Diapositiva 1

In neurological disorders
Genova, 21 maggio 2011
Paolo Mainardi
Dipartimento di Neuroscienze
Università di Genova
Kolfarma Srl
Nella cultura occidentale il controverso termine medicina alternativa è qualsiasi pratica
che non ricade nell'alveo della medicina scientifica convenzionale[2] o la cui efficacia
non è stata dimostrata[3]. Il termine si contrappone alla
medicina basata su prove di efficacia
e include una variegata serie di pratiche talché non è possibile parlare di medicina
alternativa tout court ma di una serie di pratiche diverse e non omogenee[1][4]
Evidence based medicine:
Richard Dawkins ha affermato che non esiste la medicina alternativa, esiste solo una
medicina che funziona e una che non funziona[6]
Avicenna (Ibn Sina). In “Canone della Medicina”, 1025
Il farmaco deve essere privi di qualsiasi componente estraneo.
Esso deve essere utilizzato su una malattia semplice, non
composita.
Il farmaco deve essere testato con tipi contrari di malattia, perché
alcune volte un farmaco cura una malattia per le sue qualità essenziali
ed un'altra per le sue qualità accidentali.
La qualità del farmaco deve corrispondere alla forza della malattia.
Per esempio esistono farmaci, il cui calore è minore che la freddezza di alcune malattie,
cosicché essi potrebbero non avere effetti su tali malattie.
Il tempo di azione deve essere ben osservato, cosicché l'essenziale e
l'accidentale non siano confusi.
 L'effetto di un farmaco deve essere visto accadere costantemente o in molti
casi, se ciò non avviene, deve essere considerato un effetto accidentale.
L'esperimento deve essere fatto su un corpo umano, testare un farmaco su un
leone o su un cavallo potrebbe non dimostrare niente circa il suo effetto sull'uomo.
- Open
- in cieco vs placebo
- in doppio cieco vs placebo
- in doppio cieco cross over vs placebo
Placebo: sostanza inerte, es zucchero
Malati di AIDs sono spesso intolleranti agli zuccheri,
Questo avvantaggia il farmaco
Effetto placebo
medicina ufficiale ≠ alternativa
- Il 30% dei pz neurologici risponde al placebo
- il 50% dei pazienti depressi risponde al placebo
- Nelle patologie “psicosomatiche” si raggiunge l’80%
Artrite reumatoide
-Il 30% risponde al placebo
- nel sottogruppo di pz con pregresse esperienze
positive ai farmaci diventa l’83%
L’artrite reumatoide è una patologia psicosomatica???
È suggestione?
-E’ riportato un effetto placebo anche per interventi chirurgici simulati
L’effetto placebo non è una suggestione, ma la capacità di modificare i
processi biochimici del corpo
-dolore: effetto placebo bloccato dal naloxone
- Sclerosi multipla: riduzione delle lesioni del 20% con placebo
- Epilessia: riduzione delle crisi >50% non sono rare nel gruppo di controllo: crisi
psicogene!
- demenza: scarso effetto placebo
-Nella Sindrome di Crohn anche nei pz che rispondono al placebo c’è
un miglioramento della flora intestinale
- modifiche biochimiche cerebrali in coloro che rispondono al placebo
-Rilascio di dopamina indotta dal placebo
- maggiore nei pz che percepisce un
miglioramento
- relazione dose dipendente tra rilascio ed
effetto
-Effetto comparabile con quello con
levodopa e apomorfina
dimora
somministrazione
Comprensione?
Poggia sui risultati di studi clinici controllati, sorgente di verità
La dott.ssa Marcia Angell (ex direttore della rivista New England Journal of
Medicine) scrive:
"Molti farmaci che si pensano essere efficaci sono probabilmente poco migliori dei
placebo, ma non c'è modo di saperlo perché i risultati negativi siano nascosti....
Perché i risultati favorevoli sono pubblicati e quelli sfavorevoli sono omessi....
I clinical trials sono influenzati anche dal disegno dello studio, che è scelto per
evidenziare i risultati positivi per gli sponsor. Per esempio il farmaco dello sponsor viene
comparato con un altro farmaco somministrato ad un dosaggio troppo basso, cosicché il
farmaco dello sponsor sembri più efficace. Oppure un farmaco normalmente utilizzato
negli anziani viene sperimentato in un giovane con ovvia minimizzazione degli effetti
collaterali. Una comune forma di deriva dalla comune pratica di comparare un nuovo
farmaco con un placebo, quando la domanda rilevante è comparare il farmaco con il
trattamento disponibile.
