Il gene SRY (Scamporlino)

DETERMINAZIONE e DIFFERENZIAMENTO
SESSUALE:
IL GENE SRY
Scamporlino Adriana a.a 2008/2009
I cromosomi sessuali
Il corredo cromosomico umano è costituito da 23 coppie di cromosomi omologhi
1 coppia di cromosomi sessuali
-sono definiti “COPPIA” perché, pur potendo
essere diversi, durante la meiosi si appaiano
comportandosi come cromosomi omologhi
-Sono definiti “SESSUALI” perché alle
differenze che in essi si riscontrano tra
individuo femminile e individuo maschile si
associa il SESSO GENETICO o
CROMOSOMICO di un individuo
22 coppie di autosomi,
morfologicamente uguali
nei due sessi
Il sesso femminile è
portatore di due
cromosomi sessuali
identici (sesso
omogamico)
Il sesso maschile è portatore di una
coppia eteromorfica di cromosomi
sessuali (sesso eterogamico)
Sesso Genetico
Si definisce SESSO GENETICO o CROMOSOMICO, il
sesso determinato al momento della fecondazione
I gameti, maschili e femminili, hanno un corredo cromosomico aploide (n), che
comprende quindi un solo cromosoma sessuale
Le cellule uova hanno tutte
un cromosoma sessuale X
Tra gli spermatozoi, alcuni hanno un
cromosoma sessuale X, altri un
cromosoma sessuale Y
In base alla fecondazione casuale della cellula uovo si potrà pertanto avere
Poiché tutte le cellule di un
organismo derivano dallo zigote
ed hanno tutte una copia dei suoi
cromosomi,
IL SESSO GENETICO o
CROMOSOMICO E’ UGUALE PER
TUTTE LE CELLULE SOMATICHE, E
FA PARTE DEL CARIOTIPO
DELL’INDIVIDUO.
46, XX
 sesso genetico femminile
I cariotipi normali si indicano
46, XX
 sesso genetico maschile
La determinazione del sesso è dato dalla fecondazione “casuale” di un ovulo con
uno spermatozoo, che porta alla comparsa di cromosomi XX o XY. Come già detto
questo è il SESSO GENETICO o CROMOSOMICO
Il differenziamento del sesso invece, è un processo che porta alla formazione di
componenti caratteristici che distinguono il sesso femminile dal sesso maschile;
in particolare si parla di:
SESSO GONADICO:
differenziamento delle
gonadi
SESSO GENITALE:
differenziamento delle
vie genitali e dei genitali
esterni
SESSO FENOTIPICO:
differenziamento dei genitali
esterni e dei caratteri sessuali
secondari (che si sviluppano dalla
pubertà in poi)
SESSO GAMETICO:
differenziamento delle cellule
germinali in gameti
La normale catena di processi differenziativi porta dalla determinazione del sesso genetico, al
differenziamento del sesso gonadico, del sesso genitale e quindi del sesso gametico e del sesso
fenotipico, in modo che tutti questo accordino con il sesso genetico dell’individuo.
Alla fine degli anni ’50 non era ancora chiaro se la mascolinità
fosse legata alla:
presenza del
cromosoma Y
mancanza di una coppia
di cromosomi X.
Analogamente, non si sapeva se la femminilità
fosse dovuta alla:
mancanza del
cromosoma Y
presenza di due
cromosomi X
Tale dilemma venne risolto analizzando:
Sindrome di Klinefelter
(cariotipo 47, XXY  trisomia):
gli individui affetti si presentano
fenotipicamente maschi
Sindrome di Turner
1) I cariotipi di pazienti
con anomalie
cromosomiche a carico
dei cromosomi sessuali,
derivanti dalla non
disgiunzione di questi
durante la meiosi
(cariotipo 45, X0  monosomia):
gli individui affetti si presentano
fenotipicamente femmine.
