ansia

FARMACI PSICOATTIVI
Farmaci usati nella terapia dei disturbi mentali
1) ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI
Terapia dei disturbi mentali gravi (psicosi)
2) STABILIZZANTI DELL’UMORE E ANTIDEPRESSIVI
Terapia dei disturbi affettivi
3) ANSIOLITICI-SEDATIVI
Terapia degli stati d’ansia
ANSIA E INSONNIA
Disturbi molto diffusi nella popolazione
INSONNIA:
sintomo con cause multifattoriali
spesso e’ un sintomo di stress, ansia e disturbi correlati
Puo’ essere un disturbo primitivo: compare nella 5 decade di vita e si aggrava con
l’eta’. Interessa il 40% della popolazione oltre i 65 anni
ANSIA:
stato affettivo generale, spesso modalita’ esistenziale
(partendo da apprensivita’ e inquietudine puo’ entrare
nel dominio della psicopatologia)
Include: attacchi di panico
disturbo d’ansia generalizzato
disturbo post traumatico da stress
disturbo ossessivo-compulsivo
ANSIA:
generalmente causata da una situazione di stress, anche se la
vulnerabilita’ allo stress e’ legata a cause genetiche
-Assunzione di farmaci (sostanze stimolanti -caffeina,teofillina,
amfetamine-Stati patologici (iperventilazione, iperglicemia)
-Componente importante dei disturbi dell’umore (depressione)
DISTURBO DI PANICO: attacchi ripetuti
e ricorrenti di panico. Palpitazioni,
tachicardia, sudorazione, dolori toracici,
dolori addominali, nausea, brividi o
vampate di calore, paura di morire
FOBIA SOCIALE: paura persistente e
irrazionale con desiderio di evitare tutte le
situazioni che possono esporre a giudizio
degli altri (parlare al telefono, parlare a
estranei; fobie specifiche: paura di ragni,
serpenti ecc, altezza ecc)
DISTURBO OSSESSIVO COMPULSIVO: esordio
all’adolescenza o all’esordio dell’eta’ adulta, piu’
frequente nei maschi, andamento cronico.
Presenza di ossessioni e necessita’ di compiere
rituali (compulsioni)
DISTURBO D’ANSIA GENERALIZZATO: ansia e
apprensioni eccessive rivolte ai numerosi aspetti
della vita di un individuo con durata superiore ai sei
mesi
DISTURBO POST TRAUMATICO DA STRESS:
risposta a un evento estremo (violenza,
attentato,ecc). Crea una memoria emotiva che si
ripresenta ripetutamente al soggetto
tabelle diagnostiche relative ai disturbi di personalità, tratte dall'ufficiale manuale diagnostico e statistico dei disturbi
mentali, quarta edizione (DSM-IV).
EFFETTI DEI FARMACI ANSIOLITICI-IPNOTICI
1) EFFETTO ANSIOLITICO
Le benzodiazepine modificano le reazioni affettive dello stato di coscienza
dimunuendo la capacita’ di risposta a un livello costante di stimolazione:
TRANQUILLANTI (EFFETTO SEDATIVO)
BENZODIAZEPINE E BARBITURICI:
farmaci ansiolitici e ipnotici piu’ usati
BENZODIAZEPINE
Diazepam (Valium)
Nitrazepam
Lorazepam
Oxazepam
Si legano al complesso recettore GABA/canale ionico
e modulano allostericamente la sua attivita’
BARBITURICI: facilitano l’azione inibitoria del GABA, effetto GABA-mimetico
BENZODIAZEPINE E BARBITURICI AGISCONO SUL RECETTORE PER IL GABA
Recettore GABA-A:
Recettore canale, permeabile agli
ioni cloro
La sua attivazione fissa il potenziale
di membrana al potenziale di
equilibrio del cloro (-70 mV)
Struttura pentamerica comprendente
diverse subunita’ (a, b, g) ognuna
provvista di quattro domini
transmembrana
L’attivazione del recettore riduce
l’eccitabilita’ cellulare allontanando il
potenziale di membrana dalla soglia
di attivazione del potenziale
d’azione
Sito di legame per il GABA e’ situato sulla subunita’ beta del complesso
Sito di legame per le benzodiazepine e’ situato sulla subunita’ alfa-gamma del complesso
Sito di legame per i barbiturici si trova all’interno del canale del cloro
BENZODIAZEPINE: alterano il legame del GABA al recettore
e potenziano l’azione del GABA in tutto il SNC
Aumentano la frequenza dell’apertura del canale in risposta a dosi
submassimali di GABA
Con analoghe concentrazioni di GABA si ha maggior
legame al recettore ed effetto inibitorio piu’ intenso