Praticamente è spesso possibile far risultare dai trials clinici, conclusioni molto vicine a
ciò che si desidera. Ciò rende estremamente importante che i ricercatori non abbiano
interessi privati nei risultati delle ricerche. Non è più possibile credere alla maggior parte
degli studi clinici pubblicati, o fidarsi del giudizio di medici famosi e di linee guida
autorevoli. Mi dispiace giungere a queste conclusioni, alle quali sono arrivata mio
malgrado dopo vent'anni come editore del New England Journal of Medicine.”
Angell, Marcia (2009), "Drug Companies & Doctors: A Story of Corruption", New York Review of Books, Vol 56, No 1; 15 January 2009.
Anche studi randomizzati possono produrre ingannevoli risultati:
- Debolezza del disegno dello studio, dell’analisi e dell’interpretazione dei dati
- gruppi eterogenei di pazienti
- basso dosaggio del farmaco di riferimento per FAVORIRE quello dello
sponsor
- breve durata del trattamento
- endpoints di scarsa rilevanza clinica
Gli SSRIs non arrivano al cervello in
quantità sufficiente ad inibire la ri-captazione
della serotonina
Scarsa efficacia
Studi non pubblicati
Presented by:
Paolo Mainardi, Genoa University, Italy
Minneapolis, MN
October 21, 2008
The problem of refractory epilepsy has not been solved,
despite the increasing number of new AEDs
History of AEDs in the US
Zonisamide
18
Levetiracetam
16
Topiramate
Tiagabine
Lamotrigine
Gabapentin
Felbamate
Valproic acid
Clonazepam
Ethosuximide Carbamazepine
Number of AEDs
14
12
10
8
6
4
Bromides
Oxcarbazepine
Phenytoin
Phenobarbital
Primidone
2
0
1850
1870
1890
1910
1930
1950
1970
1990
2010
2030
Year
Novel mechanisms of action are needed to solve drug resistance
W. Löscher, I.E. Leppik . Critical re-evaluation of previous preclinical strategies for the discovery and the
development of new antiepileptic drugs. Epilepsy Research 50 (2002) 17–20
“to solve this problem, ….a better hypothesis of the basic mechanisms of pharmacoresistance
are needed”.
1857: I bromuri furono utilizzati in quanto provocano
impotenza, nella convinzione che le crisi fossero dovute
ad eccessiva masturbazione
Goodman; Gilman (1970). "chapter 10: Hypnotics and Sedatives". The Biological Basis of Therapeutics (4th
ed.). London: MacMillan. pp. 121–2.
Anche i barbiturci, 1912, e le benzodiazepine, 1920,
furono scelti per le loro azioni sedative, solo dopo si è
scoperta la loro azione sui canali ionici di membrana
La carbamazepina, sintetizzata nel 1953, fu notificata per la nevralgia
del trigemino e dopo per l’epilessia
L’acido Valproico fu scoperto anticonvulsivante, 1962, in quanto
scelto come solvente per solubilizzare nuove molecole da testare
Il Levetiractam fu scoperto casualmente nel 2000. Non agisce sulle
correnti ioniche di membrana. Definito “farmaco del futuro”
1) Molecola A trovata casualmente efficacie
2) Ipotizzato target di azione
3) Verificato meccanismo di azione su culture cellulari o
patch clamp
4) Sintetizzati e purificati migliaia di molecole, testate sui test basali
5) Identificata molecola B
Efficacia
B=A
…ma in vivo?
Quanto ne arriva al cervello?
Gli SSRIs, poco!
Per gli AEDs non ci sono studi
2008
Suffiente per espletare il suo effetto?
Per gli SSRIs No!
Per gli AEDs non ci sono studi
La medicina “ufficiale” sembra accettare i concetti omeopatici
sulle diluizioni infinite
La scienza, che per secoli ha cercato di scomporre il mondo in
parti semplici, ormai si è convinta che capire le parti è cosa ben
diversa dal capire il tutto.
Un sistema complesso non è una banale giustapposizione di parti
semplici.
È strutturato dalle loro relazioni reciproche, che originano
proprietà nuove, collettive, irriducibili a quelle dei costituenti.
Gut brain axses
Traumatic brain injure on intestinal membrane
before
after
Lactulose/ mannitol permeability
Hang Ch et al, Intestinal mucosa structure after TBI. World J Gastroenterol 2003,9 (12) 2776-2781
The stomach was irrigated for 2 h with an acid solution containing 100 mM HCl and 54
mM NaCl or the same volume of normal saline.
