La sperimentazione clinica: le
fasi della sperimentazione
I criteri di efficacia, qualità e
sicurezza
RIDUZIONE DI MORTALITA’ PER UNA
SERIE DI PATOLOGIE: 1965 -1995
• Malattie della prima infanzia
80 %
(antibiotici, antidiarroici, vaccini, ormoni)
• Malattia reumatica
75 %
(antibiotici)
• Aterosclerosi
68 %
(ACE-inibitori, betabloccanti, nitrati)
• Scompenso cardiaco
67 %
(anti-ipertensivi, diuretici)
• Ulcera peptica
61 %
(anti-H2, inibitori pompa protonica)
• Ipertensione
22 %
(antipertensivi, diuretici)
•
Boston Consulting Group, 1993; US National Center Health Statistics, 1996
FARMACO
• “ Una sostanza capace di provocare
modificazioni in un organismo,
mediante un’azione chimica o fisica”
[inglese “drug”]
• “Una sostanza o prodotto utilizzato per
modificare o esaminare funzioni
fisiologiche o stati patologici a
beneficio del paziente” [O.M.S.]
“RIMEDIO”
• Ogni farmaco o cura medica indicato
per combattere o alleviare una malattia
Terminologia arcaica
CRITERI DI VALUTAZIONE DI UN
FARMACO secondo O.M.S.
• Effettiva modificazione di funzioni
fisiologiche o di stati patologici, ovvero
efficacia
• Beneficio del paziente, ovvero il rapporto
tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali
non desiderati - rapporto beneficio/ rischio e, anche, il rapporto costo/beneficio
RAPPORTO BENEFICIO-RISCHIO
• Indice terapeutico: TD50/ED50 (rapporto
tra la dose che provoca il 50% dell’effetto
tossico diviso la dose che provoca il 50%
dell’effetto terapeutico massimo)
• Margine di sicurezza: TD1/ED50
Costi per lo sviluppo di un farmaco
800
costi
Milioni dollari
600
fase 2
e3
500
400
300
200
100
0
1950
1960
1980
1970
ANNI
1990
1995
2000
INVESTIMENTI IN RICERCA E SVILUPPO
DELL’INDUSTRIA FARMACEUTICA - 1998
• USA: 16.100 milioni di dollari
• ITALIA: 1.500 miliardi di lire
• Italia: cifra irrisoria rispetto ad altri Paesi
(0.08% del prodotto interno lordo, la metà
della media europea)
Pharmac. Res. Manufact. America, 1998; Indicatori di Farmindustria, 1999.
Numero di Brevetti 1994-2000
nuovi target
sviluppo
Formulazione, altro
Lehman Brothers, 2000
RISCHI NELLO SVILUPPO
Motivi di interruzione dei progetti
• Tossicologia
• Farmacocinetica
• Profilo clinico
• Fattori commerciali
N. molecole
sintetizzate
~10.000
6
3.6
2.4
1.2
1
Screening
Scrip Magazine Nov95
Preclinica
Fase I
Fase III
Fase II
AIC
40%
10%
25%
25%
Sviluppo di un farmaco per Industria
Farmaceutica
PROCESSO DI SCOPERTA &
SVILUPPO DI UN NUOVO FARMACO
sviluppo clinico
I
D
E
A
Ricerca
Esplorativa
Identificare
il target
biologico
Ricerca
Terapeutica
Identificare
la
molecola
Sviluppo
Esplorativo
Potra’
diventare
un farmaco?