BARBITURICI: facilitano l’azione inibitoria del GABA, ma prolungano
invece che intensificare la risposta al GABA
A concentrazioni elevate i barbiturici si comportano come
GABA-mimetici E ATTIVANO DIRETTAMENTE IL RECETTORE
(minor selettivita’ di effetto: deprimono l’azione dei NT eccitatori e hanno effetti di membrana)
Al contrario dei barbiturici: le benzodiazepine non causano
nessun effetto in assenza di GABA
“Safety profile” delle benzodiazepine :
deriva dalla natura auto limitante della depressione indotta da benzodiazepine
richiede rilascio di GABA
Al contrario dei Barbiturici
Ad alte dosi, attivano il recettore GABA
e causano profonda depressione del SNC
Dosi elevate di farmaci sedativo-ipnotici inducono depressione del SNC
che puo’ giungere fino al III stadio dell’anestesia generale
Al contrario dei barbiturici,
i derivati delle benzodiazepine
non agiscono come anestetici
Non inibiscono l’attivita’
cerebrale, non danno paralisi
respiratoria, e non alterano le
funzioni autonome (pressione,
frequenza cardiaca, temperatura
corporea)
BARBITURICI
Fino agli anni 60 erano i composti sedativo-ipnotici piu’ utilizzati
Da allora il loro uso e’ enormemente diminuito
(indice terapeutico inferiore alle benzodiazepine, minor profilo di sicurezza, maggior tendenza all’abuso,
inducono piu’ facilmente tolleranza)
Attualmente si usano come anestetici per via endovenosa (penthotal sodium) o come antiepilettici
Sulla base della sostitizione delle varie catene, i barbiturici si distinguono in 1) ossibarbiturici (ossigeno in C2), idrosolubili,
caratterizzati da inizio d’azione lento, emivita e durata d’azione prolungata, e 2) tiobarbiturici (zolfo in C2), liposolubili, con
azione rapida, durata d’azione breve e metabolismo lungo.
Fig. 4 – Nucleo barbiturico
- Barbiturici ad azione prolungata (> 6 ore):
sono tutti ossibarbiturici con azione
anticonvulsivante (es fenobarbital)
-Barbiturici ad azione intermedia (3-6 ore):
principlamente utilizzati come
ipnoinduttori (pentobarbital, secobarbital)
- Barbiturici ad azione breve (< 3 ore):
principalmente tiobarbiturici, utilizzati
nell’anestesia di base e nella
preanestesia (esobarbital, tiopentale).
BENZODIAZEPINE
Di largo utilizzo per la loro attivita’ ipnoinducente e
ansiolitica (piu’ azione sedativa, miorilassante e
antiepilettica).
In Italia disponibili per la prescrizione 20 principi attivi
(differiscono soprattutto per le loro proprieta’
Somministrazione:
farmacocinetiche –metabolismo)
Orale: come ansiolitici
Intramuscolare: in secondo ordine, come
ansiolitici
Endovenosa: trattamenti di emergenza
(epilessia, anestesiologia)
A lunga durata d’azione - t1/2 > 24 ore
(diazepam)
A breve durata d’azione – t1/2 tra 5 e
24 ore (lorazepam)
A brevissima durata d’azione – t1/2 <
4 ore (triazolam)
Diversi derivati delle benzodiazepine hanno diverse proprieta’ farmacocinetiche
Permangono nell’organismo per tempi diversi e
vengono eliminate con una biotrasformazione
Prodotti intermedi sono attivi farmacologicamente e
sono eliminati piu’ lentamente della sostanza di
partenza
Metaboliti possono accumularsi e partecipare in
modo significativo all’effetto desiderato
(es. DIAZEPAM)
Sostanze con emivita lunga: preferibili per il trattamento ansiolitico a lungo termine
Sostanze con emivita breve, che non formano metaboliti attivi: per indurre o mantenere il sonno
Clordiazepossido (Librium, Lixin, Serenvita), Oxazepam (Adumbran, Limbial,
Serpax), Diazepam (Ansiolin, Valium, Noan, Vatran, Aliseum, Tranquirit),
Nitrazepam (Mogadon, ipnotico), Bromazepam (Lexotan), Clordemetildiazepam
(En), Ketazolam (Anseren), Flunitrazepam (Roipnol, ipnotico), Alprazolam
(Xanax, Frontal), Lorazepam (Tavor, Control, Lorans), Flurazepam (Flunox,
Dalmadorm, Flunox, Felison, ipnotici), Triazolam (Halcion, Songar, ipnotici),
Lormetazepam (Minias, ipnotico), Temazepam (Euipnos, ipnotico).
