Gestione del malato progressivo
Como, 22-24 Aprile 2015
Raffaella Clerici
U.O. Neurologia
Ospedale Valduce
Como
SM: FORME CLINICHE
Recidivante
Remittente
SM-RR
Disabilità
crescente
o
Tempo
Secondaria
Progressiva
SM-SP
Tempo
o
Disabilità
crescente
Tempo
Tempo
Primaria
Progressiva
SM-PP
o
Disabilità
crescente
Tempo
Tempo
o
Progressiva
Recidivante
SM-PR
Disabilità
crescente
Tempo
Tempo
Lublin e Reingold
1996
Descrizione dei sottotipi clinici di SM
PP: progressivo accumulo
di disabilità con o senza
plateau temporanei o
remissioni o miglioramenti
2013
fenotipi della SM
Progressivo
accumulo di
disabilità
dall’esordio
Attiva e con progressione
PP
Attiva ma senza progressione
Malattia
progressiva
SP: progressivo
accumulo di disabilità
dopo un iniziale decorso
recidivante, con o senza
occasionali recidive e
parziali remissioni
PR: progressivo accumulo
di disabilità dall’esordio
ma con chiare ed acuti
attacchi clinici con o senza
completo recupero
Malattia
progressiva
SP
Progressivo
accumulo di
disabilità dopo
un decorso
iniziale
recidivanteremittente
Non attiva ma con progressione
Non attiva e senza progressione
(malattia stabile)
Lublin et al, 2014
Definizione dei fenotipi di SM
Malattia attiva
Clinica: recidive: episodi acuti o subacuti caratterizzati da nuovi deficit neurologici seguiti
da parziale o completo recupero, in assenza di febbre e di infezioni
e/o
RMN: lesioni captanti il contrasto o nuove o aumentate dimensioni delle lesioni in T2
Progressione di malattia:
Clinica: incremento oggettivamente documentato di una disfunzione neurologica/disabilità
senza recupero
RMN: non vi sono per ora misure radiologiche standardizzate per questo fenotipo;
eventuale considerazione per un aumentato numero e volume delle lesioni ipointense
in T1 , perdita di volume cerebrale, modificazioni della magnetization transfer imaging
e diffusion tensor imaging
Conferma della progressione o del peggioramento
Aumento della disfunzione neurologica confermata (e non sostenuta) in un periodo di
tempo prestabilito (3-6 o 12 mesi); nella forma recidivante, il deficit neurologico può
migliorare e la progressione deve essere confermata a 6 o 12 mesi
Lublin et al, 20014
CIS
first
relapse
2nd
relapse
preclinical
Poser
CDMS
SPMS
RRMS
McDonald
MS
clinical
threshold
lesion load
MRI activity
number of lesions
Possibile patogenesi correlata con
progressione della malattia
Espansione lenta delle lesioni preesistenti
Attivazione persistente microgliale
Infiammazione compartimentalizzata
Coinvolgimento di cellule B/anticorpi
Perdita assonale/neuronale
Coinvolgimento della sostanza grigia corticale
Modificazioni della NAWM
Espansione lenta delle lesioni preesistenti
Le lesioni coniche persistono per DECADI
Le lesioni acute perdurano per SETTIMANE
la perdita assonale nelle lesioni
croniche della sostanza bianca raggiunge
anche valori di 60-70%
Bjartmar et al, J Neurol Sci, 2003
Forma RR:
Demielinizzazione
Infiammazione
Danno di barriera
Forma progressiva
Atrofia cerebrale
Distruzione lenta della
