Diapositiva 1
annuncio pubblicitario
Gestione del malato progressivo Como, 22-24 Aprile 2015 Raffaella Clerici U.O. Neurologia Ospedale Valduce Como SM: FORME CLINICHE Recidivante Remittente SM-RR Disabilità crescente o Tempo Secondaria Progressiva SM-SP Tempo o Disabilità crescente Tempo Tempo Primaria Progressiva SM-PP o Disabilità crescente Tempo Tempo o Progressiva Recidivante SM-PR Disabilità crescente Tempo Tempo Lublin e Reingold 1996 Descrizione dei sottotipi clinici di SM PP: progressivo accumulo di disabilità con o senza plateau temporanei o remissioni o miglioramenti 2013 fenotipi della SM Progressivo accumulo di disabilità dall’esordio Attiva e con progressione PP Attiva ma senza progressione Malattia progressiva SP: progressivo accumulo di disabilità dopo un iniziale decorso recidivante, con o senza occasionali recidive e parziali remissioni PR: progressivo accumulo di disabilità dall’esordio ma con chiare ed acuti attacchi clinici con o senza completo recupero Malattia progressiva SP Progressivo accumulo di disabilità dopo un decorso iniziale recidivanteremittente Non attiva ma con progressione Non attiva e senza progressione (malattia stabile) Lublin et al, 2014 Definizione dei fenotipi di SM Malattia attiva Clinica: recidive: episodi acuti o subacuti caratterizzati da nuovi deficit neurologici seguiti da parziale o completo recupero, in assenza di febbre e di infezioni e/o RMN: lesioni captanti il contrasto o nuove o aumentate dimensioni delle lesioni in T2 Progressione di malattia: Clinica: incremento oggettivamente documentato di una disfunzione neurologica/disabilità senza recupero RMN: non vi sono per ora misure radiologiche standardizzate per questo fenotipo; eventuale considerazione per un aumentato numero e volume delle lesioni ipointense in T1 , perdita di volume cerebrale, modificazioni della magnetization transfer imaging e diffusion tensor imaging Conferma della progressione o del peggioramento Aumento della disfunzione neurologica confermata (e non sostenuta) in un periodo di tempo prestabilito (3-6 o 12 mesi); nella forma recidivante, il deficit neurologico può migliorare e la progressione deve essere confermata a 6 o 12 mesi Lublin et al, 20014 CIS first relapse 2nd relapse preclinical Poser CDMS SPMS RRMS McDonald MS clinical threshold lesion load MRI activity number of lesions Possibile patogenesi correlata con progressione della malattia Espansione lenta delle lesioni preesistenti Attivazione persistente microgliale Infiammazione compartimentalizzata Coinvolgimento di cellule B/anticorpi Perdita assonale/neuronale Coinvolgimento della sostanza grigia corticale Modificazioni della NAWM Espansione lenta delle lesioni preesistenti Le lesioni coniche persistono per DECADI Le lesioni acute perdurano per SETTIMANE la perdita assonale nelle lesioni croniche della sostanza bianca raggiunge anche valori di 60-70% Bjartmar et al, J Neurol Sci, 2003 Forma RR: Demielinizzazione Infiammazione Danno di barriera Forma progressiva Atrofia cerebrale Distruzione lenta della mielina ai margini delle lesioni La maggior parte degli assoni demielinizzati sopravvive alla demielinizzazione acuta Ma non sopravvive allo stato cronico di demielinizzazione DISABILITA’ MS encephalopathy Degenerazione walleriana secondaria conseguente al danno assonale che avviene all’interno delle placche -infiammazione è presente nel SNC dei pazienti con SM SP e SM PP -- stretta correlazione tra infiammazione e danno assonale ---nelle forme SM SP e SM PP a rapida progressione vi è presente