................................................................................... 2
APPROCCIO ALLA PAZIENTE AMENORROICA .......................................................................................... 4
CONSIGLI COMPORTAMENTALI .................................................................................................................. 5
TERAPIA FARMACOLOGICA ......................................................................................................................... 6
Si distinguono:
 Amenorrea primaria: assenza di mestruazioni in età superiore ai 16 anni.
 Amenorrea secondaria: scomparsa dei flussi per un tempo triplo rispetto al
ritmo mestruale precedente (definizione comprendente anche le forme di breve
durata, spesso spontaneamente reversibili); oppure: scomparsa dei flussi da
almeno 6 mesi (definizione più tradizionale e restrittiva).
Le amenorree possono essere:
1.
da alterazioni organiche dell’utero e/o della vagina, che impediscono il
determinarsi (o, più raramente, il manifestarsi) del flusso mestruale; sono causa
non infrequente di Amenorrea primaria, per anomalo sviluppo dell’apparato
genitale (in ragazze con normalità delle altre manifestazioni puberali); assai
raramente sono causa di Amenorrea secondaria (da lesione della mucosa
endouterina per raschiamenti e/o fatti infettivi)
2.
da alterazione dell’asse ipotalamo-ipofiso-ovarico, causa di carenze o
anomalie degli stimoli ormonali (estrogeni e progesterone) determinanti la
crescita e il periodico distacco dell’endometrio (mucosa endouterina). Tra queste,
schematicamente, sulla base del quadro ormonale, si distinguono i seguenti tipi
di amenorrea:
*
2.1
da iperprolattinemia;
2.2
da deficit di gonadotropine, con ipofunzione ovarica per difetto di
stimolazione;
2.3
con eccesso di gonadotropine (soprattutto FSH), da deficit funzionale
dell’ovaio, e conseguente ipo/aresponsività alle gonadotropine;
2.4
da anovularietà con aumentata produzione androgenica (s. dell’ovaio
policistico; PCO).
Aggiornamento per i Medici (primavera 2007)
1
Un’ulteriore classificazione di rilievo clinico si basa sulla responsività (flusso mestruale
alla fine del trattamento) al progestinico:

amenorree progestinico-positive, caratterizzate da una
estrogenica in grado di indurre crescita della mucosa endouterina;
produzione

amenorree progestinico-negative, crescita della mucosa endouterina assente
per carenza estrogenica (oppure per le alterazioni organiche di cui al punto 1).
La positività al progestinico è presente:
o nei casi 2.1 più lievi;
o nei casi 2.2 più lievi o iniziali o in fase di recupero;
o nei casi 2.3 nelle fasi iniziali;
o sempre nei casi 2.4.
LE CAUSE
1. Le alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico possono essere dovute, in circa 1/3
dei casi, a reali patologie o disfunzioni endocrine.
1.1. Ipotalamo. L’incapacità di produrre il GnRH, l’ormone che stimola la
secrezione ipofisarica di gonatropine, è una rara causa di amenorrea primaria (e
assenza di sviluppo puberale), su basi geniche (familiari), a volte associate ad
anosmia (s. di Kallman). Altre rare cause di alterazioni ipotalamiche sono
tumori coinvolgenti la regione.
1.2. Ipofisi. La più frequente alterazione è l’iperprolattinemia, rilevabile nel 10-15%
dei casi di amenorrea, spesso accompagnata da galattorrea. L’eccesso di
prolattina (PRL) interferisce con la regolare secrezione di gonadotropine,
soprattutto LH.
L’iper-PRL può essere: iatrogenica (neurolettici; antidepressivi triciclici; farmaci
per l’apparato digerente: metoclopramide, cisapride, domperidone, H2
antagonisti; uso cronico di stupefacenti: morfina e simili, cocaina), idiopatica (in
1/3 dei casi reversibile spontaneamente; nel 10-15% espressione di un
adenoma non ancora evidenziabile); associata a ipotiroidismo primario (da
alterata responsività della tiroide allo stimolo del TSH che si presenta elevato);
da adenoma (in genere < 1 cm di diametro, microprolattinoma; meno
frequentemente macroprolattinoma, raramente espressione della Neoplasia
Endocrina Multipla di tipo 1, coinvolgente anche paratiroidi e pancreas
endocrino). Lieve iper-PRL può conseguire raramente a compressione del
peduncolo ipotalamo-ipofisarico per masse sellari o soprasellari (tumori;
adenomi non secernenti) causa di amenorrea soprattutto per l’interferenza
sulla produzione di gonadotropine i cui valori risultano molto bassi (non ha
affatto tale significato una lieve iper-PRL in presenza di cicli mestruali, di
frequente riscontro).
