laboratorio evoluzione
UNA CORSA
A OSTACOLI
[Anna Maria Rossi, La teoria dell’evoluzione
e il cancro, in Naturalmente n.4 2009]
Marcello Sala
Cancro
cancri
caratteristiche diverse a seconda
dell’organo colpito e
del grado di malignità
In comune
moltiplicazione incontrollata delle cellule
poi anche disseminazione in altre parti
dell’organismo
(metastasi)
Interpretazione della cancerogenesi
secondo la teoria dell’evoluzione
Cos’è l’evoluzione?
Cambiamento
attraverso le generazioni
delle frequenze di certi caratteri
in una popolazione
La teoria dell’evoluzione darwiniana
se
- in una popolazione i caratteri sono
variabili tra individui
- c’è competizione per la sopravvivenza
(nel reperire il cibo o nell’evitare i predatori)
- una variante ha un vantaggio rispetto ad altre
per la sopravvivenza o per la riproduzione
- i caratteri di quella variante sono ereditari
allora
i portatori della variante vantaggiosa
si riproducono più degli altri:
la frequenza della variante vantaggiosa
aumenta rispetto alle altre nella popolazione
la forma (media) di una specie
cambia attraverso le generazioni
“L’origine delle specie
per selezione naturale”
1859
Interpretazione della cancerogenesi
secondo la teoria dell’evoluzione
Evoluzione di popolazioni
organismi
Sviluppo del cancro
cellule
popolazioni
cloni (clone)
riproduzione sessuata
duplicazione
ricombinazione
mutazione (mutazione)
Interpretazione della cancerogenesi
secondo la teoria dell’evoluzione
1.
mutazione (genica o epigenetica) in una cellula
Interpretazione della cancerogenesi
1.
secondo la teoria dell’evoluzione
mutazione (genica o epigenetica) in una cellula
Tutte le cellule dell’organismo derivano da
duplicazioni successive di un’unica cellula iniziale (lo zigote)
Tutte le cellule dunque hanno lo stesso genoma:
allora come è possibile la differenziazione
(tessuti e organi diversi)?
Avviene per ’’accensione’’/’’spegnimento’’ di
configurazioni diverse di geni nelle diverse cellule
Da che cosa è provocato?
Da segnali biochimici presenti nell’ambiente (processi epigenetici)
Il genoma di una cellula può essere ’’riprogrammato’’ da
segnali esterni (mutazione epigenetica)
Interpretazione della cancerogenesi
secondo la teoria dell’evoluzione
1.
2.
3.
4.
mutazione (genica o epigenetica) in una cellula
clone mutato in competizione con altri cloni
selezione a favore di quel clone
progenie cellulare più numerosa
espansione clonale che aumenta la probabilità di
ulteriori mutazioni
ulteriori cambiamenti
Per ciascun clone possibili percorsi alternativi
imprevedibili (fattori casuali)
ciascun diverso cancro è
risultato di un processo evolutivo indipendente
Tessuti sani: solo le cellule germinative si duplicano
le altre svolgono la loro funzione specializzata
per un certo tempo, poi muoiono
sostituite da quelle prodotte dalla duplicazione
delle cellule germinative
eliminazione
morte
specializzazione
duplicazione
epidermide
Quando una cellula germinativa si duplica
una delle due cellule figlie resta germinativa,
l’altra si specializza
specializzazione
duplicazione
(duplicazione)
Perché in un tessuto sano le cellule germinative
non continuano a duplicarsi?
Perché l’organismo è dotato di
meccanismi cui le cellule sono sensibili
che ostacolano il processo
Questi ostacoli costituiscono un ambiente selettivo
per i cloni cancerogeni
Primo ostacolo selettivo: l’ereditarietà
Il DNA e i dispositivi che regolano l’espressione dei geni
sono ereditari
Non c’è ricombinazione, cioè
le cellule non mescolano il DNA con altre
perciò si duplicano riproducendoli
Come è possibile che le cellule cancerose siano diverse?