infiammazione quantitativamente simile a quella delle forme SM RR neurodegenerazione è guidata dalla infiammazione in tutte le forme Frischer et al , 2009 Neurodegenerazione correlata a età di malattia Infiammazione compartimentalizzata Vi sono infiltrazioni perivascolari ma non esprimono molecole di adesione (Hochmeister et al, 2006) BEE rimane integra Assenza di lesioni captante il contrasto il danno è provocato da fattori diffusibili che agiscono direttamente sulla microglia e sulle poche cellule T circolanti Bradl and Lassmann, Semin Immunopathol 2009 Infiammazione compartimentalizzata Formazione di follicoli ectopici = organi linfoidi terziari Localizzate nelle meningi negli spazi di Virchow Robin Sono il risultato di un processo dinamico infiammatorio 1. Infiltrazione linfocitica sparsa 2. Organizzazione in follicoli 3. Centro germinativo di cellule B proliferanti 4. Aree di cellule T contenenti cellule dendritiche (Serafini et al; 2004, Aloisi et al, 2006) Demielinizzazione corticale 36/40 pazienti con SM progressiva hanno lesioni corticali - Durata di malattia > 10 aa: 20,1 (± 16,1)% Durata di malattia < 10 aa: 4,8 (± 4,2)% no differenze tra forma SP e PP Albert et al, Brain Pathol, 2007 Lesioni corticali % Lesioni della sostanza bianca % SM RR 2,96 10,3 SM PP 12,54 6,54 SM SP 13,29 24,13 Kutzelnigg et al, 2005 o Lesioni cortico-sottocorticali o Lesioni Intracorticali o Lesioni subpiali Lesioni corticali – sottocorticali: . Partono dalla sostanza bianca sottocorticale e poi si diffondono alla corteccia . Contengono un numero aumentato di cellule . Interessano la corteccia cerebellare, ippocampo, i nuclei profondi e il midollo spinale Lesioni subpiali: . Sono le più abbondanti delle lesioni corticali . Sono più prominenti nelle forme progressive . Le cellule T, B e le plasmacellule sono esclusivamente localizzate nelle meningi. -> attivazione della microglia. . Fattori solubile prodotti dalle cellule infiamatorie delle meningi diffondono nel tessuto corticale e determinano danno direttamente o indirettamente dalla attivazione microgliale. (Bo et al, 2003; Storch et al, 2006) Danno assonale e mitocondrio • Nelle lesioni inattive: aumento della massa dei mitocondri e della attività della catena respiratoria (tentativo di compensazione del danno mitocondriale indotto dall’infiammazione) (Mahad et al, 2009) • • • La disfunzione mitocondriale ostacola la clearance degli ioni sodio dall’assoplasma con conseguente accumulo di Na ⁺ e Ca⁺ ⁺ nell’assone e degenerazione assonale La disfunzione mitocondriale e potrebbe essere indotta dall’ossido nitrico: l’ossido nitrico sintetasi è espressa nelle lesioni della SM (Lu et al, 2000) Mutazioni del mtDNA correlate con età Modificazione della NAWM Patologia diffusa con: - Attivazione microgliale - Insulto assonale già presenti nelle fasi precoci ma si incrementa con l’avanzare della malattia Attivazione microgliale neurotossicità della microglia presenza di agenti patogeni assenza delle molecole chiave della regolazione della risposta microgliale i neuroni intatti producono molecole con proprietà antiinfiammatorie che mantengono la microglia iporesponsiva la perdita di queste molecole determina una mancanza di “freno” alla attivazione microgliale le cellule T nel parenchima e i fattori diffusibili del compartimento meningeo determinano la perdita di “brakes” sulla attivazione microgliale Bradl et Lassmann, 2009 Fallimento remielinizzazione Nelle maggior parte delle lesioni inattive non si evidenzia riparazione di mielina (Franklin , 2008) La