la presenza di un cromosoma Y
l’assenza di un cromosoma Y
determina la mascolinità (e non il
determina la femminilità (e non
numero di X)
il numero di X)
il cromosoma Y deve contenere informazioni per la produzione di “qualcosa”, definita TDF,
cioè fattore di determinazione testicolare,
che serve per indirizzare attivamente il
CONCLUSIONE
differenziamento del sesso gonadico maschile.
possiedono una piccola
porzione del cromosoma Y
traslocata su un cromosoma X
Pseudoermafroditi femminili
(individui con S.G. XX, S.F. ♂)
possiedono un
cromosoma Y mancante
di una piccola regione.
2) Il genoma degli
pseudoermafroditi,
cioè individui con sesso
genetico diverso dal
sesso gonadico
Pseudoermafroditi maschili
(individui con S.G. XY, S.F. ♀)
Dall’analisi comparata
-delle sequenze di Y traslocate in un cromosoma X degli pseudoermafroditi femminili
- delle sequenze di Y assenti negli pseudoermafroditi maschili
si identificò il gene responsabile del TDF
(= fattore di determinazione sessuale)
Tale gene venne denominato
SRY
(= regione sessuale del cromosoma Y)
FONTE PRINCIPALE UTILIZZATA:
National Center for biotechnology Information
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
Motore di ricerca coordinato da NCBI, che
permette una ricerca contemporanea su
molteplici database biomedici contenenti
informazioni di tipo differente.
SRY
Numero articoli correlati a
SRY nei vari database
Specie interessata
I geni indicati con tutte
le lettere maiuscole
sono di norma geni
umani
TAVOLA DEI CONTENUTI DI ENTREZ GENE SU SRY
1) SOMMARIO RIASSUNTIVO
3) SEQUENZA NUCLEOTIDICA,
TRASCRITTI E PRODOTTI
2) CONTESTO GENOMICO
4) BIBLIOGRAFIA
Numero identificativo del
gene SRY per Entrez-Gene
1) SOMMARIO RIASSUNTIVO
Data ultimo aggiornamento
(molto recente)
Nome e simbolo ufficiale
forniti da HGNC
Identificativo di SRY per
HGNC
Altre
fonti
Gene della II classe, che codifica per proteine
Questo gene privo di introni codifica un fattore di trascrizione che
è membro della famiglia delle (HMG)-box DNA-binding protein.
Questa proteina è il fattore di determinazione testicolare (TDF),
che inizia la determinazione sessuale maschile.
Mutazioni in questo gene danno origine a individui femminili XY
con disgenesi gonadica (sindrome di Swyer); traslocazioni di parte
del cromosoma Y contenete questo gene sul cromosoma X causa
incividui maschili XX
HGNC:
Human Gene Nomenclature Committee
Per tutti i geni umani consciuti, HGNC approva un
nome e un simbolo (breve forma abbreviata). Tutti i simboli
approvati sono aggiunti al database di HGNC. Ogni simbolo è
unico e si assicura che ogni ad ogni gene sia dato solo un
simbolo approvato. Questo è necessario per provvedere un’
unica identificazione per il gene e un facilitato recupero
elettronico di dati.
ENSG00000184895
(Ensembl ID)
Il progetto Ensembl produce
database genomici si
vertebrati e altre specie
eucariotiche, e rende
disponibili queste
informazioni liberamente
online
480000 (OMIM ID)
OMIM è un comprensivo, autoritario e
preciso compendio sui geni umani e il
fenotipo genetico. Contiene informazioni
su tutte I conosciuti disordini mendeliani
di più di 12.000 geni e si focalizza sulla
relazione tra fenotipo e genotipo. E’
quotidianamente aggiornato e contiene
numerosi link ad altre risorse genetiche
08364 (HPRD ID)
HPRD rappresenta una piattaforma
centralizzata per rappresentare visiva,emte
e integrare informazioni riguardanti
l’architettura di domini proteici,
modificazioni post traduzionali, reti di
interazioni e assiociazione a malattie per
ogni proteina umana. Tutte le informazioni
sono state estratte dalla bibliografia da
esperti biologisti che leggono, interpretano
e analizzano I dati pubblicati.