Intracerebroventricular (i.c.v.) ACL (0, 1, 3 or 10 mg/kg dissolved in 10 microl of CSF)
was challenged to rats immediately after gastric irrigation.
The seizure in rats was produced by ACL in a dose-related manner
The ulcerogenic parameters:
• decrease of gastricmucosal glutathione levels
• increase of histamine concentrations
• lipidperoxide generations
• the raise of luminal hemoglobin contents
• exacerbated mucosal lesions
were obtained depending on the doses of ACL challenged
Lipid peroxides
Seizures
Gastricmucosal Glutathione
Histamine
Luminal Hemoglobin
Ulcer area
Croton oil comes from the seeds of the Croton tiglium,
a small tree native to India and the Malay Archipelago.
The oil is a powerful purgative and irritant that causes
severe diarrhea and skin lesions.
Doctors once gave patients croton oil to treat bowel
problems and other illnesses.
Because croton oil is poisonous, its use is rare today
except as an ingredient in certain skin-peel treatments
34.07±0.63
28.47±0.74
- La Gliadina provoca processi infiammatori intestinali
Bodinier M, Legoux MA, Pineau F, et al. (May 2007). "Intestinal translocation capabilities of wheat allergens using the Caco-2 cell line".
Food Chem. 55 (11): 4576–83.
J.Agric.
Lammers KM, Lu R, Brownley J, et al. (March 2008). "Gliadin Induces an Increase in Intestinal Permeability and Zonulin Release by Binding to the
Chemokine Receptor” CXCR3". Gastroenterology 135 (1): 194–204.e3.
- Diete prive di glutine migliorano il controllo delle crisi epilettiche
Canales P, Mery VP, Larrondo FJ, Bravo FL, Godoy J Epilepsy and celiac disease: favorable outcome with a gluten-free diet in a patient refractory to
antiepileptic drugs. Neurologist. 2006 Nov;12(6):318-21.
- Celiachia nel 3.7% della popolazione epilettica vs 0.6% di tutta la popolazione
A total of 108 consecutive epileptic patients (72 females, 36 males) ranging
from 2-64 years (mean: 23.44, SD: 12.1) were studied.
Positive IgA anti-t-TG were detected in 4 of 108 epileptic patients (3.7%),
while the known prevalence of CD in the study area was 0.6%
Acute phase reaction: NE system link Gut to Brain
APR: Acute Phase Reaction
Stig Bengmark, Acute and ‘‘chronic’’ phase reaction - a mother of disease.
Clinical Nutrition (2004) 23, 1256–1266
Brain Synthesis:
 Leptin
 NPY
 Norepinephrine
NE
Intestinal Synthesis:
 PYY
Intestinal Stimuli:
 Starvation….... (Biblical times)
 Fats…….. (Ketogenic diet)
 Medium Chain Triglycerids… (MCT diet)
 Tryptophan and or Serotonin…. (SSRIs, AEDs, ALAC)
Is the antiepileptic effect of the ketogenic diet due to ketones?
Mainardi P, Albano C. Med Hypotheses. 2008;70(3):536-9.
Dante A. (1265-1321) :
“un lubrico sacco oe si tramuta in merda quel che si trangugia”
A Huxley (1894-1963) :
“noi moderni non abbiamo inventato nessun nuovo peccato capitale,
oltre ai sette peccati capitali dei tempi antichi, se non la fretta.”
- Antibiotic drugs
- Stress
- Diet:
• sulfate and sulfite
• high protein diet
• high simple sugar/refined carbohydrates
Triptofano
Indolo
Istidina
Istamina
Tirosina
Tiramina
Scatolo
Triptofano
Indolo
Scatolo
Low Trp/LNAA plasmatic ratio in epileptics, in depression, in MS…
High urinary skatol levels in epileptics
Mori A et al. Gas chromatograpy of 5-hydroxy-3-methyl indole in humane urine
Low brain serotonin and neuropeptides
Istidina
Istamina
High histamine levels in migraine
Heatley RV et al: Increased plasma histamine levels in migraine patients. Clinical Allergy, 1982, 12, 145-149
Histamine inhalation produces migraine
Lassen LH, Heinig JH, Oestergaard S, Olesen J (1996a) Histamine inhalation is a specific but insensitive laboratory test
for migraine. Cephalalgia 16:550–553
Foods rich in histamine produces migraine
PeatWeld RC (1995) Relationships between food, wine, and beer-precipitated migrainous headaches. Headache 35:355–
357
Tirosina
Tiramina
High levels of tyramine in migraine with Eating Disorders.
