Nuove prospettive terapeutiche del diabete mellito di tipo 2

AZIENDA OSPEDALIERA BOLOGNINI SERIATE
OSPEDALE S. BIAGIO CLUSONE
Unità Funzionale Semplica di Diabetologia
Nuove prospettive
terapeutiche del diabete
mellito di tipo 2
Dott. Giosuè Ghilardi
Storia naturale del diabete di tipo 2
La secrezione insulinica tende a peggiorare
nel tempo.
La sensibilità all’insulina tende a diminuire
con il progredire dell’età.
Per questi motivi, il controllo glicemico nel
diabete di tipo 2 tende spontaneamente a
peggiorare nel corso del tempo; pazienti
inizialmente controllati con un solo farmaco
hanno spesso bisogno, in seguito, di
aggiungere una seconda terapia.
ADA Recommendations
•In insulin-resistant individuals,
reduced energy intake and modest
weight loss improve insulin resistance
and glycemia in the short term.
Diabetes Care, 2002
ADA Recommendations
•Foods containing carbohydrate should
be included in a healthy diet
•There is no evidence that the usual
protein intake should be modified if
renal function is normal
•Less than 10% of energy intake
should be derived from saturated fat
•Dietary cholesterol intake should be
<300 mg/day
Diabetes Care, 2002
ADA Recommendations
•Dieta ipocalorica (se sovrappeso)
•Carboidrati > 50% dell’energia totale
•Proteine circa 1 g/kg peso ideale
•Grassi totali <30% dell’energia totale,
grassi saturi <10%
•Colesterolo <300 mg/die
•Limitazione sull’uso di alcool
Diabetes Care, 2002
ADA Recommendations
As with the general public,
consumption of dietary fiber
is to be encouraged.
Diabetes Care, 2002
American Diabetes Association
“The benefits of exercise for the
patient with type 2 diabetes are
substantial […]. The importance of
promoting exercise as a vital
component of management of type 2
diabetes must be viewed as a high
priority”.
Clinical Practice Recommendations,
Diabetes Care 2000
Esercizio fisico e diabete di tipo 2
Esercizio aerobico per 12 settimane
Rid. HbA1c (%)
0
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
-3
3
6
tempo (mesi)
Agurs Collins et al., Diabetes Care 1997
Esercizio fisico e diabete di tipo 2
Un programma di passeggiate
regolari (1 ora al giorno per 5 giorni
alla settimana, per 12 settimane)
riduce significativamente la HbA1c
nei pazienti diabetici di tipo 2.
Walker et al., Diabetes Care 1999
Ipoglicemizzanti orali
Molecola
dose (mg)
Nome commerciale
SULFANILUREE
Clorpropamide
250 Diabemide, Diabexan, Diabinese
Glibenclamide
5
Daonil, Eugluon 5, Gliben, Gliboral
Glipizide
5
Minidiab
Gliclazide
80 Diabrezide, Diamicron
Gliquidone
30 Glurenor
Glimepiride
2
Repaglinide
0.5-2
Nateglinide
120 Starlix
Amaryl, Solosa
NovoNorm
BIGUANIDI
Metformina
500 Metformina, Glucophage, Metbay, Metforal,
Metfonorm
Metformina
Metfonorm
850 Metformina, Glucophage, Metforal,
Metformina
1000
Glucophage 1000
Ipoglicemizzanti orali
Molecola
dose (mg) Nome commerciale
TIAZOLIDINEDIONI
Pioglitazone
Rosiglitazone
15, 30 Actos
4, 8
Avandia
INIBITORI ALFA GLUCOSIDASI
Acarbose
100 Glicobase, Glucobay
ASSOCIAZIONI
Clorpropamide+fenf.
125+30
Bidiabe
Clorpropamide+metf.
125+500
Pleiamide
Glibenclamide+fenf.
2.5+25
Glibenclamide+fenf.
5+25 Gliben F
Glibenclamide+metf.
2.5+400
Bi-Euglucon M, Glibomet, Suguan M
Glibenclamide+metf.
2.5+500
Glucomide
Bi-Euglucon, Gliformin, Suguan
Ipoglicemizzanti orali
• Farmaci insulino-sensibilizzanti:
metformina,
tiazolidinedioni
•Farmaci stimolatori della secrezione
insulinica: sulfaniluree, derivati dell’acido
benzoico, analoghi GLP-1, inibitori DPP-IV
•Farmaci inibenti l’assorbimento dei glucidi:
inibitori alfa glucosidasi
Biguanidi
Biguanidi
Aumento
glicolisi
muscolare
Inibizione
gluconeogenesi
epatica
Riduzione glicemia
Metformina
• Riduce la glicemia ed al tempo stesso
l’insulinemia, migliorando la sensibilità
all’insulina.