La raccolta di
Reference Sequence
(RefSeq) mira a fornire un
comprensivo, integrato, non
ridondante e ben annotato
set di sequenze,
comprendendo DNA
genomico, trascritti e
proteine
Basi che individuano gli estremi
della porzione di DNA visualizzata,
numerate a partire dal centromero
2) CONTESTO GENOMICO
Altri geni in prossimità si SRY
 Y:
cromosoma
 p:
braccio corto
 1:
regione
 1:
banda
 .3:
sotto banda
N.B.: le freccie accanto a
ciascun gene indica la direzione
della trascrizione
Come si indica la localizzazione di un gene nel cromosoma ??
1) Numero o lettera corrispondente al cromosoma
2) In ogni cromosoma si distingue un braccio lungo (q) e un braccio
corto (p)
3) Ogni braccio è suddiviso in regioni, numerate progressivamente a
partire dal centromero
4) Ogni regione è suddivisa in bande, che si indicano con un numero
unito al numero della regione, ma da leggere separatamente
5) Ogni banda è suddivisa in sottobande; ogni sottobanda in sottosottobanda, e così via. La numerazione dalla sottobanda in poi è separata
dalle precedenti da un punto, e si numera senpre a partire dal centromero
6) Il centromero è designato ‘cen’, e il telomero ‘ter’.
7) Proximal individua la regione più vicina al centrometo; distal insica la
porzione più distante dal centromero ma più vicina al telomero
Map Viewer permette di
visualizzare e cercare il genoma
completo di un organismo,
visualizzare la mappa
cromosomica, e ingrandire
progressivamente in maggiori
livelli di dettaglio, fino alla
sequenza di una regione
interessata.
La collocazione del gene (in
celeste) a sinistra della linea e
la freccia rivolta verso l’alto,
indicano l’orientamento – del
gene, che corrisponde alla
direzione di trascrizione
STRUTTURA NUCLEOTIDE DNA
5’
4’
1’
3’
2’
DOPPIA ELICA DI DNA
I due filamenti decorrono in posizione anti parallela
TRASCRIZIONE DNA  SINTESI DI UN RNA
L’enzima
RNApolimerasi
aggiunge nucleotidi
all’estremità 3’ del
polimero in crescita.
Ne consegue che una
molecola di RNA si
allunga in direzione
5’  3’
3) SEQUENZA NUCLEOTIDICA, TRASCRITTI E PRODOTTI
SEQUENZA NUCLEOTIDICA IN FORMATO FASTA
Non segnato:
sequenza
Segnato:
seq. Nucl.
