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11 FARMACI DEL METABOLISMO
Fig. 11.8. – Farmaci che interferiscono con l’assorbimento del colesterolo.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
RESINE LEGANTI I SALI BILIARI
Sono disponibili due molecole:
COLESTIRAMINA
COLESTIPOLO CLORIDRATO
resine che legano anioni:
La colestiramina non è solubile in
acqua, ma è molto igroscopica
Il colestipolo è idrosolubile
e molto igroscopico
MECCANISMO D’AZIONE
In condizioni fisiologiche, il 95% dei sali biliari secreti nel lume
intestinale è riassorbito e riutilizzato.
Queste resine legano gli acidi biliari scambiando ioni Cl- con
cariche negative presenti sugli acidi biliari.
•somministrate per os, non vengono assorbite e restano
nell’intestino tenue.
•legando gli acidi biliari, ne impediscono il riassorbimento,
obbligando l’epatocita ad utilizzare molecole di colesterolo
per la neosintesi degli acidi biliari.
La necessità di colesterolo induce inoltre nell’epatocita:
•aumento dei livelli di recettori per le LDL, per captare più
colesterolo dal circolo
EFFETTO COMPENSATORIO FAVOREVOLE
•attivazione dell’enzima HMGCoA reduttasi, per aumentare
la neosintesi di colesterolo
EFFETTO COMPENSATORIO SFAVOREVOLE
I livelli di LDL colesterolo possono diminuire dal
10 al 35%, a seconda della dose.
Nel corso delle prime settimane transitorio VLDL
EFFETTI COLLATERALI
Non effetti a livello sistemico
Effetti a livello intestinale, come stipsi e nausea, gonfiore, pirosi gastrica,
diarrea, steatorrea
Bassa compliance del paziente
ATTENZIONE ALL’INTERAZIONE CON L’ASSORBIMENTO DI ALTRI FARMACI:
INTERAZIONE di tipo FARMACOCINETICO,
(le resine legano farmaci con carica negativa ):
diverse classi di vitamine
anticoagulanti orali
glicosidi cardioattivi
Diuretici tiazidici
b-bloccanti
antibiotici
e ne impediscono l’assorbimento
E’ importante avvertire il paziente di assumere altri farmaci almeno
1 ora prima o 4 ore dopo l’ingestione delle resine
NEW APPROACHES TO LIPID LOWERING
Torcetrapib
cholesteryl ester trasfer protein (CETP) inhibitor
Ezetimibe
inhibitor of intestinal cholesterol absorption
Avasimibe
acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase
(ACAT) inhibitor
Le STATINE inibiscono la biosintesi del mevalonato e dei
suoi prodotti
HMG-CoA
HMG-CoA reduttasi
STATINE
Mevalonato
Squalene
Colesterolo
IL “CROCEVIA” DEL MEVALONATO
HMG-CoA
HMG-CoA reduttasi
Mevalonato
STATINE
Geranyl-difosfato
Geranylgeranyl difosfato
Farnesyl-difosfato
Ubiquinone
Squalene
Colesterolo
Dolicololo
IL RUOLO DEGLI ISOPRENOIDI
Farnesyl difosfato
Geranylgeranyl difosfato
geranylgeranyl
transferasi
farnesyltransferasi
Prenilazione di proteine
PROTEINE RAS
stimolazione della
proliferazione e
differenziazione
cellulare
PROTEINE RHO
citoscheletro
citochinesi
invasività cellulare
fagocitosi
MECCANISMO D’AZIONE DELLE STATINE
STATINE
Riduzione attività HMG CoA reduttasi
Deplezione pool critico di colesterolo nell’epatocita
Aumento espressione
recettori LDL epatici
Aumento clearance
LDL circolanti
Diminuita produzione
di VLDL
Alterata composizione
delle VLDL
razionale
dell’associazione statina + resina
La diminuzione dei livelli di LDL- colesterolo non
rappresenta l’unico meccanismo d’azione delle statine
Le statine esercitano effetti:
• sulla funzione endoteliale
• sulla parete vasale
• sulla funzione macrofagica
• sullla reattività piastrinica
• anti-infiammatori ed immunomodulanti
Principali effetti “pleiotropici” delle statine
funzione endoteliale
funzione linfocitaria
eNOS ; t-PA
attivazione e proliferazione
STATINE
cellule muscolari lisce
migrazione e proliferazione
funzione piastrinica
adesione - aggregazione
funzione macrofagica
metalloproteasi
accumulo esteri del colesterolo
ossidazione LDL
Azioni anti-infiammatorie delle statine
Statine
modulazione dell’espressione genica
molecole di adesione
Inibizione dell’espressione di molecole
di adesione
sui leucociti (CD11, LFA-1)
e sulle cellule endoteliali
(ICAM-1, P-selectina, CD40)
macrofagi
Diminuita secrezione di citochine proinfiammatorie
(IL-6, IL-8)
Inibizione della liberazione della
chemochina MCP-1
I GENERAZIONE
MEVASTATINA e’ stata la prima
sostanza scoperta, è stato isolata da
colture di specie di Penicillum.
