Farmaci antinfiammatori
non steroidei
(FANS)
INFIAMMAZIONE
• a. Risposta infiammatoria normale
•
- serie di eventi che aiutano la nostra
sopravvivenza in risposta ad insulti ambientali
•
• b. Mediazione da parte di composti endogeni
•
- istamina
•
- serotonina
•
- complemento
•
- bradikinina
•
- prostaglandine **
•
- leucotrieni
1
Funzioni delle Prostaglandine
Dolore: PGI2 e PGE2 sensibilizzano le terminazioni nervose
a bradikinina, istamina e sostanza P
Infiammazione: PGI2, PGD2 e PGE2 sono vasodilatatori
(edema, eritema)
Protezione della mucosa gastrica: PGI2
Mantenimento del flusso renale: PGE2
Febbre: PGE2
Piastrine: PGI2 e PGD2 inibiscono l’aggregazione piastrinica
TXA2 stimola l’aggregazione piastrinica
Utero: PGF2 stimola la contrazione dell’utero
Altro: PGE2 mantiene pervio il dotto arterioso alla nascita
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ENZIMA CICLOOSSIGENASI
• Esistono almeno 2 forme distinte di
prostaglandina H sintetasi o cicloossigenasi
(COX), un enzima che converte l’acido
arachidonico in prostanoidi.
• Espressa costitutivamente, la COX-1 produce i
metaboliti
dell’acido
arachidonico
che
partecipano alla normale regolazione di molte
funzioni fisiologiche, tra cui:
• Citoprotezione
gastrica;
aggregazione
piastrinica, omeostasi vascolare; ritenzione
renale di acqua e sodio
Ipotesi COX-2 (anni 1990)
Tessuti Normali
Sito d’Infiammazione
Acido Arachidonico
+Citokine
Fattori di crescita
COX-1
Costitutiva
COX-2
Inducibile
COX-2
Inibitori
FANS
Produzione
fisiologica di
prostaglandine
Funzione Normale
Produzione
patologica di
prostaglandine
Infiammazione, dolore, febbre
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FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI
(FANS)
EFFETTI FARMACOLOGICI
Anti-infiammatorio
Analgesico
Antipiretico
USI TERAPEUTICI
Artrite reumatoide
Gotta
Spondilite anchilosante
Reinfarto
Osteoartrite
CA colon-retto
Dolori muscolo-scheletrici Alzheimer
Cefalea
Dolore postoperatorio
Dismenorrea primaria
AVVERTENZA
• I FANS si legano massicciamente alle proteine
plasmatiche e possono spiazzare in misura
significativa altri farmaci come warfarin,
sulfoniluree e metotrexato: la dose di tali farmaci
dovrebbe venir ridotta opportunamente, o
andrebbe evitata la somministrazione di FANS in
pazienti già in terapia con i farmaci accennati.
• La risposta ai diversi FANS evidenzia una
considerevole variabilità individuale. Evitare le
associazioni di due o più FANS, non essendo
provato un aumento di benefici per il paziente,
mentre risultano potenziati gli effetti collaterali.
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COX INIBITORI NON SELETTIVI
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SALICILATI
Acido salicilico
Acido acetilsalicilico (Aspirina, Cemirit…)
Diflunisal (Artrodol, Dolobid…)
Olsalazina (Dipentum)
Sulfasalazina (Salazopyrin)
I salicilati agiscono generalmente in virtù del loro
contenuto di acido salicilico; solo alcuni effetti
dell’aspirina dipendono dalla capacità di
acetilare le proteine.
I tipi di dolore generalmente sensibili ai salicilati
sono quelli di lieve intensità (cefalea, mialgia,
atralgia) che originano dalle strutture
tegumentarie piuttosto che dai visceri profondi
I salicilati sono gli analgesici più utilizzati ed
espletano la loro azione antidolorifica
prevalentemente mediante meccanismi
periferici.