Filamento
nucleotidica
del filamento
complementare
invertito
trascritto
>ref|NC_000024.8|NC_000024:2714896-2715792
>ref|NC_000024.8|NC_000024:c2715792-2714896Homo
Homosapiens
sapienschromosome
chromosomeY,Y,reference
referenceassembly,
assembly,complete
completesequence
sequence
TGAAATGAATAAGGCCTTTATTAGCCAGAGAAAAGAAAACAATATTGAAACTAAACATAAGAAAGTGAGGGCTGTAAGTTATC
GTTGAGGGGGTGTTGAGGGCGGAGAAATGCAAGTTTCATTACAAAAGTTAACGTAACAAAGAATCTGGTAGAAGTGAGTTTT
GTAAAAAGGAGCATCTAGGTAGGTCTTTGTAGCCAATGTTACCCGATTGTCCTACAGCTTTGTCCAGTGGCTGTAGCGGTCCC
GGATAGTAAAATAAGTTTCGAACTCTGGCACCTTTCAATTTTGTCGCACTCTCCTTGTTTTTGACAATGCAATCATATGCTTCTG
GTTGCTGCGGTGAGCTGGCTGCGTTGATGGGCGGTAAGTGGCCTAGCTGGTGCTCCATTCTTGAGTGTGTGGCTTTCGTACA
CTATGTTAAGCGTATTCAACAGCGATGATTACAGTCCAGCTGTGCAAGAGAATATTCCCGCTCTCCGGAGAAGCTCTTCCTTCC
GTCATCCCTGTACAACCTGTTGTCCAGTTGCACTTCGCTGCAGAGTACCGAAGCGGGATCTGCGGGAAGCAAACTGCAATT
TTTGCACTGAAAGCTGTAACTCTAAGTATCAGTGTGAAACGGGAGAAAACAGTAAAGGCAACGTCCAGGATAGAGTGAAGCG
CTTCGGCAGCATCTTCGCCTTCCGACGAGGTCGATACTTATAATTCGGGTATTTCTCTCTGTGCATGGCCTGTAATTTCTGTGC
ACCCATGAACGCATTCATCGTGTGGTCTCGCGATCAGAGGCGCAAGATGGCTCTAGAGAATCCCAGAATGCGAAACTCAGAG
CTCCTGGAAGAATGGCCATTTTTCGGCTTCAGTAAGCATTTTCCACTGGTATCCCAGCTGCTTGCTGATCTCTGAGTTTCGCA
ATCAGCAAGCAGCTGGGATACCAGTGGAAAATGCTTACTGAAGCCGAAAAATGGCCATTCTTCCAGGAGGCACAGAAATTAC
TTCTGGGATTCTCTAGAGCCATCTTGCGCCTCTGATCGCGAGACCACACGATGAATGCGTTCATGGGTCGCTTCACTCTATCC
AGGCCATGCACAGAGAGAAATACCCGAATTATAAGTATCGACCTCGTCGGAAGGCGAAGATGCTGCCGAAGAATTGCAGTTT
TGGACGTTGCCTTTACTGTTTTCTCCCGTTTCACACTGATACTTAGAGTTACAGCTTTCAGTGCAAAGGAAGGAAGAGCTTCT
GCTTCCCGCAGATCCCGCTTCGGTACTCTGCAGCGAAGTGCAACTGGACAACAGGTTGTACAGGGATGACTGTACGAAAGCC
CCGGAGAGCGGGAATATTCTCTTGCACAGCTGGACTGTAATCATCGCTGTTGAATACGCTTAACATAGCAGAAGCATATGATT
ACACACTCAAGAATGGAGCACCAGCTAGGCCACTTACCGCCCATCAACGCAGCCAGCTCACCGCAGCAACGGGACCGCTAC
GCATTGTCAAAAACAAGGAGAGTGCGACAAAATTGAAAGGTGCCAGAGTTCGAAACTTATTTTACTATCCAAAACTCACTTC
AGCCACTGGACAAAGCTGTAGGACAATCGGGTAACATTGGCTACAAAGACCTACCTAGATGCTCCTTTTTACGATAACTTACA
TACCAGATTCTTTGTTACGTTAACTTTTGTAATGAAACTTGCATTTCTCCGCCCTCAACACCCCCTCAAC
GCCCTCACTTTCTTATGTTTAGTTTCAATATTGTTTTCTTTTCTCTGGCTAATAAAGGCCTTATTCATTTCA
Inizia con una singola linea descrittiva, distinguibile
della
dallaCorrispondente
sequenza per ilinizio
simbolo
< nella prima colonna
trascrizione nel
È raccomandabile
chefilamento
tutte le linee di testo siano al
NON
tradotto