Effetti psicologici
Gli effetti soggettivi di queste sostanze variano molto con la dose, l'ambiente
e la personalità di chi la assume: a basse dosi danno disinibizione, euforia,
diminuzione dell'ansia, visione meno angosciante e immediata dei propri
problemi.
Sintomi di assunzione
processi mentali rallentati;
concentrazione difficile, talora confusione mentale;
pesantezza degli arti e deambulazione instabile;
torpore, sonnolenza;
rilassamento muscolare.
Sintomi di intossicazione acuta
umore instabile e irritabile;
disinibizione sessuale e aggressività;
pronuncia indistinta e loquacità;
movimenti scoordinati;
deficit di memoria, di attenzione e capacità critica;
compromissione delle attività sociali e lavorative.
TOLLERANZA AI FARMACI SEDATIVO-IPNOTICI
Diminuita capacita’ di risposta a un farmaco in seguito a
somministrazione continuata
Nel caso delle benzodiazepine, dovuta a down regulation recettoriale
DIPENDENZA DAI FARMACI SEDATIVO-IPNOTICI
Alterazione di uno stato fisiologico che richiede la somministrazione
continua del farmaco per prevenire la comparsa di una sindrome di
astinenza o da sospensione
Sindrome da interruzione del farmaco
L'astinenza da farmaci sedativo-ipnotici
L'astinenza si ha interrompendo bruscamente un uso prolungato e ad alte dosi di barbiturici,
o un uso più prolungato di BDZ. Se compaiono convulsione, delirium, psicosi, si parla di
astinenza maggiore, la quale comporta:
nausea
malessere, debolezza
tachicardia e ipertensione
sudorazione e ipertermia
forte tremore di mani, lingua e palpebre
ansia diffusa e insonnia iniziale
Possibili complicazioni possono essere:
dispercezioni o ipersensibilità a stimolazioni sensoriali (visive, olfattive, acustiche)
deficit della memoria a breve e a lungo termine
agitazione psicomotoria
desiderio di assunzione (craving).
Il principio basilare dell'interruzione dell'assunzione è sottrarre lentamente il soggetto al
sedativo ipnotico, controllando attentamente il paziente per assicurare una astinenza con il
minimo di sintomi. Bisogna fare anche attenzione al possibile insorgere di convulsioni dovuta
ad un'astinenza troppo rapida. Le strategie da utilizzare sono:
lento scalare della sostanza che da dipendenza
sostituzione con un agente a lunga durata d'azione e successiva graduale riduzione.
2) EFFETTO IPNOTICO
Benzodiazepine: usate anche come farmaci IPNOTICI
SEDATIVI
Inducono sonnolenza e facilitano insorgenza
e mantenimento di uno stato di sonno che
somiglia al sonno naturale
IPNOTICI
(sonniferi)
ANESTETICI
Tutti i farmaci sedativo-ipnotici inducono il sonno se
somministrati a dosaggi sufficientemente elevati
Inducono stati di depressione crescente del SNC
Gli effetti ipnotici implicano una depressione del SNC piu’
profonda della semplice sedazione
Sedativi-ipnotici: depressione graduale della funzione del SNC che e’
dose-dipendente. Un aumento della dose superiore a quella necessaria
all’effetto ipnotico puo’ portare ad anestesia generale e, a dosi piu’
elevate, possono deprimere centri respiratori e vasomotori del bulbo
(coma e morte)
INSONNIA:
puo’ essere causata da ogni fattore che aumenti l’attivita’ nei sistemi di arousal o
diminuisca l’attivita’ dei sistemi del sonno
-Aumentata attivita’ sensoriale (dolore, sconforto, rumore, luci, temperatura non adeguata)
-Assunzione di farmaci (sostanze stimolanti -caffeina,teofillina, amfetamine-)
-Stati patologici (depressione)
-Alterazione ritmi circadiani (fuso orario)
INSONNIA INIZIALE: difficolta’ nell’addormentamento
INSONNIA TERMINALE: risveglio mattutino precoce
INSONNIA OCCASIONALE: sporadica
INSONNIA TRANSITORIA: da una a poche notti