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EFFETTI TOSSICI
I salicilati sono frequentemente causa di
intossicazione (ampio uso, facile
disponibilità).
10-30 g di aspirina possono già essere letali,
in particolare nel bambino.
INTOSSICAZIONE LIEVE (SALICILISMO):
cefalea, vertigini, tinnito, ipoacusia,
offuscamento della vista, confusione
mentale, stanchezza, sonnolenza,
sudorazione, sete, iperventilazione,
nausea, vomito, occasionalmente diarrea.
INTOSSICAZIONE GRAVE: sintomi centrali
(convulsioni generalizzate e coma). Una
caratteristica dell’intossicazione è l’alterazione
dell’equilibrio acido-base e della composizione
di elettroliti plasmatici. Una rara complicanza è
la porpora trombocitopenica. Al progredire
dell’intossicazione, la stimolazione centrale
viene seguita da depressione crescente, stupore
e coma. Seguono collasso cardiovascolare,
insufficienza respiratoria e talvolta convulsioni
terminali con apnea ed edema polmonare. La
morte sopraggiunge per insufficienza
respiratoria dopo un periodo di incoscienza.
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IPERSENSIBILITA’: la somministrazione di
aspirina e altri FANS può indurre reazioni gravi,
talvolta con esito fatale. Il trattamento è quello
normalmente impiegato nelle reazioni
anafilattiche acute, e l’adrenalina è il farmaco di
elezione.
CANCRO DEL COLON: studi epidemiologici
suggeriscono che l’assunzione di 4-6 compresse
da 325 mg di aspirina alla settimana è associato
a una riduzione del 50% dell’incidenza di questo
tumore. L’effetto dei FANS sul CA del colon
potrebbe essere mediato dall’inibizione della
COX-2, che è molto espressa in questo tipo di
tumore.
AVVERTENZE
• L’uso di salicilati è una possibile causa nella grave
epatopatia ed encefalopatia osservate nella sindrome di
Reye nel bambino. NON SOMMINISTRARE SOTTO I 16
ANNI.
• Una singola dose di 0,65 g di aspirina (2 compresse)
raddoppia il tempo di sanguinamento per 4-7 giorni in
soggetti sani
• La terapia con aspirina andrebbe sospesa almeno 1
settimana prima degli interventi chirurgici
• I salicilati sopprimono la sintomatologia clinica ma non
hanno effetti sulle sequele della malattia reumatica.
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AVVERTENZE
• Non ci sono evidenze che indichino danni fetali
da salicilati nell’uomo. Tuttavia, si verificano
talvolta mortalità perinatale, anemia, emorragie
preparto e postparto, gestazione prolungata e
complicazioni durante il parto.
• L’uso dell’aspirina dovrebbe essere
assolutamente evitato nel terzo trimestre di
gravidanza, anche perché potrebbe causare la
chiusura prematura del dotto arterioso.
ALTRI IMPIEGHI
• L’acido salicilico ha un effetto molto
irritante sulla cute e sulla mucosa, e
distrugge le cellule epiteliali. La sua azione
cheratolitica viene utilizzata nel
trattamento locale di verruche, calli,
infezioni fungine e alcuni tipi di dermatite
eczematosa.
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DERIVATI DELL’ACIDO
PROPIONICO
• Ibuprofene
• Naproxene
• Ketoprofene (Oki, Zepelindue, Artrosilene, Fastum,
Orudis, Flexen,…)
• Furprofene (Dolex)
• Flurbiprofene (Froben)
• Oxaprozina (Walix)
IBUPROFENE
(Moment, Brufen, Nurofen, Cibalgina 2, Antalgil…)
• Viene
utilizzato
come
anti-infiammatorio
nell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti,
lombalgie, sciatalgie alla dose di 2,4 g/die. A
dosi inferiori è privo di attività anti-infiammatoria
e viene usato come analgesico in varie forme
dolorose tra cui cefalea e dismenorrea (400 mg
ogni 4-6 ore).
• Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente legato
alle proteine plasmatiche, non interagisce con gli
anticoagulanti.
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NAPROXENE
(Aleve, Momendol, Naprosyn, Artroxen, Synflex,...)
• Ha lo stesso profilo farmacologico e le
stesse indicazioni dell’ibuprofene. E’ un
farmaco ben tollerato.
• Ha lunga emivita, 12-15 ore.
• L’emivita è circa raddoppiata nei pazienti
anziani rendendo quindi necessarie
modifiche di dosaggio.
• Si lega fortemente alle proteine
plasmatiche
DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO
•
•
•
•
Indometacina
Sulindac
Diclofenac
Ketorolac
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INDOMETACINA
(Metacen, Indoxen)
• Questo farmaco è dotato di una una potente
azione anti-infiammatoria.
• E’ più tossico, ma più efficace dell’aspirina.
• Viene utilizzato nella terapia dell’artrite
reumatoide, della spondilite anchilosante,
dell’osteoartrite dell’anca e della gotta acuta ed
è efficace anche in condizioni infiammatorie
extra-articolari come la pericardite.
• Non viene utilizzato come analgesico o per le
patologie infiammatorie minori.
DICLOFENAC
(Voltaren)
• Ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e
antipiretiche e potenza maggiore
dell’indometacina, del naproxene e di altri
FANS.
• E’ indicato per le patologie infiammatorie
croniche come l’artrite reumatoide e
l’osteoartrite alla dose di 100-200 mg/die.
• Viene anche utilizzato come analgesico nel caso
di lesioni muscolo-scheletriche, tendiniti, dolore
postoperatorio e dismenorrea (50 mg).
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KETOROLAC
(Toradol)
• E’ un potente analgesico moderatamente antiinfiammatorio.
• A differenza degli analgesici oppioidi non dà
tolleranza, dipendenza e depressione
respiratoria.
• Viene utilizzato per via intramuscolare (30-90
mg) nella terapia del dolore post- operatorio
come alternativa agli oppioidi.
• Viene somministrato oralmente (5-10 mg) nella
terapia del dolore cronico.
DERIVATI DEGLI OXICAM
•
•
•
•
•
Piroxicam
Meloxicam
Cinnoxicam
Lornoxicam
Tenoxicam
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PIROXICAM
(Feldene, Brexin, Algoxam, Antiflog, Artroxicam, Brexivel, Bruxicam,
Cicladol, Dexicam, Flodol, Ipsoflog, Lampoflex, Piroftal, Polipirox,
Reucam, Reudene, Reumagil, Riacen, Roxene, Roxenil, Roxiden)
• Possiede buona attività antiinfiammatoria, analgesica e
antipiretica
• Alle dosi terapeutiche ha attività equivalente all’aspirina,
all’indometacina e al naprossene per il trattamento a
lungo termine dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite.
• Il suo principale vantaggio è la lunga emivita (circa 50
ore; va incontro a ricircolo enterogastrico) che consente
somministrazioni singole giornaliere.
• Viene assorbito completamente per via orale e il picco
plasmatico è raggiunto in 2-4 ore.
• Viene ampiamente legato dalle proteine plasmatiche.
PARACETAMOLO
(Tachipirina, Acetamol, Efferalgan, Levadol)
• Analgesico, antipiretico, ma debolissimo
antiinfiammatorio
• Efficace alternativa all’aspirina come analgesico
e antipiretico
• Somministrato per via orale, picco plasmatico in
30-60 min e metabolismo epatico (t1/2=2-4 ore)
• Si distribuisce in modo uniforme nei liquidi
extracellulari
• Coniugazione epatica con acido glucuronico
(60%), acido solforico (35%) e cisteina (3%). I
bambini hanno una ridotta capacità di
glucuronicazione del farmaco.