mielina ai margini delle
lesioni
La maggior parte degli
assoni demielinizzati
sopravvive alla
demielinizzazione acuta
Ma non sopravvive allo
stato cronico di
demielinizzazione
DISABILITA’
MS encephalopathy
Degenerazione walleriana
secondaria conseguente al
danno assonale che
avviene all’interno delle
placche
-infiammazione è presente nel
SNC dei pazienti con SM SP e SM
PP
-- stretta correlazione tra
infiammazione e danno assonale
---nelle forme SM SP e SM PP a
rapida progressione vi è
presente infiammazione
quantitativamente simile a
quella delle forme SM RR
neurodegenerazione è
guidata dalla infiammazione in
tutte le forme
Frischer et al , 2009
Neurodegenerazione
correlata a età di malattia
Infiammazione
compartimentalizzata
Vi sono infiltrazioni perivascolari ma non
esprimono molecole di adesione
(Hochmeister et al, 2006)
BEE rimane integra
Assenza di lesioni captante il contrasto
il danno è provocato da fattori
diffusibili che agiscono direttamente sulla
microglia e sulle poche cellule T circolanti
Bradl and Lassmann, Semin Immunopathol 2009
Infiammazione compartimentalizzata
Formazione di follicoli ectopici = organi linfoidi terziari
Localizzate nelle meningi
negli spazi di Virchow Robin
Sono il risultato di un processo dinamico infiammatorio
1. Infiltrazione linfocitica sparsa
2. Organizzazione in follicoli
3. Centro germinativo di cellule B proliferanti
4. Aree di cellule T contenenti cellule dendritiche
(Serafini et al; 2004, Aloisi et al, 2006)
Demielinizzazione corticale
36/40 pazienti con SM progressiva hanno lesioni corticali
-
Durata di malattia > 10 aa: 20,1 (± 16,1)%
Durata di malattia < 10 aa: 4,8 (± 4,2)%
no differenze tra forma SP e PP
Albert et al, Brain Pathol, 2007
Lesioni corticali
%
Lesioni della
sostanza bianca
%
SM RR
2,96
10,3
SM PP
12,54
6,54
SM SP
13,29
24,13
Kutzelnigg et al, 2005
o Lesioni cortico-sottocorticali
o Lesioni Intracorticali
o Lesioni subpiali
Lesioni corticali – sottocorticali:
. Partono dalla sostanza bianca sottocorticale e
poi si diffondono alla corteccia
. Contengono un numero aumentato di cellule
. Interessano la corteccia cerebellare,
ippocampo, i nuclei profondi e il midollo spinale
Lesioni subpiali:
. Sono le più abbondanti delle lesioni
corticali
. Sono più prominenti nelle forme
progressive
. Le cellule T, B e le plasmacellule sono
esclusivamente localizzate nelle
meningi.
-> attivazione della microglia.
. Fattori solubile prodotti dalle cellule
infiamatorie delle meningi diffondono
nel tessuto corticale e determinano
danno direttamente o indirettamente
dalla attivazione microgliale.
(Bo et al, 2003; Storch et al, 2006)
Danno assonale e mitocondrio
• Nelle lesioni inattive: aumento della massa dei
mitocondri e della attività della catena respiratoria
(tentativo di compensazione del danno mitocondriale
indotto dall’infiammazione) (Mahad et al, 2009)
•
•
•
La disfunzione mitocondriale ostacola la clearance degli ioni
sodio dall’assoplasma con conseguente accumulo di Na ⁺ e Ca⁺
⁺ nell’assone e degenerazione assonale