INSONNIA A BREVE TERMINE: da una a qualche settimana
INSONNIA CRONICA: superiore a un mese
Gli IPNOTICI favoriscono la PREDISPOSIZIONE AL SONNO in modo da
poter raggiungere una condizione (soglia del sonno) nella quale il
soggetto si addormenta e rimane addormentato per un periodo normale di
tempo
Diminuzione della latenza prima dell’inizio del sonno
Aumento della durata del sonno (stadio NREM)
Diminuzione della durata del sonno REM
Esobarbital: t1/2=4 h (e benzodiazepine a
breve emivita, triazolam)
Rapidamente assorbibile ed eliminabile,
incrementa brevemente la predisposizione al sonno
Nitrazepam: t1/2=20 h
Piu’ lentamente eliminabile,
incrementa piu’ a lungo la predisposizione al sonno
Effetti ansiolitici durante il giorno
somministrazione
FARMACOLOGIA CLINICA DEGLI ANSIOLITICI-IPNOTICI
DISTURBI D’ANSIA
E’ importante una diagnosi corretta. Escludere che i sintomi d’ansia siano legati a condizioni patologiche
(infarto acuto del miocardio, ulcera gastroduodenale) oppure che si tratti di uno stato d’ansia situazionale
In altri casi l’ansia e’ la conseguenza di una patologia psichiatrica (depressione, schizofrenia)
Uso di sedativi-ipnotici (in associazione con psicoterapia) e’ consigliato in caso di disturbo generalizzato
d’ansia, attacchi di panico e agorafobia
Benzodiazepine:
utilizzate con successo per il trattamento degli stati d’ansia
(safety profile, buon indice terapeutico, eliminazione lenta,
esistenza di FLUMAZENIL antagonista al sito delle
benzodiazepine che puo’ essere usato in casi di overdose di BDZ)
Per evitare sindrome di astinenza da benzodiazepine (American Medical Association, 1974)
Somministrare BDZ solo per sintomi gravi
Prevedere graduale sospensione del farmaco e fornire aiuto psicologico
Rivedere periodicamente terapia nei casi di trattamento a lungo termine
Avvertire del rischio di eccessiva sedazione
Far capire al paziente che BDZ sono solo una parte del trattamento generale
FARMACOLOGIA CLINICA DEGLI ANSIOLITICI-IPNOTICI
DISTURBI DEL SONNO
Farmaci con proprieta’ sedativo-ipnotiche sono tra le sostanze piu’ prescritte nel mondo
Farmaci ipnoinducenti assicurano una buona risposta terapeutica sui sintomi dell’insonnia nella maggior
parte dei pazienti. Se impiegati correttamente restituiscono al paziente un sonno piu’ regolare migliorando
le prestazioni diurne
Insonnia transitoria: benzodiazepine (vanno somministrate per breve tempo e a dosi ridotte)
Benzodiazepine a emivita breve (triazolam):
trattamenti occasionali e di breve durata, quando
non e’ necessario il prolungamento dell’attivita’
ansiolitica durante la giornata
In caso di somministrazioni protratte possono
indurre insonnia nell’ultima parte della notte e
provocare insonnia di rimbalzo alla sospensione
Barbiturici:
Utilizzati in misura molto minore negli anni recenti
(abuso, basso safety profile, basso indice
terapeutico)
Nuovi ipnotici non benzodiazepinici:
Benzodiazepine a emivita lunga (nitrazepam):
quando si prevede un trattamento a lungo termine e
quando c’e’indicazione per mantenere un’attivita’
ansiolitica durante la giornata (non da’ insonnia di
rimbalzo)
NUOVI IPNOTICI NON BENZODIAZEPINICI:
ZOLPIDEM (Stilnox)
Ha proprieta’ ipnotiche
Si lega al recettore per le benzodiazepine e facilita l’inibizione neuronale
mediata da GABA
Minimi effetti miorilassanti e anticonvulsivanti
Minor rischio di tolleranza e dipendenza
Efficace nel contrastare le insonnie da addormentamento
senza insonnia di rimbalzo alla sospensione
Breve emivita, ma copre la maggior parte del sonno standard di 8 ore
ZOPICLONE (Imovane)
ZALEPLON (Sonata)