Solo una loro alterazione casuale (mutazione)
può modificare il comportamento della cellula
e del clone che ne deriva
Primo ostacolo selettivo: l’ereditarietà
Per eludere tutti i dispositivi ostacolanti
occorrono 4-7 mutazioni indipendenti
Se la probabilità di una mutazione fosse 1/106
(1 su 1.000.000)
quale sarebbe la probabilità di 4 mutazioni successive
indipendenti dello stesso clone?
1/106 x 1/106 x 1/106 x 1/106 = 1/1024
ovvero 1 su 1.000.000.000.000.000.000.000.000
(1 su 1 milione di miliardi di miliardi)
Secondo ostacolo selettivo: la stabilità
(resistenza al cambiamento)
Nella cellula sono presenti dispositivi biochimici che
individuano e rimuovono le alterazioni del DNA
Come è possibile allora che le mutazioni possano
realizzarsi e riprodursi nel clone?
Attraverso mutazioni che abbiano come effetto di
inattivare i geni che hanno come effetto
la rimozione dei danni del DNA
Terzo ostacolo selettivo: le mutazioni sfavorevoli
Poiché le mutazioni sono casuali non è detto che
una mutazione abbia effetto positivo
(rispetto alla proliferazione di quel clone)
Anzi, poiché l’organismo è il prodotto stabilizzato di
un processo evolutivo, è più probabile che
una mutazione sia negativa o addirittura letale
per la cellula mutata
Come è possibile allora che aumenti la probabilità di
una mutazione “favorevole” al clone canceroso?
Deve aumentare la frequenza totale delle mutazioni
Terzo ostacolo selettivo: le mutazioni sfavorevoli
Deve aumentare la frequenza delle mutazioni
Come è possibile che ciò si verifichi?
Devono intervenire mutazioni il cui effetto sia quello di
aumentare il tasso di mutazione
Come agiscono?
Inibendo i dispositivi di
riparazione del DNA (vedi secondo ostacolo)
È efficace questa soluzione?
Un effetto contrario: aumenta anche la frequenza di
mutazioni negative
Quarto ostacolo selettivo: l’inibizione della duplicazione
Nei tessuti sono presenti fattori che
inibiscono la duplicazione e
la produzione di fattori autostimolanti
le cellule sono sensibili ad essi
Come è possibile allora un aumento della duplicazione
nei cloni cancerosi?
Mutazioni che comportano la perdita
dei recettori per i fattori inibitori
le cellule producono fattori di crescita autostimolatori
Quinto ostacolo selettivo: l’induzione al differenziamento
Nei tessuti sono presenti anche fattori biochimici
che inducono il differenziamento cellulare
le cellule sono sensibili ad essi
Come è possibile allora che i cloni cancerosi
non si differenzino, continuando invece a duplicarsi?
Mutazioni che comportano la perdita
dei recettori per gli ormoni induttori
L’effetto è che non si accorcia il tempo di divisione ma
aumenta la frazione di cellule che continua a dividersi
anziché differenziarsi
Sesto ostacolo selettivo: l’apoptosi
Nei tessuti operano dispositivi che provocano la morte delle
cellule (apoptosi) quando mostrano segni di senescenza
(dispositivi a timer?)
Come è possibile allora che i cloni cancerosi
continuino a crescere?
Mutazioni che eliminano la sensibilità all’apoptosi
nell’apoptosi sono coinvolti più di 100 geni:
è sufficiente che non ne funzioni uno
Se la probabilità che muti uno di questi geni è 1/1.000.000
qual è la probabilità che non funzioni l’apoptosi?