La disfunzione mitocondriale e potrebbe essere indotta
dall’ossido nitrico: l’ossido nitrico sintetasi è espressa nelle
lesioni della SM (Lu et al, 2000)
Mutazioni del mtDNA correlate con età
Modificazione della NAWM
Patologia diffusa con:
- Attivazione microgliale
- Insulto assonale
già presenti nelle fasi precoci ma si
incrementa con l’avanzare della malattia
Attivazione microgliale
neurotossicità della microglia
presenza di agenti patogeni
assenza delle molecole chiave della
regolazione della risposta microgliale
i neuroni intatti producono molecole con
proprietà antiinfiammatorie che
mantengono la microglia iporesponsiva
la perdita di queste molecole determina
una mancanza di “freno” alla attivazione
microgliale
le cellule T nel parenchima e i fattori
diffusibili del compartimento meningeo
determinano la perdita di “brakes” sulla
attivazione microgliale
Bradl et Lassmann, 2009
Fallimento remielinizzazione
Nelle maggior parte delle lesioni
inattive non si evidenzia riparazione di
mielina (Franklin , 2008)
La remielinizzazione è più estesa nelle
lesioni corticali (Albert et al, 2007)
Remielinizzazione nelle lesioni attive
inizia quando il processo infiammatorio
cessa (Rodgers et al, 2013)
Goldschmidt et al., Neurology 2009
Bruck, 2012
STUDIO
DURATA
STUDIO
EDSS BASALE
MALATTIA
RISULTATI
CLINICI
RISULTATI
RADIOLOGICI
IFN beta 1b sc 250
mcg vs placebo
(studio europeo)
Lancet, 1998
3 aa
3,0-6,5
Progressione > 6
mesi + 2 relapses
↑ 1 punto EDSS
Ultimi 24 mesi
>N° di pz senza
progressione
↓ ARR del 30%
↓ new active
lesions
65-78%
IFN beta 1 b sc
250 mcg vs 160
mcg vs pl
(studio nord
america) Kappos,
2004
2 aa
3,0-6,5
Progressione >6
mesi
1 relapse
↓ ARR:
36% nel gruppo
160 mcg
43% nel gruppo
250 mcg
No effetto su
progressione
↓ new active
lesions
71%
IFN beta 1 a
im 60mcg vs pl
Cohen et al, 2002
2 aa
3,5-6,5
Progressione >12
mesi
No effetto su EDSS
↓ ARR 33%
IFN beta 1 a 22
mcg vs 44 mcg vs
pl
(SPECTRIMS),
2001
3 aa
3,5-6,5
Progressione >6
mesi
1 relapse
No effetto su
progressione
IFN beta 1b ,
Tur et al, 2011
5 aa
SM PP
Miglioramento nel
9 HPT, nei test
neuropsicologici
Riduzione della
atrofia cerebrale
Effetto positivo nei pazienti con ARR pretrattamento più alto, più giovani, con storia di
malattia più breve, con maggior numero di lesioni captanti
Mitoxantrone versus Ciclofosfamide
MITOXANTRONE
↓leucociti
↓ neutrofili
Immunomodulazione ?
Passa la BEE ad alte dosi
CICLOFOSFAMIDE
↓leucociti
↓ linfociti
Immunomodulazione:
Th1->Th2
Passa la BEE
Dose cumulativa: 120-140 mg
Modalità di somministrazione:
8-12 mg/m² ogni 2-3 mesi
Induzione:
10-12 mg/m² mensilmente per 3-6 mesi
Periodo di terapia: 2,5 aa
Dose cumulativa: 70 g
Modalità di somministrazione:
50 mg/kg /die per 4 gg consecutivi
Ripetibili ogni 3 mesi
Effetti collaterali seri:
LMA (1/107)
Cardiotossicità (1/800)
Effetti collaterali seri:
Ca vescicale
Cistite emorragica
Costo della terapia: 8171€/aa
Costo terapia: 5092 €/aa
Martinelli et al, 2011, Edan et al, Hartung et al,