remielinizzazione è più estesa nelle lesioni corticali (Albert et al, 2007) Remielinizzazione nelle lesioni attive inizia quando il processo infiammatorio cessa (Rodgers et al, 2013) Goldschmidt et al., Neurology 2009 Bruck, 2012 STUDIO DURATA STUDIO EDSS BASALE MALATTIA RISULTATI CLINICI RISULTATI RADIOLOGICI IFN beta 1b sc 250 mcg vs placebo (studio europeo) Lancet, 1998 3 aa 3,0-6,5 Progressione > 6 mesi + 2 relapses ↑ 1 punto EDSS Ultimi 24 mesi >N° di pz senza progressione ↓ ARR del 30% ↓ new active lesions 65-78% IFN beta 1 b sc 250 mcg vs 160 mcg vs pl (studio nord america) Kappos, 2004 2 aa 3,0-6,5 Progressione >6 mesi 1 relapse ↓ ARR: 36% nel gruppo 160 mcg 43% nel gruppo 250 mcg No effetto su progressione ↓ new active lesions 71% IFN beta 1 a im 60mcg vs pl Cohen et al, 2002 2 aa 3,5-6,5 Progressione >12 mesi No effetto su EDSS ↓ ARR 33% IFN beta 1 a 22 mcg vs 44 mcg vs pl (SPECTRIMS), 2001 3 aa 3,5-6,5 Progressione >6 mesi 1 relapse No effetto su progressione IFN beta 1b , Tur et al, 2011 5 aa SM PP Miglioramento nel 9 HPT, nei test neuropsicologici Riduzione della atrofia cerebrale Effetto positivo nei pazienti con ARR pretrattamento più alto, più giovani, con storia di malattia più breve, con maggior numero di lesioni captanti Mitoxantrone versus Ciclofosfamide MITOXANTRONE ↓leucociti ↓ neutrofili Immunomodulazione ? Passa la BEE ad alte dosi CICLOFOSFAMIDE ↓leucociti ↓ linfociti Immunomodulazione: Th1->Th2 Passa la BEE Dose cumulativa: 120-140 mg Modalità di somministrazione: 8-12 mg/m² ogni 2-3 mesi Induzione: 10-12 mg/m² mensilmente per 3-6 mesi Periodo di terapia: 2,5 aa Dose cumulativa: 70 g Modalità di somministrazione: 50 mg/kg /die per 4 gg consecutivi Ripetibili ogni 3 mesi Effetti collaterali seri: LMA (1/107) Cardiotossicità (1/800) Effetti collaterali seri: Ca vescicale Cistite emorragica Costo della terapia: 8171€/aa Costo terapia: 5092 €/aa Martinelli et al, 2011, Edan et al, Hartung et al, Periodo di trattamento: 6,5 aa Award et al, 2009, Gladstone et al, 2011, MITOXANTRONE Studio Caratteristiche dei pz Modalità di somministra zione Endpoint Risultati Pl vs 5 mg/m²vs 12 mg/m² Noseworthy et al, 1993 194 pz con RR a rapido peggioramento e SMSP Ogni 3 weeks per 24 mesi Modificazione EDSS a 24 mesi Peggioramento nel gruppo pl (0.67) Miglioramento nel gruppo trattato (0,22) ARR ↓ 63%/1aa- 68%/2aa Tempo alla 1° relapse Non differenza significativa Riduzione della disabilità e/o della frequenza delle recidive cliniche in pz con SM secondariamente progressiva, progressiva con relapse e recidivante-remittente a rapido peggioramento EMA and FDA Ciclofosfamide: risultati Il trattamento intermittente • nelle forme attive di malattia -> stabilizzazione dopo 24 mesi di trattamento (Weinstock-Guttman, 1997; Holol, 1999) -> assenza di recidive ed assenza di nuove lesioni attive nel periodo di trattamento (Gobbini, 1999; Perini, 2003) • nelle forme refrattarie ai trattamenti: -> stabilizzazione del quadro clinico e miglioramento della qualità di vita (Gladston, 2006) Studio Caratteristiche pz Modalità di somministrazione risultati Azatioprina Milanese et al, 1993 SM RR SM SP SM PP 2 mg/kg/die per 3 aa Trend a favore del farmaco sul rallentamento della progressione ↓ ARR Aza +IFN beta 1b Fernandez et al, 2002 10 pz SM SP non responder (↑ 0,5 EDSS/2 relapses)a IFN beta 1b 150 mg /die per 2 aa Stabile ARR nel 1° aa e ↓ nel 2° aa ↑ EDSS da 4,0 a 5,5 in 24 mesi Immunoglobuline Sorensen et al, 1998 SM RR SM SP 1 g/kg/die per 2 gg consecutive/mese vs albumina Assenza di modificazione