Iper-PRL può essere presente anche in una parte degli adenomi GH
secernenti, nei quali l’interferenza sulla funzione ovarica può essere dovuta
anche all’eccesso di IGF-I (che stimola la steroidogenesi androgena) oppure, in
caso di grandi dimensioni, al deficit di gonotropine. L’adenoma ACTH
secernente causa irregolarità mestruali come conseguenza dell’ipercortisolismo
e dell’iperproduzione di androgeni surrenalici.
2
1.3. Surrene. Amenorrea può concomitare a tumori, per l’ipercortisolismo e/o per
l’iperproduzione di androgeni. Una più frequente interferenza è data dai deficit
enzimatici (soprattutto dell’enzima 21-idrossilasi) che, per l’eccesso di
androgeni, nelle forme più severe causano, oltre a possibili ambiguità dei
genitali esterni, amenorrea primaria, mentre nelle forme più lievi causano
anovularietà e quadri simili alla PCO.
1.4. Tiroide. I distiroidismi, in eccesso o in difetto, possono causa disovularietà.
1.5. Ovaio. Rara causa di amenorrea sono i tumori secernenti estrogeni o
androgeni. Il problema più frequente è l’esaurimento precoce (prima dei 40
anni) della capacità funzionale dell’ovaio, causa di amenorrea
ipergonadotropa (10-28% delle amenorree primarie e 4-18% delle secondarie).
Può essere dovuto: ad alterazioni cromosomiche (s. di Turner, circa 1/3 delle
amenorree primarie; altre disgenesie gonadiche) o geniche; a processi
autoimmuni (a volte concomitano morbo di Addison o distiroidismi o altre
patologie su base autoimmune); a cause iatrogeniche (radioterapia,
chemioterapia), più raramente a processi infettivi (parotite, TBC) o a malattie
sistemiche
(galattosemia,
mucopolisaccarilosi);
frequentemente,
per
esclusione, la diagnosi è di forma idiopatica (spesso per alterazioni geniche al
momento non facilmente individuabili).
2. Circa 2/3 delle amenorree, soprattutto secondarie, è dovuto a squilibri nutrizionali
e/o ad alterato (per quel determinato soggetto, per caratteristiche “costituzionali”)
bilancio energetico, per l’influenza che fattori ad essi collegati – tra cui spiccano,
per importanza e molteplicità dei meccanismi d’azione, i livelli di insulina – hanno
sulla secrezione delle gonadotropine (particolarmente l’LH) e la steroidogenesi
androgena (premessa per la produzione di estradiolo). Alterazioni in difetto o in
eccesso conducono con meccanismi opposti, a quadri clinici che, pur differendo
notevolmente, sono accomunati da irregolarità mestruali e/o amenorrea.
2.1. Le situazioni di carenza nutrizionale e/o di bilancio energetico negativo (per
attività fisica eccessiva rispetto all’apporto nutrizionale) comportano
un’attenuazione, che può arrivare sino a (reversibile) spegnimento, della
funzione dell’asse ipotalamo-ipofiso-ovarico (riduzione delle gonadotropine,
soprattutto dell’LH, e della produzione di ormoni steroidei). A ciò può contribuire
lo stress, per alterazione dei neurotrasmettitori, in particolare aumento del tono
oppioide. Ne conseguono dapprima, e nelle forme più lievi, amenorrea
normoestrogenica
(Prog-positiva),
e
successivamente,
amenorrea
ipogonadotropa ipoestrogenica (Prog-negativa).
È quanto si verifica nelle amenorree: da perdita di peso; da eccesso di
attività fisica; da anoressia nervosa; da stress (in soggetti comunque
tendenti alla carenza nutrizionale).
Nell’insieme questi tipi di amenorrea rappresentano circa 1/3 delle amenorree
secondarie.