Periodo di trattamento: 6,5 aa
Award et al, 2009, Gladstone et al, 2011,
MITOXANTRONE
Studio
Caratteristiche
dei pz
Modalità di
somministra
zione
Endpoint
Risultati
Pl vs 5 mg/m²vs
12 mg/m²
Noseworthy et al,
1993
194 pz con RR a
rapido
peggioramento e
SMSP
Ogni 3
weeks per
24 mesi
Modificazione
EDSS a 24 mesi
Peggioramento nel gruppo pl
(0.67)
Miglioramento nel gruppo
trattato (0,22)
ARR
↓ 63%/1aa- 68%/2aa
Tempo alla 1°
relapse
Non differenza significativa
Riduzione della disabilità e/o della frequenza delle recidive cliniche in pz con SM
secondariamente progressiva, progressiva con relapse e recidivante-remittente a rapido
peggioramento
EMA and FDA
Ciclofosfamide: risultati
Il trattamento intermittente
• nelle forme attive di malattia
-> stabilizzazione dopo 24 mesi di trattamento
(Weinstock-Guttman, 1997; Holol, 1999)
-> assenza di recidive ed assenza di nuove lesioni
attive nel periodo di trattamento (Gobbini, 1999;
Perini, 2003)
• nelle forme refrattarie ai trattamenti:
-> stabilizzazione del quadro clinico e miglioramento
della qualità di vita (Gladston, 2006)
Studio
Caratteristiche pz
Modalità di
somministrazione
risultati
Azatioprina
Milanese et al, 1993
SM RR
SM SP
SM PP
2 mg/kg/die per 3 aa
Trend a favore del
farmaco sul
rallentamento della
progressione
↓ ARR
Aza +IFN beta 1b
Fernandez et al, 2002
10 pz SM SP non responder
(↑ 0,5 EDSS/2 relapses)a
IFN beta 1b
150 mg /die per 2 aa
Stabile ARR nel 1° aa e ↓
nel 2° aa
↑ EDSS da 4,0 a 5,5 in 24
mesi
Immunoglobuline
Sorensen et al, 1998
SM RR
SM SP
1 g/kg/die per 2 gg
consecutive/mese vs
albumina
Assenza di modificazione
di EDSS
↓ delle lesioni attive del
60%
Immunoglobuline
ESIMS, Hommes et al,
2000
SM SP
0,4 g/kg/mese vs
placebo per 2 aa
No effetto sulla
progressione
MP
Goodkin et al, 1998
109 SM SP EDSS: 4,0-6,5
1 relapse negli ultimi 24
mesi e peggiormanto negli
ultimi 5 mesi
500 mg vs 10 mg ev
per 3 gg ogni 8
settimane
No effetto sulla
progressione
effetto sul posticipare la
progressione nella alta
dose
Studio
Caratteristiche pz somministrazione
risultati
DACLIZUMAB
Bielekova et al,
2004
11 SM RR e 4 SM
SP (1 relapse nei
mesi precedenti)
1 mg/kg ev ogni 2
settimane per il 1°
mese e poi ogni 4
settimane per un
totale di 7 infusioni
4 SP: 1 peggiora, 1
migliora, 2 stabili
Riduzione ARR
Ab monoclonale
bloccante CD 25 sui
linfociti attivati
-Shift CD4->CD8
-Effetto su NK
FINGOLIMOD
SM PP
0,5 mg os
onogoing
Modulatore del
recettore della
Sfingossina1
fosfato
NATALIZUMAB
SM SP
300 mg ev ogni 4
settimane ev
ongoing
Ab monoclonale
umanizzato
bloccante integrina
Alfa 4 delle
molecole di
adesione
ALEMTUZUMAB,
Coles et al, 2006
58 Pz SM RR SM SP
I aa: 12 mg/die per 5
gg
II aa: 12 mg/die per
3 gg
Effetto su ARR e
attività alla MRI
Non effetto su
disabilità
Ab monoclonale
legante CD52 sui
linfociti T e B,
macrofagi e NK
Studio
Caratteristiche pz somministrazione
risultati
TRAPIANTO
CELLULE STAMINALI
EMOPOIETICHE
(HSCT)
Mancardi et al,
2012
74 pz SM RR e SM
SP refrattari alle
terapie
convenzionali
Immunosoppression