di EDSS ↓ delle lesioni attive del 60% Immunoglobuline ESIMS, Hommes et al, 2000 SM SP 0,4 g/kg/mese vs placebo per 2 aa No effetto sulla progressione MP Goodkin et al, 1998 109 SM SP EDSS: 4,0-6,5 1 relapse negli ultimi 24 mesi e peggiormanto negli ultimi 5 mesi 500 mg vs 10 mg ev per 3 gg ogni 8 settimane No effetto sulla progressione effetto sul posticipare la progressione nella alta dose Studio Caratteristiche pz somministrazione risultati DACLIZUMAB Bielekova et al, 2004 11 SM RR e 4 SM SP (1 relapse nei mesi precedenti) 1 mg/kg ev ogni 2 settimane per il 1° mese e poi ogni 4 settimane per un totale di 7 infusioni 4 SP: 1 peggiora, 1 migliora, 2 stabili Riduzione ARR Ab monoclonale bloccante CD 25 sui linfociti attivati -Shift CD4->CD8 -Effetto su NK FINGOLIMOD SM PP 0,5 mg os onogoing Modulatore del recettore della Sfingossina1 fosfato NATALIZUMAB SM SP 300 mg ev ogni 4 settimane ev ongoing Ab monoclonale umanizzato bloccante integrina Alfa 4 delle molecole di adesione ALEMTUZUMAB, Coles et al, 2006 58 Pz SM RR SM SP I aa: 12 mg/die per 5 gg II aa: 12 mg/die per 3 gg Effetto su ARR e attività alla MRI Non effetto su disabilità Ab monoclonale legante CD52 sui linfociti T e B, macrofagi e NK Studio Caratteristiche pz somministrazione risultati TRAPIANTO CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE (HSCT) Mancardi et al, 2012 74 pz SM RR e SM SP refrattari alle terapie convenzionali Immunosoppression e Mobilizzazione riinfusione A 1 aa: 66% rimane stabile; 31% (SM RR) + 3% (SM SP) migliora a 7 aa 44% rimane stabile, il 56% dopo iniziale miglioramento, lenta progressione TRAPIANTO CELLULE MESENCHIMALI (MESEMS) SM RR: non responder ad un aa di terapia adeguata SM SP: incremento di 1 punto EDSS, ≥ 1 relapse negli ultimi 12 aa SM PP: : incremento di 1 punto EDSS Studio cross-over Cellule staminale mesenchimali autologhe vs pl ongoing Vaccinazione con cellule T reattive a MBP 54 pz SM RR SM SP Sc per 3 volte ad intervallo di 2 mesi -Rallentamento della pregressione nelle prime fasi di trattamento -Peggioramento più veloce dopo 12 mesi dall’ultima iniezione Zhang et al, 2002 Tasso mortalità 2,7% -Nel 70 % dei pz riduzione o non modificazione del carico lesionale -Nel 30% dei pz aumento del carico lesionale Farmaco Caratteristiche pz somministrazio risultati ne Meccanismo d’azione Ab anti CD4 (cMT412) Van Oosten et al, 1997 71 SM RR o SM SP 1 relapse o >1 punto all’EDSS negli ultimi 12 mesi 50 mg ogni mese o albumina umana per 6 mesi ↓ ARR (-42%) nel gruppo trattato No effetto sulla attività di RMN No effetto sulla progressione Deplezione dei linfociti T CD4 circolanti No passa la BEE -> non modifica l’infiammazione innata nel SNC TREOSULFAN Wiendl et al, 2007 11 SM SP con attività di malattia 3 mesi di trattamento e 9 mesi di follow-up Peggioramento o Agente alchilante stabilizzazione di EDSS citostatico o MSCF No relapses LINOMIDE SM SP 2,5 mg os vs pl per 24 settimane Riduzione attività radiologica di malattia Immunomodulante che determina down-regolazione delle citochine Th1 ed up regolazione di quelle h2 Terapie non efficaci o con effetti collaterali non accettabili Farmaco Caratteristiche pz somministrazio risultati ne Meccanismo d’azione PROMISE Copaxone Wolinsky et al, 2007 SM PP 20 m sc ogni gg Non effetto su disabilità RITUXIMAB (OLYMPUS) Hawker et al, 2009 439 SM SP 1000 mg ev vs pl ogni 24 settimane per 4 cicli (96 settimane) Pz giovani <51 aa con lesioni captanti -> ritardano la progressione PROTEINA BASICA DELLA MIELINA (MAESTRO) Freedmann et al, 2011 11 SM SP con