LOVASTATINA è un analogo della
mevastatina, con aggiunto un gruppo
metile, è stato isolato da colture di
Aspergillus. Molecola lipofila, emivita:
2-3 ore.
PRAVASTATINA è anch’esso un
analogo della mevastatina, con aggiunto
un gruppo idrossilico. Molecola idrofila,
emivita: 1 ora.
SIMVASTATINA di derivazione
semisintetica,
chimicamente
modificata.
Molto
simile
alla
lovastatina.
II GENERAZIONE
FLUVASTATINA è una molecola
sintetizzata chimicamente. Molecola
idrofila, ha una breve emivita.
III GENERAZIONE
ATORVASTATINA
di
derivazione
sintetica. Molecola lipofila, con una lunga
emivita (13-16 ore).
CERIVASTATINA
di
derivazione
sintetica. Molecola idrofila, emivita: 2-3 ore.
E’ circa 100 volte più potente rispetto alle
altre statine.
ROSUVASTATINA (lunga emivita)
EFFETTI COLLATERALI STATINE
Sono farmaci molto maneggevoli.
Gli effetti collaterali sono scarsi e simili fra le diverse molecole e consistono in:
-aumento delle transaminasi, senza una reale epatopatia
-aumento dei livelli di CPK, talvolta (raramente)
accompagnati da mialgie e miopatie
ATTENZIONE: non somministare a donne gravide perchè può provocare danni
molto gravi al feto.
La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione della
colesterolemia si vuole raggiungere.
Differenze farmacocinetica delle statine:
metabolismo epatico
Pravastatina
Rosuvastatina
Fluvastatina
Lovastatina
Simvastatina Cerivastatina
Atorvastatina
50 – 80%
<5%
CYP2C9
CYP3A4
Prodotti di degradazione attivi o inattivi
CYP2C8
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CON LE STATINE:
le principali classi di farmaci a rischio
INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
Cyp3A4
 Ciclosporina
 Eritromicina, Claritromicina – antibiotici macrolidi
 Antifungini azolici (ketoconazolo e simili)
 Calcio-antagonisti
 Acido nicotinico
 Diazepam, Midazolam, ecc. – benzodiazepine
 Anticoagulanti cumarinici (warfarin)
Cyp3A4
Fenitoina, barbiturici, rifampicina, tiazolidindioni
INTERAZIONE FRA SUCCO DI POMPELMO E LOVASTATINA
IN VOLONTARI SANI
Da Kantola T. et al: Clin Pharmacol. Ther 63, 397, 1998
CYP2C9
Ketoconazolo, metronidazolo
Sulfinpirazone
Amiodarone, cimetidina
fluvastatina
rosuvastatina
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
 Gemfibrozil – fibrati
Tipico profilo anti-dislipidemico delle statine
(l’esempio è la rosuvastatina x 12 settimane)
C-LDL
Variazione rispetto al basale (%)
10
C-HDL
9,2 9,4 9,8 9,1 8,6
0
TG
6,5
-10
9,4
-17
-20 -20
-17
-20
-20
-30
-40
-50
-60
-51
-50-51
-48-47 -48
-46
* P.A. >140/90 mmHg o assunzione di farmaci antipertensivi; ^BMI >30 kg/m2
Età >65 anni (n=195)
Donne (n=303)
Donne in postmenopausa (n=267)
Ipertensione* (n=282)
Aterosclerosi (n=221)
Diabete tipo 2 (n=32)
Obesità** (n=157)
-17
-21
I PRINCIPALI TRIALS CLINICI CON LE STATINE:
LO STUDIO 4S (1994)
• Pazienti con angina pectoris o pregresso IMA nettamente
ipercolesterolemici (LDL-C in media = 188 mg/dl)
• Trattamento: simvastatina (dose 20-40 mg/giorno)
Follow up: 5,4 anni
• Riduzione dei livelli di LDL-C a 122 mg/dl
mediamente del 35%
• End point primario: mortalità totale - 30%
• Mortalità coronarica: diminuzione del 42%
• Incidenza di eventi coronarici gravi: -34%
STATINE – TOLLERABILITA’
 L’effetto sulla funzione epatica è dose-dipendente, si
manifesta entro i primi tre mesi e la sua incidenza è valutata
intorno a 1 – 3 % (Farmer J. & Torre Amione G.: Drug Saf. 23, 197, 2000).