massimo di 80 caratteri di lunghezza
Le sequenza, nucleotidiche o amminoacidiche,
Corrisponde esattamente alla
rispettano la nomenclatura IUB/IUPAC per acidi
sequenza FASTA del trascritto
nucleici e amminoacidi
di mRNA
Essendo l’orientamento ‘–
’, l’inizio della trascrizione
inizia da qui
Formato FASTA
SEQUENZA NUCLEOTIDICA IN FORMATO GENBANK
PARTE I: intestazione
LOCUS: contiene indicazione circa
lunghezza, tipo di molecola e data di
modificazione
SRY è un gene lungo
appena 897 coppie
di basi
REFERENCE: contiene
indicazioni di articoli e
pubblicazioni riguardo il gene
SRY, con informazioni su autori,
titolo, giornale e link all’articolo
disponibile su PubMed
PARTE II: caratteristiche
INFORMAZIONI CHE SINTETIZZANO LA
LUNGHEZZA DELLA SEQUENZA, LA SPECIE,
LA LOCALIZZAZIONE
REGIONE DI INTERESSE BIOLOGICO
IDENTIFICATO COME UN GENE A CUI E’
ASSEGNATO UN NOME. SONO PRESENTI I
VARI IDENTIFICATIVI DEL GENE IN DIVERSI
DATABASE
INFORMAZIONI SUL TRASCRITTO DI mRNA,
COMPRENDENTE LA CDS E LA 5’UTR E LA 3’UTR.
CDS: REGIONE DEI NUCLEOTIDI CHE
CORRISPONDONO CON LA SEQUENZA DI
AMMINOACIDI NELLA CORRISPONDENTE PROTEINA.
LA CDS PUO’ ESSERE COMPLETA, PARZIALE AL 5’,
PARZIALE AL 3’ O SUL FILAMNETO COMPLEMENTARE
-CDS COMPLETA E’ SCRITTA, COME IN QUESTO CASO
COMDE n…m, CHE RAPPRESENTANO GLI ESTREMI
DELLA CDS
-PARZIALE AL 5’, INDICATA CON <n…m: la CDS SI
ESTENDE PARZIALMENTE AL 5’
-PARZIALE AL 3’, INDICATA CON n…m>: la CDS SI
ESTENDE PARZIALEMENTE AL 3’
-(n…m): la CDS SI ESTENDE DA n A m MA è
LOCALIZZATA SUL FILAMENTO COMPLEMENTARE
PARTE III: sequenza
L’inizio della sequenza è evidenziato dalla
parola ORIGIN
Formato GENBANK
La sequenza è disposta in righe in ciascuna delle
quali si trovano 6 stringhe di 10 caratteri
ciascuna
Il termine della sequenza è evidenziato da una
riga con solo ‘//’
SEQUENZA AMMINOACIDICA IN FORMATO FASTA
>gi|4507225|ref|NP_003131.1| sex determining region Y [Homo sapiens]
MQSYASAMLSVFNSDDYSPAVQENIPALRRSSSFLCTESCNSKYQCETGENSKGNVQDRVKRPMNAFIVWSR
DQRRKMALENPRMRNSEISKQLGYQWKMLTEAEKWPFFQEAQKLQAMHREKYPNYKYRPRRKAKMLPKN
CSLLPADPASVLCSEVQLDNRLYRDDCTKATHSRMEHQLGHLPPINAASSPQQRDRYSHWTKL
SEQUENZA AMMINOACIDICA IN FORMATO GENPEPT
[…]
Il gene SRY codifica
per una proteina di
appena 204
amminoacidi
Dall’amminoacido in posione
59 all’amminoacido 130 è
presente un dominio noto
come SOX-TCF_HMG-box.