•Dose: 1500-3000 mg/die in 2-3 somm.
•Effetti collaterali: gastrointestinali (10-15%)
acidosi lattica (rarissima)
•Controindicazioni: insufficienza renale,
scompenso cardiaco classe III-IV,
insufficienza respiratoria grave.
Metformina: meccanismo d’azione
• Soppressione produzione epatica di
glucosio
•Aumento uptake periferico di glucosio
•Riduzione acidi grassi liberi circolanti
•Riduzione assorbimento intestinale di
glucosio
•Stimolazione secrezione GLP-1
Metformina
RCT; 289 pazienti diabetici di tipo 2
De Fronzo R. N Engl J Med 333:541-549, 1995
Metformina: azioni extraglicemiche
•Riduzione dell’insulinemia
•Riduzione del peso corporeo
•Riduzione dei trigliceridi e del colesterolo
LDL; aumento del colesterolo HDL
•Tendenziale riduzione della pressione
arteriosa
•Riduzione del PAI-1
Biguanidi ed Acidosi Lattica
Biguanidi
Aumento
glicolisi
muscolare
Inibizione
gluconeogenesi
epatica
Aumento lattato
Metformina ed Acidosi Lattica
RISPETTO ALLA FENFORMINA, LA
METFORMINA:
•Inibisce maggiormente la glicogenolisi a livello
epatico e muscolare
•E’ meno efficace nella stimolazione della glicolisi
muscolare
(per dosi equipotenti come effetto
ipoglicemizzante)
Cusi et al., J Clin Endocrinol Metab 81:4059, 1996
Metformina ed Acidosi Lattica
LA METFORMINA:
•Non aumenta la lattacidemia a digiuno
Pagano et al., 1983; Fletcher et al., 1986; Hoher-Nielsen et al., 1989;
Gregorio et al., 1990; DeFronzo et al., 1995; Stumvoll et al., 1995;
Gregorio et al., 1996.
•Aumenta lievemente la lattacidemia postprandiale
Jackson et al., 1987; Hoher-Nielsen et al., 1989.
•Potrebbe aumentare lievemente la lattacidemia
dopo esercizio fisico intenso, ma i dati sono
controversi
Irsigler et al., 1978; Gudat et al., 1997.
Metformina ed Acidosi Lattica
Condizioni associate (% pazienti)
100
80
60
40
20
0
IR
Epat.
CHF
No
23 casi riportati in letteratura fino al 1978
Phillips, BMJ 1:239, 1978
Tiazolidinedioni
TZD
Aumento
ossidazione
glucosio
muscolare
Inibizione
gluconeogenesi
epatica
Riduzione glicemia
Tiazolidinedioni
•Troglitazone
•Pioglitazone
•Rosiglitazone
Tiazolidinedioni
Il capostipite della classe
(troglitazone), introdotto negli USA nel
1998, è stato ritirato dal commercio
dopo pochi mesi per epatotossicità
(casi rari ma gravi di necrosi
epatocellulare estesa, spesso letali).
Tiazolidinedioni
• Pioglitazone
• Rosiglitazone
Indicazioni
1. In associazione a metformina: pazienti obesi
inadeguatamente controllati con la sola metformina
2. In associazione a sulfaniluree: pazienti non controllati
con le sole sulfaniluree, con controindicazioni o
intolleranza alla metformina
3. In monoterapia: in caso di controindicazioni o
intolleranza alla metformina e/o alle sulfaniluree
Tiazolidinedioni
•Riduzione glicemia e insulinemia, per
aumento della sensibilità insulinica epatica e
muscolare
•Meccanismo d’azione: attivazione del
recettore nucleare PPAR-gamma
•Azioni extraglicemiche: riduzione
trigliceridi e pressione arteriosa
•Effetti collaterali: epatotossicità grave
(troglitazone), aumento di peso, aumento
del colesterolo LDL
Tiazolidinedioni
Effetti collaterali:
• Ritenzione idrica, edemi periferici
• Aumento di peso (con ridistribuzione
prevalentemente sottocutanea della massa
grassa)
• Aumento del colesterolo LDL (soprattutto
con rosiglitazone)
Controindicazioni ai tiazolidinedioni
•Epatopatie con segni di insufficienza
epatica
•Scompenso cardiaco (classe II-IV
NYHA)
•Terapia associata con insulina
•Grave insufficienza renale
Tiazolidinedioni
Effetti favorevoli:
• Riduzione dei trigliceridi
• Aumento del colesterolo HDL
• Riduzione della pressione arteriosa
• Effetto favorevole su fattori non
convenzionali di rischio cardiovascolare
• Possibile azione antiflogistica
Sulfaniluree
Ca++
Glucosio
Dep membr
GLUT-2
Glucosio
K+
ATP
SECREZIONE INS
GLICOLISI
Sulfaniluree
• Riducono la glicemia attraverso la
stimolazione della secrezione insulinica
•Effetti collaterali: ipoglicemia (variabile),
aumento di peso (variabile); effetto
antabuse, ritenzione idrica (clorpropamide);
tossicità miocardica (?). Raramente:
fenomeni di epatotossicità
•Controindicazioni: diabete di tipo 1,
insufficienza epatica, insufficienza renale
(per pericolo di accumulo)
Sulfaniluree
Farmaco
Dose
Durata
n. somm.