e
Mobilizzazione
riinfusione
A 1 aa: 66% rimane
stabile; 31% (SM RR)
+ 3% (SM SP)
migliora
a 7 aa 44% rimane
stabile, il 56% dopo
iniziale
miglioramento, lenta
progressione
TRAPIANTO
CELLULE
MESENCHIMALI
(MESEMS)
SM RR: non
responder ad un aa
di terapia adeguata
SM SP: incremento
di 1 punto EDSS, ≥
1 relapse negli
ultimi 12 aa
SM PP: :
incremento di 1
punto EDSS
Studio cross-over
Cellule staminale
mesenchimali
autologhe vs pl
ongoing
Vaccinazione con
cellule T reattive a
MBP
54 pz
SM RR
SM SP
Sc per 3 volte ad
intervallo di 2 mesi
-Rallentamento della
pregressione nelle
prime fasi di
trattamento
-Peggioramento più
veloce dopo 12 mesi
dall’ultima iniezione
Zhang et al, 2002
Tasso mortalità
2,7%
-Nel 70 % dei pz
riduzione o non
modificazione del
carico lesionale
-Nel 30% dei pz
aumento del carico
lesionale
Farmaco
Caratteristiche pz somministrazio risultati
ne
Meccanismo
d’azione
Ab anti CD4
(cMT412)
Van Oosten et al,
1997
71 SM RR o SM SP
1 relapse o
>1 punto all’EDSS
negli ultimi 12 mesi
50 mg ogni mese
o albumina
umana per 6
mesi
↓ ARR (-42%) nel
gruppo trattato
No effetto sulla
attività di RMN
No effetto sulla
progressione
Deplezione dei
linfociti T CD4
circolanti
No passa la BEE
-> non modifica
l’infiammazione
innata nel SNC
TREOSULFAN
Wiendl et al, 2007
11 SM SP con
attività di malattia
3 mesi di
trattamento e 9
mesi di follow-up
Peggioramento o
Agente alchilante
stabilizzazione di EDSS citostatico
o MSCF
No relapses
LINOMIDE
SM SP
2,5 mg os vs pl
per 24 settimane
Riduzione attività
radiologica di malattia
Immunomodulante
che determina
down-regolazione
delle citochine Th1
ed up regolazione
di quelle h2
Terapie non efficaci o con effetti collaterali non accettabili
Farmaco
Caratteristiche pz somministrazio risultati
ne
Meccanismo
d’azione
PROMISE
Copaxone
Wolinsky et al,
2007
SM PP
20 m sc ogni gg
Non effetto su
disabilità
RITUXIMAB
(OLYMPUS)
Hawker et al, 2009
439 SM SP
1000 mg ev vs pl
ogni 24
settimane per 4
cicli (96
settimane)
Pz giovani <51 aa con
lesioni captanti ->
ritardano la
progressione
PROTEINA BASICA
DELLA MIELINA
(MAESTRO)
Freedmann et al,
2011
11 SM SP con
attività di malattia
500 mg ev per 6
mesi
Peggioramento o
stabilizzazione di EDSS
o MSCF
No relapses
CLADIBRINA
SM SP
SM PP
0,7-2,1 mg/kg
0,07mg/kg/die
per 5 gg
consecutivi ogni
4 settimane per
No effetto su EDSS
Agisce sulle cellule
Riduzione n° e volume in replicazione
lesioni captanti
-> linfopenia
Ab anti CD20
Gli studi clinici ci insegnano……..
Caratteristiche della popolazione
Estrapolazione dei risultati da
studi di fase II e Fase III
Minima durata di fase di
progressione precedentemente
all’arruolamento 6-18 mesi
EDSS 3,0-7,0
Caratteristiche della popolazione
Disegno dello studio solo per pz
progressivi
Progressione pre-trial 24 mesi o
più
Disegno dello studio
durata 24-36 mesi
Utilizzo di EDSS per valutare
progressione
Disegno dello studio
Follow-up di 5 aa
Utilizzo di MSFC (Time 25 foot
walk, 9-hole peg test, PASAT)
EDSS 3,0/4,0-6,5
Gli studi clinici ci insegnano……..