Questo dominio si lega al DNA
Link per la CCDS (=
Consensus coding
sequence)
LA PROTEINA CODIFICATA DAL GENE SRY, CONTIENE UN DOMINO
MOLTO CONSERVATO NOTO COME HIGH MOBILITY GROUP – box, E PER
QUESTO RIENTRA NELLA SUPERFAMIGLIA DELLE HMG-box DNA- binding
PROTEIN, ED IN PARTICOLARE IN UN GRUPPO DELLA I CLASSE NOTO
COME SOX-TCF_HMG-box
SOX-TCF_HMG-box
SOX-TCF_HMG-box, I classe di membri della
superfamiglia HMG-box di proteine che legano
il DNA. Queste proteine contengono un singolo
HMG box, e legano il solco minore del DNA in
maniera altamente sequenza-specifica. I
membri includono SRY e i suoi omologhi negli
insetti e vertebrati, e fattori trascrizioni come
TCF-1, -3, -4, e LEF-1.
Sembrano legare il solco minore del DNA in una
sequenza A/T C A A A G/C
HMG-box superfamily
•High Mobility Group (HMG)-box si trova in una grande
varietà di proteine e fattori trascrizionali di cromosomi
eucariotici. HGMs si legano al solco minore del DNA e sono
classificati in base alla preferenza nel legare il DNA.
-Due distinti gruppi filogenici di proteine della I Classe
legano il DNA in una modalità sequenza-specifica, ed hanno
un singolo HMG-box. Uno di questi due gruppi è il gruppo
SOX-TCF che include fattori di trascrizione (TCF-1, -4, -4) e
anche SRY e LEF-1
-La II (HMGB)e III classe (UBF)di proteine lega il DNA in
maniera non sequenza-specifica e contengono due o piu
domini HMG in tandem. La II classe include proteine
cromosomiali non istoniche che legano e piegano il DNA; la
III classe comprende fattori di trascrizione nucleolari e
mitocondriali
4) BIBLIOGRAFIA
GeneRIF fornisce un
semplice meccanismo
che permette di reperire
annotazioni funzionali
sulla descrizione dei
geni in Entrez Gene.
Beta-catenin è una subunità della
proteina complessa caderina. Betacatenin sono impegate come
componenti integrali nella Wnt
signaling pathway.
The Wnt signaling pathway descrive
una complessa rete di proteine
molto ben note per il loro ruolo
nell’embriogenesi e ne cancro.
SRY inibisce la trascrizione beta-catenina-mediata
Nello sviluppo dell’ovaio, Rspondin1 and Wnt4 agiscono
attraverso la Wnt/beta-cateninsignaling pathway per regolare
l’espressione di ancora
sconosiutu geni bersaglio e
reprimere lo sviluppo testicolare
Viceversa, SRY potrebbe essere
necessario per prevenire lo
sviluppo dell’ovaio inibendo la
Wnt/beta-catenin signaling
pathway. In particolare tutto
suggerisce che tale inibizione
avvenga a livello delle betacatenin-mediated
BACKGROUND: SRY è il gene cruciale nell’iniziazione della
determinazione del sesso maschile in gran parte dei
mammiferi, but come sia regolata la sua espressione non è
ancora chiaro.