Sviluppo
Completo
Costruire
il prodotto
sviluppo clinico
12 anni
F
A
R
M
A
C
O
Lo sviluppo dei Trials Clinici
1938- USA: primi requisiti formali per la sperimentazione animale
1948- UK: prima sperimentazione clinica controllata
1960- UK: Commissione sulla sicurezza dei medicinali (dopo il caso
talidomide)
1963- USA: necessità di approvazione formale prima di effettuare una
sperimentazione clinica e prima di immettere un nuovo farmaco sul
mercato (dopo il caso talidomide)
1969- USA: la sperimentazione clinica diventa obbligatoria per la
autorizzazione alla immissione in commercio da parte della FDA
1970- USA: introduzione delle GCP (Good Clinical Practice)
1980/1990 - Europa: introduzione delle GCP (Italia: 1992)
SPERIMENTAZIONE CLINICA
Savulescu et al., B.M.J. 313, 1390-1393 (1996)
“Properly designed, conducted and
reported research is essential to
distinguish useful from useless or
harmful forms of health care…”
SPERIMENTAZIONE CLINICA
Il paziente è il “centro” della
sperimentazione, che deve essere
condotta nel Suo interesse
ETICA DELLA RICERCA BIO-MEDICA
• 1948: Codice di Norimberga (prime linee-guida
per la conduzione eticamente accettabile di
ricerche scientifiche nell’uomo)
• 1964: Dichiarazione di Helsinki (e successive
integrazioni) adottata dalla Associazione Medica
Mondiale per guidare i medici nella ricerca
biomedica
PRINCIPI FONDAMENTALI
• Principio di autonomia
• Principio di beneficialità
• Principio di giustizia
PRINCIPIO DI AUTONOMIA
• I soggetti devono essere trattati come
persone (con dignità propria) che
hanno il diritto di decidere della propria
vita
• Si esprime (e deve essere recepito) nel
Consenso Informato
PRINCIPIO DI BENEFICIALITA’
• Quali sono i benefici di un trattamento?
• I pazienti devono essere aiutati a capire
quali sono i possibili benefici (ma
anche i possibili rischi) per sè e per gli
altri.
• Comporta, inoltre, il fatto di evitare di
nuocere (ovvero, creare dolore,
sofferenza, rischi etc. non richiesti)
PRINCIPIO DI GIUSTIZIA
• Migliore trattamento per ogni paziente
(casi simili dovrebbero essere trattati
nello stesso modo- problemi per uso di
placebo)
• Richiede che, una volta determinati i
criteri (di reclutamento, di trattamento
etc.) siano applicati in modo equo.
BIOETICA: PRINCIPI
1.
2.
3.
PRINCIPIO DI BENEFICIENZA (BENEFICIALITA’):
promuovere sempre attivamente il bene del singolo
paziente (interpretazione ippocratica) o promuovere il
maggior bene del maggior numero di soggetti
(interpretazione utilitaristica). Conflitto individuosocietà
PRINCIPIO DI AUTONOMIA: rispetto della libertà dei
soggetti, tramite il consenso informato
PRINCIPIO DI GIUSTIZIA: esigenza di rispettare una
equa distribuzione degli oneri e dei benefici tra i
pazienti (problemi relativi a placebo o trattamento
meno efficace; trials clinici e randomizzazione).
CARTA EUROPEA DEI DIRITTI DEI
PAZIENTI
• Principi inalienabili sanciti dalla Carta
Europea
• Sono 14 e sono ispirati all’art. 35 della
Carta dei Diritti Fondamentali siglata a
Nizza nel 2000, dove si invoca la
massima protezione per la salute dei
cittadini UE.