Outcomes clinici
Outcomes clinici
Valutazione della progressione Valutazione anche del disturbo
con EDSS
cognitivo
ARR
Impatto delle comorbilità
Conferma della progressione a 6
mesi
Outcomes RMN
Lesioni captanti
Atrofia cerebrale (SIENA; BSI;
SPM)
Outcomes RMN
Utilizzo di metodiche
convenzionali e non (diffusion,
magnetization transfer)
Atrofia della sostanza grigia
Studio del midollo
OCT
Biomarkes liquorali
Neurofilamenti
-> potenziale misura di danno assonale
Nelle RR si associa con lesioni Gd + (Burman et al, 2014)
Nelle SP correla con variazioni di EDSS (Kuhle et al, 2013)
Tubulina ed actina
-> marker assonale
Correla con modificazione di EDSS nelle forme progressive (Semra et al,
2002)
Glial fibrillary acid protein (GFAP)
Aumenta nelle forme progressive e si associa a EDSS (Petzold et al, 2002)
Predittore di disabilità futura (Axlsson et al, 2011)
S100
-> marker di attivazione astrocitaria
Aumentate concentrazioni nella sostanza grigia in analisi post mortem
(Petzold et al, 2002)
Sintomi associati
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
cardiologo
MdG
oculista
ASL
ASSISTENTE
SOCIALE
nutrizionista
neurologo
psicologo
infermiere
infettivologo
gastroenterologo
endocrinologo
ematologo
fisiatra
radiologo
fisioterapista
andrologo
terapista del dolore
urologo
ginecologo
Aumentato
ondeggiamento
in stazione eretta
Ritardo negli
aggiustamenti
posturali
Isoniazide,
cannabinoidi
disequilibrio
Talamotomia
Deep-brain
stimulation
Miglioramento
integrazione
visiva
Stimolazione
magnetica
transcraniale
Miglioramento
degli input
somatosensoriali
FKT
FKT
Ridotta
velocità nel
cammino
DEBOLEZZA
disequilibrio
Negli arti inferiori
Arti superiori
Tronco
Muscolatura respiratoria
Limitazione nelle
attività quotidiane
FATIGUE
Disfunzione Vescicale
Enuresis
Incomplete emptying
Interrupted stream
Hesitancy
Urge Incentinence
Frequency
Urgency
0
20
40
60
80
100
Betts et al, 1993
Algoritmo per la gestione del paziente con incontinenza neurogena
Valutazione del residuo post-minzionale
< 100 ml
SI
NO
Addestramento
all’autocaterismo intermittente
Trattamento con anticolinergici
NO
Miglioramento?
SI
Continenza
DISTURBI SFINTERICI
1.Trattamento Comportamentale
2. Trattamento Farmacologico
3. Cateterismo
4. Riabilitazione Perineale
5. Trattamento Chirurgico
6. Neuromodulazione Sacrale
•
Trattamento
Comportamentale
Trattamento
Farmacologico
- Iperreflessia
Detrusoriale -
•
Evitare bevande che aumentano la diuresi o irritano la vescica
(caffè, thè, coca-cola, alcool…..)