In questo studio si è trovato un insolita sequenza al 5’ di
SRY, da DNA bovino e caprino
RISULTATI: Identificati 4 intervalli di altra
omologia al 5’ di SRY comparando sequenze
genomiche umane, bovine, suine, caprine e
Nuova intuizione nella regolazione di SRY attraverso l’identificazione di una sequenza
murine. Queste regioni conservate contendono un
conservata al 5’
putatuvo sito per un gran numero di conosciute
famiglie trascrizionali, include alcune impiegate
nella determinazione sessuale
CONCLUSIONI: potenziali importanti
elementi di regolazione di SRY al
terminale 5’, in cui mutazione
potrebbero essere alla base di XY
inversione di sesso
Non solo il dominio HMGbox, ha un’importanza
funzionale nell’attività della
DNA-binding protein
derivante da SRY
Studio di 3 mutanti
Proteina solo con il
dominio HGM-box
La lunghezza totale della proteina di SRY è essenziale per legare il DNA
Proteina
senza il
terminale
carbossilico
Diminuzione
funzionalità nel legare il
DNA
Proteina
senza il
terminale
amminico
Funzionalità
approssimativa
mente
mantenuta
Importanta funzionale di tutta la proteina,
ed in particolare del dominio HMG-box e del
C-terminale
Ricapitoliamo…
SRY E’ IL GENE DEL DIFFERENZIAMENTO GONADICO MASCHILE, SITUATO SUL BRACCIO
CORTO DEL CROMOSOMA Y
DELEZIONE DELLA PORZIONE DEL
CROMOSOMA Y CONTENTETE SRY, O
MUTAZIONI A SUO CARICO PORTANO
A:
TRASLOCAZIONE DELLA PORZIONE
DEL CROMOSOMA Y CONTENTENTE
SRY PORTA A
INDIVIDUI 46,XX MASCHI
DISGENESI GONADICA
INDIVIDUI 46,XY FEMMINE
NELL’UOMO MUTAZIONI DEL GENE SRY NON SONO MAI STATE ASSOCIATE A DIFETTI IN
TESSUTI DIVERSI DALLE GONADI
SRY, SEMBRA NON AVERE ALCUNA FUNZIONE NEGLI ALTRI TESSUTI
CHE PRESENTANO IL TRASCRITTO
LA CDS DEL TRASCRITTO DI SRY E’ COSTITUITA DA UN SINGOLO ESONE E NON VI SONO
SITI DI SPLICING AL SUO INTERNO
SRY CODIFICA PER UNA PROTEINA APPARTENENTE ALLE HIGH MOBILITY GROUP-box
BINDING PROTEIN IN QUANTO
PRESENTA UN DOMINIO DI CIRCA 70
AMMINOACIDI DENOMINATO HGM-box,
ALTAMENTE CONSERVATA IN TUTTI I
MAMMIFERI.
MUTAZIONI NEL DOMINO
HGM O NEL 5’ DELLA CDS
PROTEINA ALTERATA
PERDITA FUNZIONALITA’ SPECIFICA NEL
LEGARE IL DNA
REVERSIONE DEL SESSO
LEGA IL DNA NEL SOLCO MINORE
LA FUNZIONE DI SRY NELLA
DETERMINAZIONE DEL SESSO E’
STRETTAMENTE LEGATA ALLA
CAPACITA’ DELLA PROTEINA DI
LEGARSI AL DNA TRAMITE IL SUO
DOMINIO HGM-box
La fuzione del dominio HGM nel legare il
DNA
La presenza di segnali di localizzazione
nucleare nel dominio HGM
PROTEINA SRY PREFERIBILMENTE
LOCALIZZATA NEL NUCLEO
MOLTI ALTRI GENI CONTENGONO IL DOMINIO HGM OLTRE SRY
LE PROTEINE HMG, ISOLATE IN QUANTO COMPONENTI NON ISTONICI DEI
NUCLEOSOMI, SONO ACCOMUANTE DALLA PRESENZA DI UN DOMINIO CONSERVATO
CON IL DNA, CHIAMATO APPUNTO HMG-box
SOX= Sry-related HMG-bOXcontainig gene
SRY
SONO CAPACI INSTAURARE UN LEGAME SITO-SPECIFICO CON IL DNA LINEARE E UN LEGAME NON
SITO-SPECIFICO NELLE STRUTTURE CURVE DEL DNA
LEGANO E INDUCONO LA CURVATURA DEL DNA, POTENDO AGIRE COME:
Fattori trascrizionali diretti
Ruolo architettonico nella deformazione del DNA
che può facilitare l’avvicinamento di specifici fattori
trascrizionali ai geni bersaglio
I FENOTIPI PIU’ COMUNI ASSOCIATI A
MUTAZIONI A CARICO DI SRY SONO:
Sostituzione base  missense
 non sense
DISGENESIA GONADICA, FEMMINE XY
Delezione
PARZIALE DISGENESIA GONADICA
REVERSIONE DEL SESSO CON PARZIALE FUNZIONALITA’ OVARICA
 frameshift
La dottrina di Jost
Da un corretto differenziamento del sesso gonadico, guidato da SRY dipende poi il
differenziamento del SESSO GENITALE
La relazione tra sesso gonadico e sesso genitale è regolata dalla :
DOTTRINA DI JOST SULLO SVILUPPO SESSUALE:
“ in condizioni normali il sesso GENETICO determina il sesso GONADICO.