Clorpropamide 250-500 >24
1
Glibenclamide
5-20
18-24
1-2
Glipizide
5-20
8-12
2-3
Gliclazide
80-240
8-15
2-3
Gliquidone
30-120
8-12
2-3
Glimepiride
2-6
20-24
1
Controindicazioni alle sulfaniluree
• Epatopatie, insufficienza epatica,
alcolismo
• Insufficienza renale
• Diabete di tipo 1
Altri stimolatori secrezione
• Derivati acido benzoico: Repaglinide
Dose 0.5-2 mg 3 volte al dì. Emivita 1 ora.
Della stessa classe: Nateglinide
•GLP-1 ed analoghi
•Inibitori della DPP-IV
Derivati acido benzoico
•Repaglinide
•Nateglinide
Stesso meccanismo d’azione delle
sulfaniluree, ma durata d’azione più breve.
Rispetto alle sulfaniluree, danno un maggior
controllo della glicemia postprandiale e
sono meno efficaci sulla glicemia a digiuno.
Mechanism of action of repaglinide
on pancreatic ß-cells
Glucose
Protein
Ca2+ dependent
synthesis NUCLEUS
Insulin
K+ channel
Metabolism
granules
X
2
X
3
Insulin
Ca2+
Cl- channel
ATP
Membrane
potential
Na+ channel
Voltage
dependent
Ca2+ channel
X NovoNorm®
X SU and nateglinide
Fuhlendorff J et al, 1998. Vinambres et al. 1996
ATP-sensitive
K+ channel
1
NovoNorm®
X
Repaglinide: distinct binding site
Repaglinide Binding Site
CLOSES
ATP
ADP
K
Sulphonylurea Binding Site
+
K+
Common Binding Site
Depolarization
Ca++
Ca++
Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47
Nateglinide vs. Glibenclamide
RCT; 152 pazienti diabetici di tipo 2; 8 sett.
Hollander PA et al. Diabetes Care 24:983, 2001
Le incretine GLP-1 e GIP
Due incretine sono primariamente responsabili dell’effetto incretinico:
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
Sintetizzato e rilasciato dalle cellule L dell’ileo e del colon
Siti d’azione multipli: cellule  e  pancreatiche, tratto GI, CNS,
polmone e cuore
Le azioni sono mediate da recettori specifici
Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
Sintetizzato e rilasciato dalle cellule K del duodeno e del digiuno
Sito d’azione: prevalentemente  cellule pancreatiche; agisce
anche sugli adipociti, cellule progenitrici neurali e sugli
osteoblasti
Le azioni sono mediate da recettori specifici
Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.;
Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.
I livelli di GIP e GLP-1 circolanti
sono regolati da fattori multipli
I livelli di GIP e GLP-1 sono bassi a digiuno e aumentano rapidamente
dopo l’assunzione di cibo
Il rilascio di incretine stimolato dal cibo è mediato da fattori multipli
Neuronali, neuroendocrini, stimolazione diretta di cellule intestinali da
parte del cibo
Le forme bioattive del GLP-1 e del GIP hanno una breve emivita
L’emivita plasmatica è di ~2-7 minuti
La causa è la degradazione da parte dell’enzima dipeptidyl peptidase IV
(DPP-IV)
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Una quantità limitata d’insulina è rilasciata in risposta
alla stimolazione del recettore del GLP-1 in assenza di
glucosio
Canale del Ca2+
voltaggio-dipendente
Canale
K/ATP
Ca2+
Trasportatore
del glucosio
Recettor
e GLP-1
Rilascio
d’insulina
cAMP
Granuli
d’insulina
ATP
β Cell pancreatica
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
L’azione insulinotropica del GLP-1
è glucosio-dipendente
Ca2+
Voltagedependent
Ca2+ channel
K/ATP
channel
↑ATP/ADP
Ca2+
Glucose
transporter
GLP-1
receptor
cAMP
Insulin
granules
ATP
Pancreatic β Cell
Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.;
MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Insulin
release
Il GLP-1 ha preservato la morfologia
delle isole umane In Vitro
Controlli
Le isole pancreatiche, messe in
coltura senza GLP-1, hanno
perso l’ organizzazione dopo
5 giorni
Giorno 1
Entro il 5° giorno, il 45% delle
isole in colture ha perso la sua
struttura 3-D
Solo il 15% delle isole trattate
con GLP-1 hanno perso la
loro struttura 3-D dopo 5
giorni (P <.01 vs controlli)
Giorno 3
Giorno 5
Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.