Possono concomitare altre reazioni dell’organismo volte a ridurre il consumo
energetico: diminuzione dei livelli e dell’attività dell’ IGF-I; riduzione dei livelli di
ormoni tiroidei, in particolare FT3, con valori normo-bassi di TSH; nelle
condizioni di stress, aumento del cortisolo.
Un problema che può accompagnare questo tipo di amenorrea è la perdita di
tessuto osseo, con tendenza all’osteoporosi.
3
1.1. All’opposto, situazioni di relativo eccesso nutrizionale, spesso caratterizzate
da sovrappeso, conducono ad un’eccitazione funzionale dell’asse ipotalamoipofisi-ovarico (aumento dell’LH; eccessiva e intempestiva produzione di ormoni
androgeni, causa di incompleto sviluppo dei follicoli ovarici).
Ne consegue anovularietà, iperandrogenismo, amenorrea Prog-positiva, e
quadro ecografico di policistosi ovarica. In effetti questo è il meccanismo con cui
si determina, nella gran parte dei casi, la sindrome dell’ovaio policistico
(PCO). Oltre il 50% delle donne con PCO è in sovrappeso e circa il 70%
presenta iperinsulinemia. Fattori favorenti sono: alimentazione ricca in zuccheri
a rapido assorbimento (tutto ciò che è dolce; prodotti confezionati con farina di
frumento raffinata; riso bollito; patate); inoltre tendenze costituzionali a
resistenza all’insulina (e quindi ad aumento dei valori della stessa) e/o
all’iperproduzione di androgeni da parte del surrene e dell’ovaio.
APPROCCIO ALLA PAZIENTE AMENORROICA
1.
Considerare sempre la possibilità di una gravidanza (il concepimento potrebbe
intervenire anche nel corso di un’amenorrea che duri da tempo e che sia in fase
di risoluzione).
2.
Anamnesi: tempi e modalità di comparsa dell’amenorrea, variazioni ponderali,
tipo di alimentazione, entità dell’attività fisica, stress, galattorrea spontanea o
provocata, uso di farmaci, cefalea, modificazioni estremità e tratti del viso,
aumento pelosità, vampate di calore, algie pelviche (possibile espressione di
raccolta di sangue nell’utero, ematometra, per impervietà delle vie genitali nelle
amenorree primarie senza ritardo puberale).
3.
Reperto obiettivo: distribuzione dell’adipe, pelosità, strie rubre, pressione
arteriosa. La visita ginecologica, oltre ad escludere masse pelviche può
fornire utili indicazioni: una vagina distrofica con collo uterino privo di muco indica
ipoestrogenismo, mentre un collo uterino con molto muco suggerisce una
produzione estrogenica. L’esame senologico può porre in rilievo galattorrea.
4.
Valutazione da eseguirsi in 1A battuta. Dosaggi ormonali: FSH, LH, PRL, TSH
ed estradiolo. Aggiungere, se vi è sottopeso o dubbio di distiroidismo o
galattorrea: FT3-FT4; se note di iperandrogenismo: Testosterone,
Androstendione, DEAS e 17OH progesterone, IGF-I, e cortisoluria (24 ore).
Ecografia pelvica addominale: quando non sia possibile la visita ginecologica,
soprattutto in caso di amenorrea primaria accompagnata da algie pelviche.
Test al progestinico: per 12 giorni da iniziare dopo il prelievo di sangue e
l’eventuale ecografia; utilizzare progesterone (200 mg per os o intravaginale)
oppure didrogesterone (10 mg) che non comportano problemi in caso di
gravidanza ancora non diagnosticabile.
5.
Eventuali valutazioni da eseguirsi in 2A battuta. In caso di iper PRL:
ricontrollare l’anamnesi per escludere un fatto iatrogeno; ripetere la valutazione
presso un laboratorio in grado di escludere la presenza di macro-PRL (15-30%
dei casi di iper PRL), a ridotta attività biologica e di scarso significato clinico; se
TSH elevato, controllare funzione tiroidea; se viene confermata iperPRL,
considerare RMN della regione sellare e perisellare con mezzo di contrasto
(m.d.c.); se diagnosticato adenoma, approfondire la diagnostica con dosaggio di
IGF-I, calcemia/fosforemia, cortisoluria; in caso di macroadenoma, visita
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neurologica ed oculistica con esame del campo visivo. In caso di androgeni
molto elevati (testosterone > 2 ng/ml; DEAS > 6 mcg/ml) diagnostica strumentale
per escludere forme tumorali ovariche (ecografia; ev. RMN) o surrenali (TAC) e
test dinamici (ad es. inibizione del corticosurrene con desametazone) in un
contesto specialistico.