Quando non ci sono gonadi o queste sono ovaie, il feto sviluppa
spontaneamente il sesso FENOTIPICO femminile. Quando le gonadi sono
testicoli, vengono prodotti due tipi di ormoni che dirigono lo sviluppo
verso il sesso FENOTIPICO maschile”
La dottrina di Jost è in accordo con
1) esperimenti di rimozione delle gonadi da embrioni sia femminili che maschili, in
varie fasi di sviluppo embrionale.
2) Sviluppo embrionale delle vie genitali, considerando che nell’embrione inizialmente si
 rimuovendo
le sia
gonadi
da embrioni
femmine
succedeva
niente,
cioè il feto
sviluppano
gli abbozzi
delle vie
genitaliNON
femminili
(DOTTI
DI MULLER),
chesigli abbozzi
sviluppava in una femmina del
tutto
con un SESSO
delle
vie normale,
genitali maschili
(DOTTIGENITALE
DI WOLFF)femminile, come se
le gonadi non avessero niente a che fare con la determinazione di tale fenotipo
I risultati
di talisono
evidenze
quindiDEGENERANO
a due
 Quando non ci sono gonadi,
o queste
ovaie,portano
i dotti di Wolff
conclusioni: SPONTANEAMENTE nelle vie
SPONTANEAMENTE,
e i dotti
di Mullermaschili
si DIFFERENZIANO
 rimuovendo le gonadi
da embrioni
genitali
femminili.
in fasi precoci
di sviluppo, i feti si
Il tempo di castrazione delle gonadi
differenziavano in femmine
maschili risulta quindi critico e deve
avvenire prima che il testicolo cominci a
 rimuovendo le gonadi da embrioni maschili
secernere due ormoni specifici.
in fasi più tardive, il feto sviluppava un SESSO
GENITALE maschile
la natura realizza spontaneamente il
fenotipo femminile, in quanto
individui castrati di entrambi il sessi
si sviluppano SEMPRE come
femmine
le gonadi maschili (testicoli)
devono realizzare ATTIVAMENTE
il fenotipo maschile, Sopprimendo
il differenziamento SPONTANEO
del fenotipo femminile
Il testicolo, in particolare, deve produrre DUE DIVERSI ORMONI
MASCOLINIZZANTI PER PRODURRE IL FENOTIPO MASCHILE, in quanto
devono provvedere attivamente a due diversi eventi:
Indurre la degenerazione dei dotti di
Muller, che procederebbero altrimenti alla
spontanea differenziazione in vie genitali
femminili
“salvare” i dotti di Wolff dalla spontanea
degenerazione, e indurli a differenziarsi
nelle vie genitali maschili
 testosterone, ormone steroideo
 fattore antimulleriano, ormone proteico
gli ormoni mascolinizzanti sono 3:
• testosterone, per il differenziamento del
SESSO GENITALE
• diidrotestosterone, per il differenziamento
dei CARATTERI SESSUALI PRIMARI (GENITALI
ESTERNI)
• fattore antimulleriano, per impedire lo
spontaneo differenziamento delle vie genitali
femminili
Il testosternone oltre ad un effetto
mascolinizzante diretto sulle vie genitali, ha
inoltre un effetto indiretto sui genitali
esterni.
Esso infatti viene convertito da un enzima
chiamato riduttasi in diidrotestosterone, il
quale dirige il differenziamento dei genitali
esterni (CARATTERI SESSUALI PRIMARI
MASCHILI)