I 14 DIRITTI DEI PAZIENTI EUROPEI
• Diritto alla privacy e alla confidenzialità (ogni
individuo ha diritto di accedere alle informazioni sul suo
stato di salute, sui servizi e su come utilizzarli, ma
queste informazioni non accessibili ad altri)
• Diritto al rispetto del tempo dei pazienti (diritto a
ricevere i necessari trattamenti in periodo di tempo
veloce e predeterminato)
• Diritto al rispetto di standard di qualità (diritto di
accedere a servizi sanitari di alta qualità, sulla base di
precisi standard)
• Diritto alla sicurezza (ogni individuo ha il diritto di
essere libero da danni e di avere elevati standard di
sicurezza)
I 14 DIRITTI DEI PAZIENTI EUROPEI
• Diritto all’innovazione (diritto di accesso a procedure
innovative indipendentemente da considerazioni
economiche)
• Diritto ad evitare dolore e sofferenze non necessarie
(in ogni fase della sua malattia)
• Diritto al trattamento personalizzato (diritto a
programmi diagnostici e terapeutici adatti alle proprie
esigenze)
• Diritto al reclamo (diritto di reclamare e di ricevere una
risposta)
• Diritto al risarcimento (sufficiente risarcimento in tempi
ragionevolmente brevi ogni qual volta l’individuo abbia
sofferto un danno)
I 14 DIRITTI DEI PAZIENTI EUROPEI
• Diritto a misure preventive
• Diritto all’accesso (diritto di accedere ai servizi sanitari
che sono richiesti dallo stato di salute di quell’individuo,
senza alcun tipo di discriminazione)
• Diritto all’informazione (diritto di accedere alle
informazioni sul proprio stato di salute, sui servizi sanitari
e su come utilizzarli)
• Diritto al consenso (ogni individuo ha il diritto di
accedere a tutte le informazioni in grado di farlo
partecipare attivamente alle decisioni che lo riguardano)
• Diritto alla scelta (diritto di scegliere liberamente tra
differenti procedure ed erogatori di trattamenti sanitari)
Soggetti della Sperimentazione Clinica
Sponsor: promotore della ricerca (“da’ inizio, gestisce
e/o finanzia”)
Sperimentatore: persona responsabile della
conduzione di uno studio presso un centro
Paziente: deve essere correttamente informato e dare il
proprio consenso informato
Monitor: documenta e garantisce che lo studio sia
condotto in modo appropriato
Comitato Etico: approva la sperimentazione
(metodologicamente ed eticamente corretta)
COMITATO ETICO
“Research ethic commettees exist to ensure,
firstly, that proposed research will not
expose participants to unacceptable risks
and practices, and, secondly, that the
potential participants can evaluate the
expected consequences of their involvement
and decide for themselves whether to
participate.”
Savulescu et al., BMJ 313, 1390-1393 (1996)
COMITATO ETICO
(DM. 18 marzo 1998)
• E’ un organismo indipendente, costituito
nell’ambito di una struttura sanitaria o di ricerca
e composto secondo criteri di multidisciplinarietà
(nucleo di esperti e altri componenti).
• Valuta, in senso etico e metodologico, la
correttezza della sperimentazione clinica.
• Approva la sperimentazione clinica e rilascia,
ove richiesto, il Giudizio di Notorietà
REQUISITI PER UNA CORRETTA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
•
•
•
•
•
Corretta informazione
Consenso realmente informato
Chiarezza e correttezza metodologica
Beneficio/vantaggio per il paziente
Recepimento delle disposizioni in materia
CONSENSO INFORMATO
• Assenso liberamente espresso dal paziente (o da un
rappresentante legalmente riconosciuto) a ricevere un
trattamento farmacologico (o una “tecnica” particolare –
invasiva, dolorosa, stressante, potenzialmente
pericolosa) dopo essere stato informato in maniera
adeguata e approfondita degli scopi, dei metodi usati,
dei benefici attesi e dei potenziali rischi di quel
trattamento.
• Il paziente è libero di rifiutare la prosecuzione del
trattamento in qualunque momento dello studio e per
qualsiasi motivo
CONSENSO INFORMATO: condizioni
fondamentali
•
•
•
•
Qualità dell’informazione
Comprensione dell’informazione
Libertà decisionale del soggetto
Capacità decisionale del soggetto
(DM. 18 marzo 1998, Art. 3.7.1)
REQUISITI PER UNA CORRETTA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
•
•
•
•
•
Corretta informazione
Consenso realmente informato
Chiarezza e correttezza metodologica
Reale vantaggio per il paziente
Recepimento delle disposizioni in materia
Chiarezza metodologica:
PROTOCOLLO
• Rationale e obiettivi
• Numero di pazienti e randomizzazione (cecità o non, multicentrica
o non etc.)