Minzione ad intervalli regolari
(spontaneamente o con percussioni sovrapubiche)
Evitare manovre di Valsalva
•
Anticolinergici
•
•
•
•
•
•
Terapia Farmacologica
- ritenzione urinaria
cronica -
Ossibutinina (5-15 mg/die in 2-3 dosi)
Tolterodina (2-4 mg/die in 2 dosi)
Calcioantagonisti
Nifedipina
Antidepressivi Triciclici
(per azione anticolinergica e alfa-simpaticomimetica)
Capsaicina
Nei casi di incontinenza urinaria grave - Infusione intravescicale
Desmopressina
Nei casi di nicturia, in spray, utilizzato prima di coricarsi
Tossina Botulinica
Alfabloccanti Fenossibenzamina, Prazosina, Doxazosina
Miorilassanti: Baclofen, Diazepam, Dantrolene, cannabinoidi
Cateterismo
•
•
•
Intermittente
A permanenza
Sovrapubico
Riabilitazione Perineale
•
•
Stimolazione Elettrica
Chinesiterapia del piano pelvico (nelle donne)
Trattamento Chirurgico
•
•
•
Cistostomia sovraspubica
Cistoplastica di ampliamento
Sfinterotomia transuretrale
Neuromodulazione Sacrale
•
Stimolazione mediante elettrodo permanente a livello del forame sacrale S3S4
DOLORE
• CEFALEA 42 %
I pazienti affetti da SM con placche
localizzate a livello del PAG presentano
emicrania con frequenza x 4 rispetto
ai pazienti senza lesioni in quella sede
Merkler 2009
•
•
•
•
•
ALLE ESTREMITA’ 26,6%
RACHIALGIE 20%
SPASMI 15%
FENOMENO DI LHERMITTE 16,6%
NEVRALGIA TRIGEMINALE 3,8%
INDICAZIONI:
Trattamento aggiuntivo per alleviare i
sintomi in pz adulti affetti da spasticità
da moderata a grave dovuta alla
sclerosi multipla che non hanno
manifestato una risposta adeguata ad
altri medicinali antispastici e che hanno
mostrato un miglioramento
clinicamente significativo dei sintomi
associati alla spasticità nel corso di
periodo di prova iniziale
PAZIENTI
DISEGNO E DURATA STUDIO
RISULTATI DI EFFICACIA
Studio clinico pilota Wade, 2004
SM con i seguenti sintomi:
spasticità, spasmi, disturbi
vescicali, tremore e dolore
160 pz
Randomizzato
Controllato
Sativex verso placebo
6 sett + 4 sett
Effetto su:
- spasticità (riduzione del 30 %
sulla scala NRS)
- miglioramento del sonno
Estensione dello studio pilota
Durata media: 14 mesi
Trattamento attivo con Sativex
Effetto a lungo termine su:
- dolore
- spasmi
- spasticità
- disturbi vescicali
Randomizzato
Controllato
Sativex verso placebo
6 settimane
Effetto su:
- spasticità
Durata media: 10 mesi
Trattamento attivo con Sativex
52 pz hanno assunto Sativex per
oltre 1 anno
Mantenimento a lungo termine
con ulteriore miglioramento sulal
spasticità senza ncessità di
aumentare la dose.
Wade, 2006
137 pz
Primo studio clinico allargato
Collin, 2007
SM, che hanno manifestato una
risposta inadeguata alla terapia
farmacologica
189 pz
Estensione del I studio clinico
allargato Wade, 2006
PAZIENTI
DISEGNO E DURATA DELLO
STUDIO
RISULTATI DI EFFICACIA
Secondo studio clinico
allargato Collin, 2006
337 pz
Randomizzato
Controllato
Doppio cieco
Sativex verso palcebo
1 sett + 14 sett
Effetto su:
-Spasticità
- tempo di percorrenza dei
10 mt
- qualità di vita
- qualità del sonno
- tremore
- spasmi
- disturbi vescicali
Randomizzato
Controllato
Doppio cieco
Sativex verso placebo
4 sett per definire responder +
12 sett di trattamento
Effetto su:
-Spasticità
-Frequenza spasmi
- qualità del sonno
- qualità di vita
- indice di Barthel e sulle ADL
Terzo studio clinico
allargato Novotna, 2011
573 pz
Responder= riduzione > 20 %
della scala NRS sulla spasticità
-Responder 50%
Studio clinico sulla
sospensione del trattamento
36 pz trattati a lungo con sativex
(3,6 aa)
Notcutt, 2009
Gruppo parallelo controllato
contro placebo
1 sett + 4 sett (sativex verso pl)
Peggioramento spasticità alla
sospensione
Aumento utilizzo di altri
antispastici
Continuazione di sativex ha
ridotto del 65% il rischio di
fallimento della terapia
n
s
