Consulenza genetica
e
Genetica in oncologia
Anita Wischmeijer
UO Genetica Medica,Università di Bologna
Policlinico S.Orsola-Malpighi
SSD Genetica Clinica, ASMN, Reggio Emilia
L’impatto delle malattie genetiche
• Il 2% dei neonati presenta anomalie cromosomiche o
difetti di un singolo gene
• 50% delle sordità, cecità, e ritardi mentali infantili
sono dovuti a fattori genetici
• 30% dei ricoveri ospedalieri in età pediatrica e 50% dei
decessi pediatrici sono dovuti a malattie genetiche o
malformazioni congenite
• 10% dei tumori più comuni presentano una forte
componente genetica
• 5% degli adulti manifesteranno una malattia nella
quale i fattori genetici sono importanti
Le malattie monogeniche
1/2000
Malattie monogeniche
• Sono dovute a mutazioni in un singolo
“gene malattia”
• Si trasmettono secondo le leggi di Mendel
(c.d. malattie mendeliane):
– Malattie autosomiche dominanti
– Malattie autosomiche recessive
– Malattie legate all’X
Trasmissione Autosomica Dominante
A = Allele alterato
a = Allele normale
Aa
Aa
aa
aa
Aa
aa
50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio
Trasmissione Autosomica Recessiva
A = Allele alterato
a = Allele normale
Aa
Aa
Aa
aa
AA
Aa
Per ogni figlio 25% di essere omozigote
Carattere legato
al cromosoma X
xy
xx
xx
xx
xy
xy
xy
xy
xy
In passato la genetica era confinata ad un
limitato numero di condizioni rare
Attualmente i progressi
delle conoscenze
biomediche hanno
dimostrato che molte
comuni patologie
riconoscono una base
genetica e molte branche
specialistiche richiedono
un aumento delle
competenze in campo
genetico
Le malattie complesse
Sono causate dall’azione di due o più geni e dalla
loro interazione con l’ambiente
Raffreddore
Malattie Cardiovascolari
Obesità Autismo
TBC
Asma
Traumi
100% AMBIENTE
Diabete
Paraparesi
spastica
Fibrosi cistica
Cancro
Distrofia
Muscolare di
Duchenne
100%
GENETICA
Genetica Clinica
Costituisce la parte applicativa di tutte le
conoscenze ed attività genetiche a
vantaggio della salute della singola persona
e dell’intera popolazione
Consulenza Genetica
-Complessa procedura di diagnosi
(conferma o formulazione), prognosi e
comunicazione alla persona con (o a rischio
di) malattia genetica ed alla sua famiglia
-Processo di comunicazione che affronta i
problemi umani associati all’insorgenza, o
al rischio di insorgenza, di un disordine
genetico nella famiglia.
American Society of Human Genetics, 1975
DIAGNOSI
PATOLOGIE
GENETICHE
CONSULENZA
GENETICA
INDICAZIONI DI SPECIFICI ESAMI
CITOGENETICI O MOLECOLARI
DA EFFETTUARE
CALCOLO
DEL RISCHIO
EVENTUALE
PER ALTRE
GRAVIDANZE
La consulenza genetica aiuta a:
1. Comprendere gli aspetti medici, comprese la diagnosi
e la probabile evoluzione del disordine, così come le
sue possibilità di controllo
2. Comprendere il modo in cui l’eredità contribuisce al
disordine e il rischio di ricorrenza nei familiari
3. Comprendere le opzioni per affrontare il rischio di
ricorrenza
4. Scegliere i comportamenti che sembrano più
appropriati in considerazione del rischio e degli
obiettivi della famiglia, agire quindi in armonia con
tali decisioni
5. Raggiungere il migliore adattamento possibile al
disordine nel familiare affetto, al rischio di ricorrenza
nel non affetto, oppure entrambe le cose.
Consulenza genetica
Processo di
comunicazione
bidirezionale
Nondirettivo
Obiettivo: mettere il paziente in condizione di compiere
scelte informate e consapevoli
Maggioranza delle informazioni
mediche
Individuo
Informazioni genetiche
Famiglia
Maggioranza delle condizioni mediche
Indicazioni standard
Rischio genetico
Incertezza sulla corretta
gestione
Punti essenziali della Consulenza Genetica
•Raccolta delle informazioni
•Costruzione dell’albero genealogico
•Esame obiettivo del probando e dei suoi familiari
•Richiesta ulteriori informazioni ed accertamenti
specifici
•Valutazione del rischio
•Relazione scritta
Aggiornamento diagnostico e terapeutico
Approccio non direttivo ma informativo con neutralità del
consulente nell’esposizione e nella scelta delle possibili
opzioni
•Medici con varie
specializzazioni
•Personale
“paramedico”
•Psicologi
Principali motivi di accesso ai
servizi di genetica
• Condizione genetica nota o sospettata nella
famiglia (es. fibrosi cistica, malattia di
Huntington, distrofia muscolare)
• Bambino con difficoltà di apprendimento e/o
caratteristiche dismorfiche
• Diagnosi di anomalie fetali o morte in utero o nel
periodo neonatale, oppure storia di aborti ripetuti
• Aggregazione familiare di cancro
Il Cancro è una
malattia genetica
Il sillogismo aristotelico nell’era del DNA
Socrate è un uomo.
Gli uomini sono mortali.
Socrate è mortale.
Socrate è mortale.
Il maiale è mortale.
Socrate è un maiale.
Il cancro è una malattia
genetica.
Le malattie ereditarie
sono malattie genetiche.
Il cancro è una malattia
ereditaria.