attività di malattia 500 mg ev per 6 mesi Peggioramento o stabilizzazione di EDSS o MSCF No relapses CLADIBRINA SM SP SM PP 0,7-2,1 mg/kg 0,07mg/kg/die per 5 gg consecutivi ogni 4 settimane per No effetto su EDSS Agisce sulle cellule Riduzione n° e volume in replicazione lesioni captanti -> linfopenia Ab anti CD20 Gli studi clinici ci insegnano…….. Caratteristiche della popolazione Estrapolazione dei risultati da studi di fase II e Fase III Minima durata di fase di progressione precedentemente all’arruolamento 6-18 mesi EDSS 3,0-7,0 Caratteristiche della popolazione Disegno dello studio solo per pz progressivi Progressione pre-trial 24 mesi o più Disegno dello studio durata 24-36 mesi Utilizzo di EDSS per valutare progressione Disegno dello studio Follow-up di 5 aa Utilizzo di MSFC (Time 25 foot walk, 9-hole peg test, PASAT) EDSS 3,0/4,0-6,5 Gli studi clinici ci insegnano…….. Outcomes clinici Outcomes clinici Valutazione della progressione Valutazione anche del disturbo con EDSS cognitivo ARR Impatto delle comorbilità Conferma della progressione a 6 mesi Outcomes RMN Lesioni captanti Atrofia cerebrale (SIENA; BSI; SPM) Outcomes RMN Utilizzo di metodiche convenzionali e non (diffusion, magnetization transfer) Atrofia della sostanza grigia Studio del midollo OCT Biomarkes liquorali Neurofilamenti -> potenziale misura di danno assonale Nelle RR si associa con lesioni Gd + (Burman et al, 2014) Nelle SP correla con variazioni di EDSS (Kuhle et al, 2013) Tubulina ed actina -> marker assonale Correla con modificazione di EDSS nelle forme progressive (Semra et al, 2002) Glial fibrillary acid protein (GFAP) Aumenta nelle forme progressive e si associa a EDSS (Petzold et al, 2002) Predittore di disabilità futura (Axlsson et al, 2011) S100 -> marker di attivazione astrocitaria Aumentate concentrazioni nella sostanza grigia in analisi post mortem (Petzold et al, 2002) Sintomi associati 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 cardiologo MdG oculista ASL ASSISTENTE SOCIALE nutrizionista neurologo psicologo infermiere infettivologo gastroenterologo endocrinologo ematologo fisiatra radiologo fisioterapista andrologo terapista del dolore urologo ginecologo Aumentato ondeggiamento in stazione eretta Ritardo negli aggiustamenti posturali Isoniazide, cannabinoidi disequilibrio Talamotomia Deep-brain stimulation Miglioramento integrazione visiva Stimolazione magnetica transcraniale Miglioramento degli input somatosensoriali FKT FKT Ridotta velocità nel cammino DEBOLEZZA disequilibrio Negli arti inferiori Arti superiori Tronco Muscolatura respiratoria Limitazione nelle attività quotidiane FATIGUE Disfunzione Vescicale Enuresis Incomplete emptying Interrupted stream Hesitancy Urge Incentinence Frequency Urgency 0 20 40 60 80 100 Betts et al, 1993 Algoritmo per la gestione del paziente con incontinenza neurogena Valutazione del residuo post-minzionale < 100 ml SI NO Addestramento all’autocaterismo intermittente Trattamento con anticolinergici NO Miglioramento? SI Continenza DISTURBI SFINTERICI 1.Trattamento Comportamentale 2. Trattamento Farmacologico 3. Cateterismo 4. Riabilitazione Perineale 5. Trattamento Chirurgico 6. Neuromodulazione Sacrale • Trattamento Comportamentale Trattamento Farmacologico - Iperreflessia Detrusoriale - • Evitare bevande che aumentano la diuresi o irritano la vescica (caffè, thè, coca-cola, alcool…..) Minzione ad intervalli regolari (spontaneamente o con percussioni sovrapubiche) Evitare manovre di Valsalva • Anticolinergici • • • • • • Terapia Farmacologica - ritenzione urinaria cronica - Ossibutinina (5-15 mg/die in 2-3 dosi) Tolterodina (2-4 mg/die in 2 dosi) Calcioantagonisti Nifedipina Antidepressivi Triciclici (per azione anticolinergica e alfa-simpaticomimetica) Capsaicina Nei casi di incontinenza urinaria grave - Infusione intravescicale Desmopressina Nei casi di nicturia, in spray, utilizzato prima di coricarsi Tossina Botulinica Alfabloccanti Fenossibenzamina, Prazosina, Doxazosina Miorilassanti: Baclofen, Diazepam, Dantrolene, cannabinoidi Cateterismo • • • Intermittente A permanenza Sovrapubico Riabilitazione Perineale • • Stimolazione Elettrica Chinesiterapia del piano pelvico (nelle donne) Trattamento Chirurgico • • • Cistostomia sovraspubica Cistoplastica di ampliamento Sfinterotomia transuretrale Neuromodulazione Sacrale • Stimolazione mediante elettrodo permanente a livello del forame sacrale S3S4 DOLORE • CEFALEA 42 % I pazienti affetti da SM con placche localizzate a livello del PAG presentano emicrania con frequenza x 4 rispetto ai pazienti senza lesioni in quella sede Merkler 2009 • • • • • ALLE ESTREMITA’ 26,6% RACHIALGIE 20% SPASMI 15% FENOMENO DI LHERMITTE 16,6% NEVRALGIA TRIGEMINALE 3,8% INDICAZIONI: Trattamento aggiuntivo per alleviare i sintomi in pz adulti affetti da spasticità da moderata a grave dovuta alla sclerosi multipla che non hanno manifestato una risposta adeguata ad altri medicinali antispastici e che hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi associati alla spasticità nel corso di periodo di prova iniziale PAZIENTI DISEGNO E DURATA STUDIO RISULTATI DI EFFICACIA Studio clinico pilota Wade, 2004 SM con i seguenti sintomi: spasticità, spasmi, disturbi vescicali, tremore e dolore 160 pz Randomizzato Controllato Sativex verso placebo 6 sett + 4 sett Effetto su: - spasticità (riduzione del 30 % sulla scala NRS) - miglioramento del sonno Estensione dello studio pilota Durata media: 14 mesi Trattamento attivo con Sativex Effetto a lungo termine su: - dolore - spasmi - spasticità - disturbi vescicali Randomizzato Controllato Sativex verso placebo 6 settimane Effetto su: - spasticità Durata media: 10 mesi Trattamento attivo con Sativex 52 pz hanno assunto Sativex per oltre 1 anno Mantenimento a lungo termine con ulteriore miglioramento sulal spasticità senza ncessità di aumentare la dose. Wade, 2006 137 pz Primo studio clinico allargato Collin, 2007 SM, che hanno manifestato una risposta inadeguata alla terapia farmacologica 189 pz Estensione del I studio clinico allargato Wade, 2006 PAZIENTI DISEGNO E DURATA DELLO STUDIO RISULTATI DI EFFICACIA Secondo studio clinico allargato Collin, 2006 337 pz Randomizzato Controllato Doppio cieco Sativex verso palcebo 1 sett + 14 sett Effetto su: -Spasticità - tempo di percorrenza dei 10 mt - qualità di vita - qualità del sonno - tremore - spasmi - disturbi vescicali Randomizzato Controllato Doppio cieco Sativex verso placebo 4 sett per definire responder + 12 sett di trattamento Effetto su: -Spasticità -Frequenza spasmi - qualità del sonno - qualità di vita - indice di Barthel e sulle ADL Terzo studio clinico allargato Novotna, 2011 573 pz Responder= riduzione > 20 % della scala NRS sulla spasticità -Responder 50% Studio clinico sulla sospensione del trattamento 36 pz trattati a lungo con sativex (3,6 aa) Notcutt, 2009 Gruppo parallelo controllato contro placebo 1 sett + 4 sett (sativex verso pl) Peggioramento spasticità alla sospensione Aumento utilizzo di altri antispastici Continuazione di sativex ha ridotto del 65% il rischio di fallimento della terapia n s