• Criteri di inclusione ed esclusione
• Non utilizzo di placebo; confronto verso altro farmaco
• Schema di trattamento: disegno dello studio (modalità e durata di
trattamento; eventuali altri farmaci)
• Parametri di valutazione
• Rischi per il paziente (strumentali e oggettivi)
• Benefici per il paziente
• Eventuali effetti collaterali ed indesiderati
• Garanzie per il paziente e idonea copertura assicurativa
• Tutela e riservatezza dei dati
REQUISITI PER UNA CORRETTA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
•
•
•
•
•
Corretta informazione
Consenso realmente informato
Chiarezza e correttezza metodologica
Reale vantaggio per il paziente
Recepimento delle disposizioni in
materia
LEGISLAZIONE USA
• Pure Food and Drug Act, 1906 – Linee-guida
per etichettatura dei farmaci
• Food, Drug and Cosmetic Act, 1936 – Verifica
della sicurezza e necessità di approvazione da
parte di FDA per nuovi farmaci
• Kefauver-Harris Drug Amendements, 1962 –
Dimostrazione di efficacia oltre che di sicurezza;
introduzione della procedura IND (Investigational New
Drugs)
• Introduzione delle GCP,1970
NORMATIVA ITALIANA
• DM 28 luglio 1977 – “Regolamento per l’esecuzione
degli accertamenti della composizione e della innocuità
dei prodotti farmaceutici di nuova istituzione prima della
sperimentazione clinica sull’uomo” (e successive modifiche)
• DM 18 marzo 1998 – “Modalità per l’esenzione dagli
accertamenti sui medicinali utilizzati nelle
sperimentazioni cliniche” (e successive modifiche)
• DM 18 marzo 1998 – “Linee-guida di riferimento per
l’istituzione e il funzionamento dei Comitati Etici” (e
successive modifiche)
DIRETTIVA 2001/20/CE
G.V. COMUNITA’ EUROPEE 1.5.2001
• Tentativo di armonizzare la conduzione della
sperimentazione clinica di medicinali ad uso
umano nella C.E.
• Applicazione riguardante tutte le fasi della
sperimentazione clinica, compresi gli studi di
biodisponibilita’ e bioequivalenza
• Esclusione
della
sperimentazione
non
interventistica
(studi
osservazionali
ed
epidemiologici che riflettano la normale
pratica clinica)
DIRETTIVA 2001/20/CE
G.V. COMUNITA’ EUROPEE 1.5.2001
PREVEDE L’APPLICAZIONE DELLE
ALLA SPERIMENTAZIONE CLINICA
•UNICENTRICA
•MULTICENTRICA
- in un unico Stato membro
- in più Stati membri
GCP
SPERIMENTAZIONE
• GCP, Good Clinical Practices. Norme di Buona
Pratica Clinica
• GLP, Good Laboratory Practices. Norme di
Buona Pratica di Laboratorio.
• GMP, Good Manufactoring Practices. Norme di
Buona Fabbricazione (si stanno armonizzando a livello
mondiale)
• EMEA, European Medicine Evaluation Agency.
Agenzia europea che coordina le richieste di
autorizzazione per la commercializzazione di
nuovi farmaci in tutti i Paesi della Comunità
Europea.
GCP: Buona Pratica Clinica
• Standards internazionali di etica e di qualità
scientifica per progettare, condurre, registrare e
pubblicare studi clinici che coinvolgano
soggetti umani.
• Sono stati concepiti per prevenire errori e frodi
e per proteggere i diritti dei soggetti in studio.
S.B.2002
FRODE
• Frode e’ la comunicazione intenzionale
di dati falsi o ingannevoli oppure la non
comunicazione di dati che devono
essere comunicati (FDA, Guide for
Detecting Fraud in Bioresearch
Monitoring Inspections, 1993).