In caso di amenorrea ipoestrogenica ipogonodotropa che duri da tempo (senza
netto calo ponderale):ev. RMN regione sellare e sovrasellare con m.d.c.; se netto
calo ponderale (anoressia-paranoressia: densitometria ossea (la sommatoria di
carenza estrogenica, diminuzione del’IGF-I, eccesso di cortisolo e difetto di
nutrienti causa spesso osteoporosi).
In caso di amenorrea normoestrogenica con iperandrogenismo (tipo PCO):
ecografia pelvica. In caso di FSH elevato: se età inferiore a 30, cariotipo
(soprattutto nelle amenorree primarie, ma anche nelle amenorree secondarie per
escludere mosaicismi, che qualora comprendano la presenza di un cromosoma
Y potrebbero causare degenerazione tumorale dei residui gonadici); ev.
consulenza genetica per valutare la necessità di altre indagini particolari (ad es.
lo studio della premutazione X fragile); valutazione cortisoluria e funzione tiroidea
/ e anticorpi antitiroide; screening per fatti autoimmuni (f. reumatoide; anticorpi
antinucleo / e anti DNA, calcemia/fosforemia, glicemia, C3-C4).
CONSIGLI COMPORTAMENTALI
1.
Quando vi sia sovrappreso o comunque un quadro di PCO: incremento
dell’attività fisica e alimentazione povera in grassi animali e, soprattutto, in
zuccheri a rapido assorbimento (vanno bene invece i carboidrati complessi: la
normale pasta industriale italiana di grano duro; il pane integrale o il pane di
grano duro).
2.
Quando vi sia sottopeso è da raccomandare riduzione dell’attività fisica e una
alimentazione più ricca, soprattutto in carboidrati complessi e in proteine.
Soprattutto nelle giovani, particolare attenzione alla possibilità che l’amenorrea
rappresenti un primo segno di Anoressia Nervosa (AN). L’AN può essere
bloccata con efficacia quanto più precocemente viene affrontata dal punto di
vista psicologico e dietologico. L’amenorrea è spesso l’unica motivazione che
porta dal Medico giovani che tendono a difendere le proprie scelte alimentari,
negando l’evidenza del sottopeso e il disagio psicologico. Queste ragazze
dovrebbero essere indirizzate a strutture che contestualmente al problema
“amenorrea”, possano affrontare nei tempi e nei modi più opportuni, l’aspetto
dietologico/psicologico.
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TERAPIA FARMACOLOGICA
1.
Nelle amenorree di breve durata, senza particolari alterazioni ormonali e Progpositive, in genere dovute a stress e/o a restrizioni alimentari, il progestinico può
essere ripetuto ciclicamente a distanza di 50-60 giorni dal flusso; l’eventuale
passaggio a Prog-negatività segnala il peggioramento della situazione.
2.
Patologie specifiche (iper PRL, distiroidismi; etc.): terapie ad hoc.
3.
Nell’amenorree da sottopeso, soprattutto quando vi sia osteoporosi, può essere
utile terapia ormonale sostitutiva (ev. con “pillola” contraccettiva). Tuttavia, nei
casi di anoressia / para-anoressia è assolutamente da evitare che l’impiego delle
terapie contribuisca a dare una falsa impressione di “normalità”, distogliendo
dall’affrontare il problema reale, quello del difetto nutrizionale e del disagio
psicologico
4.
In caso di PCO può essere indicato l’impiego di “pillola” ad azione
antiandrogenica; anche in tal caso è essenziale l’approccio dietologico.
5.
In
caso
di
menopausa
precoce
(amenorrea
ipoestrogenica
ipergogonotropinemica) la terapia deve essere impostata considerando che sono
possibili riprese sia pur transitorie, di funzionalità ovarica, anche con (remote)
possibilità di gravidanza. Quindi, a seconda dei casi, terapie sostitutive con
preparati che non impediscano o danneggino l’eventuale gravidanza, ovvero
all’opposto, contraccettivi orali.
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