 Il rischio di miopatia (mialgia, debolezza muscolare e
incremento delle CPK di più di 10 volte) è stimato essere
inferiore allo 0,1% nei pazienti in monoterapia. Il rischio è
dose-dipendente e pertanto esso sale considerevolmente nei
pazienti trattati con le posologie più elevate di statine (Christian U.
et al. Pharmacol.Ther. 80, 1, 1998).
STATINE –TOLLERABILITA’
FATTORI DI RISCHIO di MIO-TOSSICITA’
(Rosenson RS – Am J Med 116,408, 2004)
Fattori legati al paziente:
età avanzata, sesso femminile, disfunzione epatica,
insufficienza renale, ipotiroidismo, dieta (succo di
pompelmo), politerapia.
Fattori legati alle statine:
alti livelli sistemici, elevata lipofilia, alta biodisponibilità,
ridotto legame alle proteine plasmatiche, meccanismi di
bio-inattivazione (citocromi)
STATINE :INTERAZIONI E TOLLERABILITA’
 L’incidenza di miopatia sale dallo 0,1% fino al 3% nei
pazienti trattati con associazione statina-acido nicotinico, al
5% nei pazienti trattati con gemfibrozil e statine, ed addirittura
al 28% in caso di associazione statina-gemfibrozilciclosporina. Il rischio è particolarmente evidente nei soggetti
trattati con alte dosi di statine (Christian U. et al., Pharmacol.Ther. 80, 1,
1998).
 Nel caso di associazione di questo tipo, è opportuno
monitorizzare i pazienti con storia clinica e determinazione dei
livelli di CPK ad intervalli di sei settimane (Goodman & Gilman’s: The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996).
TOSSICITA’ MUSCOLO-SCHELETRICA DA STATINE
 è dipendente dalla dose e dai livelli plasmatici
 il meccanismo è verosimilmente correlato all’inibizione della
via biosintetica del mevalonato (dolicololo, ubiquinone, prenilazione di
proteine ras ?)
 è potenziata da interferenze farmacologiche sui processi di
degradazione metabolica delle statine (interazioni di tipo farmacocinetico;
es. ciclosporina)
 è potenziata da altri farmaci dotati di effetti tossici sul muscolo
scheletrico (interazioni di tipo farmacodinamico; es. gemfibrozil)
DERIVATI DELL’ACIDO FIBRICO
Sono una famiglia di farmaci dei quali il capostipite è il clofibrato.
Clofibrato
Gemfibrozil
Fenofibrato
bezafibrato
riducono di circa il 9% la colesterolemia, ma non riducono il rischio di
accidenti cardiovascolari
Legame albumina
Pochi effetti collaterali
ADR fibrati
Mialgia
Aumento CPK
Colelitiasi
Nausea, diarrea
Impotenza, disturbi sfera sessuale
NIACINA
E’ stato il primo farmaco ipolipemizzante introdotto nel 1955.
Dal punto di vista chimico è
COMPLESSO DELLA VITAMINA B IDROFILO
e fisiologicamente esplica le sue funzioni quando è convertito a NAD
o NADP
La sua azione ipolipemizzante, tuttavia, non è legata a questa azione
fisiologica ed è ancora sconosciuta.
Ridotta secrezione VLDL
Aumentata clearance VLDL
Ridotta secrezione VLDL
Aumentata clearance VLDL
Aumento LPL
Ridotto catabolismo HDL
mobilizzazione
colesterolo
dai tessuti
Ridotto fibrinogeno
Aumento t-PA
Effetti su LDL e TG
EFFETTI COLLATERALI
vasodilatazione associata a prurito al viso ed alle
parti superiori del tronco. Il fenomeno va incontro a
diminuzione spontanea (PG).
aumento delle transaminasi e possibilità di ittero
Necrosi acuta epatica (preparazioni ritardo)
Ridotta tolleranza carboidrati
Iperuricemia
attacco gotta
Nausea, dolori addominali
Ambliopia
Acanthosis nigricans
 Controindicato nel soggetto con ulcera
LDL
HDL
VLDL
Statine
20-60%
10-30%
Resine
20%
5-20%
Fibrati
10%
10%
18%
--
40%
Niacina
Ezetimibe
Torcetrabis
40%
-10-30%
Ezetimibe is the first in the class of cholesterol absorption inhibitors, whose
mechanism of action is consistent with the binding to and blockade of the putative
sterol transporter on the brush border membrane of intestinal epithelial cells.