Reprinted with permission from The Endocrine Society.
GLP-1
Livelli intracellulari di bcl-2
% del valore riscontrato al Giorno 1
Il GLP-1 riduce l’apoptosi delle -cellule In Vitro
Controlli
GLP-1
200
150
100
*
50
0
1
3
5
Tempo (giorni
Addition of GLP-1 to cultured human islet cells significantly up-regulated expression of the anti-apoptotic molecule bcl-2
(*p<.01 versus control)
Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.
Il potenziale terapeutico del GLP-1
è limitato dalla sua rapida inattivazione
Inattivazione rapida (DPP-IV),
Emivita breve (~1-2 min)
Il GLP-1 deve essere somministrato in
infusione continua
Non adatto al trattamento di una
malattia cronica come il DMT2
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Attuali approcci terapeutici basati sul GLP-1
per migliorare il controllo glicemico
Agenti che mimano le azioni del GLP-1
Derivati del GLP-1 resistenti alla DPP-IV
GLP-1 analoghi, GLP-1 legati all’albumina
Nuovi peptidi che mimano le azioni glucoregolatorie del GLP-1
Exenatide (Byetta)
Agenti che prolungano l’attività del GLP-1 endogeno
Inibitori della DPP-IV
Januvia, Xalevia
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
Acarbose
• Inibisce la alfa glucosidasi intestinale,
rallentando l’assorbimento postprandiale
dei carboidrati
•Dose: 50-100 mg 1-3 volte al giorno
•Effetti collaterali: meteorismo, dolori
addominali (frequenti)
•Controindicazioni: Malattie
gastrointestinali in atto
Confronto tra ipoglicemizzanti
Sulfaniluree
Repaglinide
EFFETTO
Metformina
Troglitazone
Acarbose
assorbim
sint epat gluc
GI
sens insul
perif
di carboidrati
Meccanismo
d’azione
secrez
insulina
sint epat gluc
sens insul
perif
Riduzione
FPG (mg/dl)
60-70
60-70
35-40
20-30
Riduzione
HbA1c (%)
1,5-2,0
1,5-2,0
1,0-1,2
0,7-1,0
TG
No effetto
HDL
No effetto
LDL
No effetto
No effetto
Lieve
No effetto
No effetto
Peso
No effetto
Insulinemia
No effetto
Eventi
indesiderati
Ipoglicemia
Disturbi GI
Ac. Lattica
DeFronzo, Annals of Internal Medicine (1999) 131; 281-303.
Anemia
Epatotossicità
Disturbi GI
UK Prospective Diabetes Study
UKPDS Group, Lancet 352: 837-853, 1998
UK Prospective Diabetes Study
COMPLICANZE MACROVASCOLARI
Rischio relativo
1,4
1,2
1,0
Mortalità
- 36%
- 42%
0,8
Metformina
0,6
Sulf./insulina
0,4
0,2
0
Totale
Correlata al diabete
UKPDS Group, Lancet 352: 837-853, 1998
Fallimento secondario
Insufficiente controllo metabolico,
in un paziente precedentemente
ben controllato, nonostante la
terapia con più farmaci orali a dose
piena.
Incidenza: 5-7% all’anno nei
pazienti trattati con due farmaci
orali.
Fallimento secondario
• Deficit secrezione: prevalente
iperglicemia postprandiale
• Peggioramento sensibilità
insulinica: prevalente iperglicemia
a digiuno
Fallimento secondario
• Prevalente iperglicemia a digiuno:
–Metformina (almeno 2 g/die)
–Stimolatore secrezione insulinica a dose
piena
–Insulina basal-bolus bedtime
• Prevalente iperglicemia post-pr.:
–Metformina (almeno 2 g/die)
–Analogo rapido dell’insulina ai pasti
principali