D'Andrea G et al. Migraine prevalence in eating disorders and pathophysiological correlations. Neurol Sci. 2009 May;30
Suppl 1:S55-9.
Starvation:
Starvation reduces amino acid absorption but enhances
peptide hydrolysis
Sugar rich diet decreases the effectiveness of 5-HT-1A
receptors, decreases intestinal enzyme activity
Fat rich diet changes microflora, increases intestinal
enzyme activity
MCT diet
MCT diet enhances mucus secretion
Effetto protettivo delle sieroproteine espresso dell’ALAC
Dose dipendente
Alpha-lactalbumin





Alpha-lactalbumin (ALAC) is a whey protein
Naturally occurring in human milk (2 g/L)
High Trp/LNAAs ratio: contains 4.8 g trp/100g protein
Fully adsorbed by gastro-intestinal system as short peptides
Increases the Trp/LNAAs ratio up to 48% compared to casein
Trypsin II VII
II
Chymotrypsin III
ALAC increases:
PGE2
Mucin
Effect of ALAC
On Gastric Luminal pH
Gastric fluid
Gastric emptying
IND: inodometacina: inibitore PG sintesi
A new idea:
To increase
plasmatic
R = Trp/LNAAs
Markus CR, Olivier B, de Haan EH. Whey protein rich in alpha-lactalbumin increases the ratio of plasma
tryptophan to the sum of the other large neutral amino acids and improves cognitive performance in stressvulnerable subjects.Am J Clin Nutr. 2002 Jun;75(6):1051-6.
Mainardi P, Leonardi A, Albano C.. Potentiation of brain serotonin activity may inhibit
seizures, especially in drug-resistant epilepsy. .Med Hypotheses. 2008;70(4):876-9.
To increase brain Trp
uptake
To increase brain
serotonin synthesis
Choi S, Disilvio B, Fernstrom MH, Fernstrom JD. The chronic ingestion of diets
containing different proteins produces marked variations in brain tryptophan levels
and serotonin synthesis in the rat. Neurochem Res. 2011 Mar;36(3):559-65.
To increase seizure control
Citraro R, Scicchitano F, De Fazio S, Raggio R, Mainardi P, Perucca E, De Sarro G, Russo E.
Preclinical activity profile of α-lactoalbumin, a whey protein rich in tryptophan, in rodent models of seizures and
epilepsy.
Epilepsy Res. 2011 Mar 31. [Epub ahead of print]
ALAC on Experimental Models
Audiogenic mice: GEPR-9s
Single oral administration
12 days chronic administration
5 days chronic administration
N = 5 animals per dose and time group
Somministrazioni orali di ALAC equivalgono ad iniezioni in vena di trp?
1) 5-HTP, i.p. Injected, Increases Serum Leptin
Jun YAMADA, et al. Involvement of Leptin in Hypophagia Induced by the Serotonin Precursor 5Hydroxytryptophan (5-HTP) in Mice. Biol. Pharm. Bull. 29(3) 557—559 (2006)
2) Leptin Increases Insulin Secretion
Ceddia RB, et al. Modulation of insulin secretion by leptin, General PharmacologyVolume 32, Issue 2, , February 1999, Pages 233-237.
3) Fats (KD) Increase Insulin Secretion
C. Cruciani-Guglielmacci, et al. Early changes in insulin secretion and action induced by high-fat diet are related to a
decreased sympathetic tone Am J Physiol Endocrinol Metab 288
4) MCT Diet Increases Insulin Secretion
Valls E, et al. Modifications of insulin and growth hormone after medium chain triglycerides ingestion An Esp Pediatr.
1978 Oct;11(10):675-82
5) ALAC increases insulin secretion
Is the antiepileptic effect of the ketogenic diet due to ketones?
Mainardi P, Albano C. Med Hypotheses. 2008;70(3):536-9.
ALAC:
- più facilmente somministrabile,
- più efficace
- stesso spettro d’azione della KD
Ketogenic diet:
- Epilepsy
- infantile spasms
- depression
- Alzheimer’s
- Parkinson
- ALS
- Cancer
-…
Fearon KC. Nutritional pharmacology in the treatment of neoplastic disease. Baillieres Clin
Gastroenterol. 1988 Oct;2(4):941-9.