However, while radiolabeled ezetimibe is clearly found on the brush border where
a transporter would seem to be located, this "transporter" has yet to be identified,
and thus ezetimibe is termed a "cholesterol absorption inhibitor" instead of a
"cholesterol transport inhibitor."
Through inhibition of intestinal cholesterol absorption, ezetimibe effectively
reduces the amount of biliary/dietary cholesterol delivered to the liver (via
chylomicrons and chylomicron remnants) and reduces the cholesterol content of
atherogenic particles (chylomicrons/chylomicron remnants, VLDL, LDL). The
reduced delivery of intestinal cholesterol to the liver increases hepatic LDL
receptor activity and increases clearance of circulating LDL-C. LDL-C levels and LDL
particles are thereby reduced.
Ezetimibe undergoes glucuronidation in the intestine, and both ezetimibe and its
active glucuronidated derivative/metabolite circulate enterohepatically (between
the intestine and the liver) resulting in repeated delivery to the intestine (the site
of pharmacologic action).
Questo avviene perchè sulla regione promoter dei geni che
codificano per l’enzima HMG CoA reduttasi e per il
recettore per le LDL si hanno sequenze denominate SRE
(Sterol Response Elements) che, quando sono occupate dal
colesterolo reprimono la trascrizione dei geni stessi.
In seguito alla diminuzione del colesterolo intracellulare,
viene meno l’inibizione della trascrizione ed i geni vengono
trascritti e tradotti in proteine.
L’aumento dei recettori per le LDL è importante perchè
permette una maggiore captazione di colesterolo circolante,
che viene internalizzato nell'epatocita.
Gli aumentati livelli di recettori per le LDL sembra aumenti
anche la rimozione dal circolo di IDL e parzialmente di
VLDL, rimuovendo i precursori delle LDL e quindi diminuendo
ulteriormente il colesterolo circolante.
This table describes relative terminology among the various
commercially available lipoprotein subclass analyses, and is not meant
to represent direct comparisons of the various methodologies with
respect to lipoprotein particle size and subclass distribution. In
general, a decrease in LDL and HDL particle size is most associated
with increased CHD risk. The implications of VLDL particle size are less
clear. As assessed by nuclear magnetic resonance, larger VLDL
particles are thought to be associated with higher CHD risk.
Conversely, it has been suggested that with Vertical Auto Profile, it is
the small remnant VLDL particles that are stronger predictors of CHD
risk than large, buoyant VLDL particles. The slide highlights the
complexity of comparing methods that differ substantially in how
lipoproteins are measured. There is no federal agency that regulates
the accuracy of the measurements, and obviously, there is no set
standard as to how results of lipoprotein particle size and subclass
distribution are reported.
LE STATINE INDUCONO L’ESPRESSIONE dei RECETTORI PER LE LDL NEGLI EPATOCITI
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CON LE STATINE:
le principali classi di farmaci a rischio







INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
Ciclosporina
Eritromicina, Claritromicina – antibiotici macrolidi
Antifungini azolici (ketoconazolo e simili)
Calcio-antagonisti
Acido nicotinico
Diazepam, Midazolam, ecc. – benzodiazepine
Anticoagulanti cumarinici (warfarin)
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
 Gemfibrozil – fibrati
F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI
II GENERAZIONE
FLUVASTATINA è una molecola
sintetizzata chimicamente. Molecola
idrofila, ha una breve emivita.
III GENERAZIONE
ATORVASTATINA
di
derivazione
sintetica. Molecola lipofila, con una lunga
emivita (13-16 ore).
CERIVASTATINA
di
derivazione
sintetica. Molecola idrofila, emivita: 2-3 ore.
E’ circa 100 volte più potente rispetto alle
altre statine.
ROSUVASTATINA
Differenze farmacocinetica delle statine:
metabolismo epatico
Pravastatina
Rosuvastatina
Fluvastatina
Lovastatina
Simvastatina Cerivastatina
Atorvastatina
50 – 80%
<5%
CYP2C9
CYP3A4
Prodotti di degradazione attivi o inattivi
CYP2C8