GCP: elementi
•
•
•
Procedure di tutela dei pazienti
(consenso informato; comitato etico)
Responsabilità
(sponsor; sperimentatore; monitor)
Ispezioni regolatorie per assicurare
adeguatezza dei sistemi e accuratezza
delle documentazioni
SVILUPPO DI UN FARMACO
• Identificazione e caratterizzazione del principio
attivo
• Fase preclinica (Farmaco-tossicologia animale)
• A.S.C: autorizzazione alla sperimentazione
clinica
• Ricerca clinica: fase I, fase II, fase III
• A.I.C: autorizzazione alla immissione in
commercio
• Impiego allargato: fase IV (indagini di
farmacosorveglianza /farmacoepidemiologia)
Documentazione necessaria per ottenere
l’autorizzazione alla sperimentazione clinica
(A.S.C.) in ITALIA
A) Accertamento della composizione
• Documentazione chimico-tossicologica
• Campioni di: principio attivo, prodotto finito, eccipienti
B) Accertamento dell’innocuità (Fase preclinica -
animale)
• Documentazione tossicologica (tossicità acuta; tossicità
subacuta; tossicità cronica; mutagenesi; tossicità sul ciclo
riproduttivo; ev. interazioni; ev. cancerogenesi)
• Documentazione farmacologica (dati quali-quantitativi sull’effetto
principale; dati su funzioni, sistemi, apparati non direttamente
coinvolti nell’effetto principale – azione farmacodinamica)
• Documentazione farmacocinetica (assorbimento,
distribuzione,metabolismo, eliminazione e principali parametri
farmacocinetici)
C) Programma generale della sperimentazione clinica
SVILUPPO CLINICO DEI FARMACI
• Il processo attraverso il quale viene scelto,
tra i nuovi, il composto che può diventare un
farmaco, mediante la dimostrazione della
efficacia e tollerabilità del composto stesso
in rapporto alle indicazioni proposte.
• Procede attraverso 3 fasi fino alla A.I.C. e poi
prosegue con la fase 4.
EFFICACIA, TOLLERABILITA’SICUREZZA, VALORE-QUALITA’
• Efficacia: capacità di raggiungere l’obiettivo
terapeutico proposto
• Tollerabilità/sicurezza: capacità di esercitare
effetti terapeutici senza indurre effetti non
desiderati (rapporto beneficio/rischio)
• Valore/qualità: capacità di aumentare
l’aspettativa di vita, di migliorare la qualità di
vita, di modificare il decorso di malattia, di
ridurre il consumo di risorse sanitarie
Efficacia terapeutica di un
farmaco:
È il risultato della integrazione tra la sua
farmacodinamica (meccanismo di
azione, comune a quella classe di farmaci)
e la sua farmacocinetica (assorbimento,
distribuzione, metabolismo, eliminazione,
emivita, interazioni con altri farmaci etc.)
Fasi dello sviluppo clinico
• Fase 1: volontario sano; farmacologia clinica e
tollerabilità
• Fase 2: paziente; verifica preliminare della
efficacia terapeutica; studi-pilota
• Fase 3: paziente (fase allargata); valutazione
confirmatoria e comparativa della efficacia e
tollerabilità; confronti
• Fase 4: fase post-registrazione
PAZIENTE O VOLONTARIO?
REGOLA GENERALE
Volontario sano
Studi di Fase 1
Paziente
Studi di Fase 2,3,4
FASE I
• Per la Comunità Europea (CPMP) sono
“le prime ricerche con nuovi principi
attivi sull’uomo, sovente volontario
sano. Lo scopo è quello di stabilire una
precoce valutazione della loro
sicurezza”.
STUDI DI FASE I
Popolazione di soggetti valutati:
• Soggetti sani, adulti, di sesso maschile, in
piccolo numero (da 20 a 50)
• Occasionalmente, donne sane in età postmenopausale o non fertili
STUDI DI FASE I
Eccezioni all’uso di volontari sani
• Tossicità del nuovo farmaco [ad es.,
chemioterapici antiblastici, terapia anti-HIV,
antiaritmici etc.]