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EFFETTI TOSSICI: alle dosi terapeutiche è
ben tollerato. Nel sovradosaggio acuto si verifica
una necrosi epatica dose-dipendente
potenzialmente fatale. Il meccanismo tossico
coinvolge la conversione del paracetamolo in Nacetil-benzochinonimina da parte del P450. In
circostanze normali la N-acetilbenzochinonimina viene inattivata mediante
coniugazione con glutatione. Tuttavia, in
condizioni di sovradosaggio le scorte epatiche di
glutatione vengono depletate e il metabolita
tossico danneggia gli epatociti. Nell’adulto si
manifesta tossicità alle dosi di 10-15 g, e 20-25
g sono già letali.
La N-acetilcisteina è un antidoto efficace per
l’intossicazione da paracetamolo.
COX-2 INIBITORI
(COXIB)
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NIMESULIDE
(Ledolid, Ledoren, Nide, Sulidamor, Idealid, Nims, Antalgo, Nimesul, Domes,
Efridol, Fansidol, Nerelid, Nimenol, Resulin, Areuma, Delfos, Flolid, Isodol…)
• Alle concentrazioni terapeutiche inibisce
prevalentemente COX-2.
• E’ antiinfiammatorio, analgesico, antipiretico.
• Inibisce anche l’attivazione dei neutrofili e ha
attività antiossidante.
• Bassissima incidenza di effetti collaterali,
soprattutto a livello gastrointestinale.
• Alcune segnalazioni di epatotossicità (in
Finlandia è stato ritirato cautelativamente dal
commercio).
ROFECOXIB
• E’ antiinfiammatorio, analgesico e antipiretico.
Alle concentrazioni terapeutiche non inibisce la
COX-1 e non altera la funzionalità piastrinica.
Inibisce significativamente la produzione di
prostaglandine endogene.
• Viene prontamente assorbito per via orale ed è
altamente legato dalle proteine plasmatiche.
• Metabolizzato a livello epatico e
successivamente escreto nelle urine. Emivita
circa 17 ore.
• Approvato per il trattamento di osteoartrite,
dolore acuto e dismenorrea.
• Stessa attività dei FANS classici nel mal di denti,
dolore post-operatorio e dolore associato alla
dismenorrea primaria.
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Rofecoxib (continua)
Uno dei più importanti prodotti dell’isoenzima COX-2 in risposta
all’infiammazione è la prostaciclina ( PGI2 ).
Questo prostanoide, prodotto a livello dell’endotelio vascolare, esercita
diverse funzioni: aumenta il flusso ematico ai tessuti danneggiati, riduce
l’aderenza
dei
leucociti,
inibisce
l’aggregazione
piastrinica.
I gravi effetti indesiderati associati al Rofecoxib erano noti fin
dal 2000.
Lo studio VIGOR, sponsorizzato dalla Merck & Co stessa, aveva
mostrato un aumento dell’incidenza di gravi eventi cardiovascolari nel
2,5% ( n = 101 ) dei pazienti trattati con Rofecoxib contro l’1,1% ( n = 46 )
dei pazienti nel gruppo Naprossene.
Infarto miocardico si era presentato in 20 pazienti tra i 4027 del gruppo
Vioxx ( 0,5% ) e solo in 4 tra i pazienti trattati con il vecchio
antinfiammatorio, il Naprossene ( 0,1% ).
Queste “insospettate”scoperte furono tema di discussione all’FDA
Arthritis Advisory Committee Meeting dell’8 febbraio 2001.
CELECOXIB
(Artilog, Celebrex, Solexa)
• E’ antiinfiammatorio, analgesico, antipiretico.
• L’assorbimento orale è moderato, con picco
plasmatico dopo 2-4 ore.
• Ampiamente legato dalle proteine plasmatiche.
Eliminato nelle urine e nelle feci coniugato con
acido glucuronico. Emivita di circa 11 ore.
• Proprietà farmacologiche ed effetti tossici
sovrapponibili a quelli del rofecoxib.
• Approvato per il trattamento dell’osteoartrosi e
dell’artrite reumatoide.
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