100x1/1.000.000 ovvero 1/10.000
Settimo ostacolo selettivo: la reazione immunitaria
Nell’organismo sono attivi dispositivi di aggressione ed
eliminazione di corpi estranei
attraverso il riconoscimento biochimico della loro
estraneità all’organismo (antigenicità)
Come è possibile allora che le cellule cancerose
continuino a crescere
sottraendosi alle difese immunitarie?
Mutazioni che portano al mascheramento degli antigeni e
alla inibizione della risposta immunitaria
Ottavo ostacolo selettivo: la carenza di risorse energetiche
e l’accumulo di rifiuti tossici
Cellule in duplicazione raggiungono una massa critica
per il rifornimento di ossigeno e nutrienti e
per la rimozione di rifiuti ( ipossia, acidosi)
a causa della lontananza dai vasi sanguigni e linfatici
Come è possibile allora che i cloni cancerosi
continuino a crescere?
- Attivazione della glicolisi anaerobica (senza ossigeno)
- amplificazione dell’azione dei
trasportatori di membrana del glucosio
- angiogenesi: produzione di angiogenina stimolazione di
cellule generative dei vasi a formare nuovi vasi (video)
Nono ostacolo selettivo: le barriere fisiche
alla disseminazione
I tessuti organizzati costituiscono una
barriera fisica al movimento di corpi che
superano certe dimensioni come le cellule
Come è possibile allora che cellule cancerose
raggiungano altre sedi (metastasi)?
La massa in crescita provoca
allentamento delle giunzioni tra cellule del tessuto
degradazione della matrice extracellulare
invasività e passaggio nei vasi metastasi
Un contesto favorevole alla cancerogenesi:
la reazione infiammatoria che segue la lesione di un tessuto
a) le piastrine si agglutinano
rilasciando fattori che stimolano linfociti e macrofagi a
liberare mediatori chimici che
attivano le cellule del tessuto danneggiato e dei vasi che
si duplicano con l’effetto di
riparare il tessuto e ripristinare il microcircolo
b) le pareti dei vasi si dilatano con l’effetto di
far uscire macrofagi che
rimuovono corpi estranei e cellule morte
Perché la reazione infiammatoria crea un microambiente
favorevole alla proliferazione cancerosa?
Perché i macrofagi
le cellule tumorali
- attivano mediatori che stimolano
le cellule a duplicarsi e
sono stimolate a duplicarsi
la formazione di nuovi vasi sanguigni ricevono nutrimento
- dilatano le pareti dei vasi
possono passare in circolo e
disseminarsi altrove
L’uomo è più vulnerabile di altri primati
Tra gli animali incidenza più alta in cani e gatti domestici
Come si spiega?
L’origine è da mutazioni o epimutazioni
l’esposizione a fattori mutageni deve essere maggiore
nell’ambiente antropizzato
Es. aumento di incidenza di tumori femminili
nei paesi occidentali
come si spiega?
•
•
•
•
prima mestruazione anticipata
posticipo della menopausa
differimento della gravidanza
riduzione periodo allattamento
maggiore esposizione
a estrogeni
Comunità immigrate da paesi in via di sviluppo
tendono ad acquisire la stessa probabilità di ammalarsi
del paese ospitante
anche nell’arco di una sola generazione
come si spiega?
Cambiamento di abitudini di vita (es. alimentazione)
microambienti nell’organismo che
selezionano i cloni cancerosi
Come ci si è difesi dalla malaria portata dalle zanzare?
Distruggendo le zanzare
Ma questo comporta diffusione di sostanze nocive
anche per l’uomo
Invece attacco alla nicchia ecologica delle zanzare
(eliminazione delle zone paludose di
deposizione delle uova e crescita delle larve)
Che cosa può insegnare questo in relazione al cancro?
Se si accetta l’interpretazione in termini di
evoluzione (mutazione-selezione) dei cloni cancerosi,
la strategia è agire sull’ambiente riducendo
• l’esposizione ai mutageni
• l’incidenza di microambienti selettivi
al’interno dell’organismo
Clone di quella cellula