Il Cancro è sempre genetico
Talvolta il cancro è ereditario
Cellula
germinale
Cancro
Sporadico
Cancro
Ereditario
Cellula
Germinale
Tutte le cellule
dell’organismo
sono portatrici
della mutazione
Aumento
del rischio
di cancro
Cause del Cancro
2%
10%
4%
7%
1%
30%
2%
5%
4%
33%
1%
1%
Peto, 1981
Radiation
Tobacco
Diet
UVA/B
Chemicals products
Industry
Unknown
Pollution
Virus
Heredity
Sexual factors
Alcool
Studi epidemiologici in
Europa e negli Stati
Uniti
5-10% dei casi di cancro
presentano spiccata
aggregazione familiare
suggestiva di
predisposizione ereditaria
alla malattia
Ciò che viene
ereditato non è la
malattia, bensì la
PREDISPOSIZIONE
In assenza di
ulteriori
mutazioni
nella cellula
=
NO CANCRO
Portatori
asintomatici
Geni di suscettibilità al Cancro
1. Oncogeni
2. Geni oncosoppressori
3. Geni di risposta al danno al DNA
1.
Oncogeni
• Accelerano la moltiplicazione cellulare
• Il Cancro è causato da una mutazione
attivante in uno dei due alleli
• Spesso coinvolti nel cancro sporadico
(mutazioni somatiche), raramente nel
cancro ereditario
Oncogeni implicati in Tumori Ereditari
RET
MEN (Multiple Endocrine
Neoplasia) tipo 2, Carcinoma
Midollare della Tiroide Familiare
MET
Cacinoma Papillare del Rene
Familiare
2.
Geni Oncosoppressori
• Controllano la proliferazione cellulare
• Il Cancro è causato da una mutazione
inattivante in entrambi gli alleli
• Responsabili della maggior parte di
sindromi neoplastiche ereditarie
Geni Oncosoppressori implicati in
Tumori Ereditari (I)
APC
FAP (Familial Adenomatous Polyposis)
VHL
Sindrome di Von Hippel-Lindau
WT1
Tumore di Wilms Ereditario
RB1
Retinoblastoma Ereditario
NF1
Neurofibromatosi 1
NF2
Neurofibromatosi 2
Geni Oncosoppressori implicati in
Tumori Ereditari (II)
P53
Sindrome di Li Fraumeni
P16/CDK4
Melanoma Ereditario
PTCH
“Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome”
MEN1
MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1
BRCA1
Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio
BRCA2
Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio
3.
Geni di Risposta al danno del DNA
• Riparano i danni al DNA
• Il cancro è causato da mutazioni inattivanti
in entrambi gli alleli (considerati un
sottogruppo di Geni Oncosoppressori)
• La perdita della loro funzione determina
l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali
Geni di Risposta al danno del DNA
implicati in Tumori Ereditari
hMSH2
Carcinoma Colorettale senza poliposi
hMLH1
Carcinoma Colorettale senza poliposi
hPMS1
Carcinoma Colorettale senza poliposi
hPMS2
Carcinoma Colorettale senza poliposi
ATM
Atassia-Teleangiectasia
XPA,C,D,F
Xeroderma Pigmentosum
BLM
Sindrome di Bloom
Modalità di Trasmissione Ereditaria
•Dominante: la condizione eterozigote
è sufficiente a conferire suscettibilità al
cancro
•Recessiva: solo gli omozigoti sono
predisposti
Trasmissione Autosomica Dominante
•Modalità di trasmissione più
frequente per i geni
oncosoppressori
•Ogni figlio ha una probabilità
del 50% di ereditare la
mutazione
•Ugualmente trasmesso da
maschi e femmine
•Penetranza spesso incompleta
Affetto
Portatore
asintomatico
Non-carrier
Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse
con modalità autosomica dominante
Sindrome
Geni responsabili
Carcinoma Ereditario del Colon-Retto
non associato a Poliposi (HNPCC)
MLH1, MSH2,
MSH6, PMS1, PMS2
Carcinoma Mammella/Ovaio
BRCA1, BRCA2
Poliposi Adenomatosa del Colon (FAP) APC
Li Fraumeni
P53
Retinoblastoma Familiare
RB1
…e molti altri
Trasmissione Autosomica Recessiva
Affetto
Portatore
asintomatico
Non-portatore
Sindromi neoplastiche a Trasmissione
Autosomica Recessiva
Sindrome
Geni responsabili
Ataxia Telangiectasia
ATM
Bloom Syndrome
BLM
Xeroderma Pigmentosum
XPB, XPD, XPA
Fanconi Anemia
FACC, FACA
Caratteristiche dei Tumori Ereditari
Casi multipli nella famiglia
Più generazioni colpite
Associazione di specifici tipi di cancro
Nella stessa famiglia
Nello stesso individuo
Esordio ad un’età più giovane rispetto ai
tumori sporadici
Caratteristiche tipiche di sindromi
specifiche
Penetranza Incompleta
Affected
Unaffected
carrier
Non-carrier
Fattori che influenzano la
penetranza
Geni
modificatori
Risposta al
danno del DNA
Carcinogeni
Fattori
ormonali/riproduttivi
Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro
Identificazione delle forme
ereditarie di cancro
Identificazione di individui
predisposti
Individui con predisposizione
genetica ai tumori
Percorso di
Consulenza Genetica Oncologica
- Informazione
- Prevenzione/Sorveglianza mirate
Componenti della consulenza genetica oncologica
1. “Contrattazione”
2. Percezione basale del rischio
3. Compilazione dell’albero genealogico ed
acquisizione della relativa documentazione
4. Storia clinica
5. Storia di eventuali esposizioni
6. Esame clinico
7. Stima empirica/genetica del rischio
8. Opzioni, rischi, limiti e benefici dei test genetici
9. Opzioni per prevenzione e diagnosi precoce
10. Risposta ai quesiti e proposta di follow-up
Tradotto e modificato da Offit, 1998