• Farmacocinetica differente nei pazienti [ad
es., antiepilettici]
FASE I: Obiettivi
• Valutare la tollerabilità del nuovo
composto
• Valutare la farmacocinetica
FASE I: Obiettivi
Valutare la tollerabilità del composto
Determinare le dosi, singole o ripetute,
accettabili (che non determinano eventi
avversi)
• massima dose tollerata, minima dose efficace
• rapporto dose-effetto, durata dell’effetto
• Studi di dose-escalation, dose-ranging
FASE I: Obiettivi
Valutare la farmacocinetica:
• Tipologia di studi (studi a dosi singole, a
dosi singole ascendenti, a dosi ripetute)
• Parametri valutati (biodisponibilità,AUC,
Cmax, Tmax, tempo per raggiungere lo
stato stazionario, distribuzione,
metabolismo, eliminazione)
FASE I: METODOLOGIA
• Reclutamento: inserzioni su giornali,
colloqui occasionali, diffusione orale del
messaggio, volontario “interno” al gruppo
di ricerca. Accurata visita medica ed esami
di laboratorio per definire il soggetto
“sano”. Non più di 2 studi l’anno.
• Informazione: chiara, completa e
corretta. Consenso informato.
FASE I: METODOLOGIA
• Compenso: “rimborso” (orari forzati, spese
di trasporto etc) stabilito di volta in volta, per
iscritto. Copertura assicurativa.
• Sicurezza: norme per rendere il più possibile
sicure queste ricerche (DM del 19 marzo 1998):
struttura del reparto, preparazione del
personale, operatività in caso di emergenza etc.
CAVIE UMANE?
STUDI DI FASE II
• Prime ricerche controllate su piccolo numero
di pazienti (da 100 a 300) strettamente
monitorati e accuratamente selezionati, con
patologia in cui il farmaco è elettivamente
indicato.
• Possono essere studi terapeutici orientativi,
aperti (fase IIA: studi pilota) o studi
controllati in doppia cecità (fase IIB: placebo
e/o prodotto attivo di confronto)
PLACEBO
• Effetto placebo
• Trattamento placebo
(secondo Shapiro)
Si può presumere che una certa quota di effetto
aspecifico (effetto placebo) è presente in ogni risposta
a un trattamento farmacologico o medico.
Fattori psicosuggestivi hanno ruolo importante in
diverse situazioni (dolore, insonnia, ansia, cefalea,
ipertensione arteriosa lieve): in queste patologie, circa
30-40% di risposte al placebo secondo alcuni autori.
STUDI DI FASE II: OBIETTIVI
• Dimostrare efficacia e tollerabilità
• Identificare il “range” di dosi attive (“dosefinding”)
• Identificare la posologia ottimale (dose, via di
somministrazione, formulazione)
• Identificare eventuali problemi
• Confermare la farmacocinetica nel paziente
PROBLEMA ETICO
Etica collettiva
Etica individuale
Progresso scientifico
Potenziale beneficio
per altri pazienti
Assicurare la miglior cura
ad ogni paziente
STUDIO-PILOTA SULL’UTILIZZO
DI STREPTOCHINASI
La diversità delle informazioni ricevute, la
maggiore o minore velocità e/o rigidità dei
rispettivi Comitati Etici ha portato ad una
velocità di reclutamento diversa tra Gran
Bretagna e USA: 6.000 pazienti in Gran
Bretagna e solo 400 pazienti in USA.
Tobias, BMJ 314, 1111 (1997).
STUDIO-PILOTA SULL’UTILIZZO
DI STREPTOCHINASI
• Quanto è costato all’intera comunità il
“ritardo” degli USA?
Se gli USA avessero reclutato con la stessa velocità di
Gran Bretagna, lo studio si sarebbe concluso con sei
mesi di anticipo…
“six month delay means about 10.000 unnecessary
deaths directly due to whatever it was the slower
recruitment in the US”
Tobias, BMJ 314, 1111 (1997).
STUDI DI FASE III -1
• Trials clinici di ampie dimensioni, multicentrici
• Randomizzati, doppio-cieco, confronto con altro
farmaco attivo
• Coinvolgono 1000-2000 pazienti
• Durano 2-4 anni
• Solitamente necessari per ottenere A.I.C. da
parte delle Autorità Regolatorie.
STUDI DI FASE III - 2
• Hanno finalità terapeutiche
• Prevedono criteri di inclusione progressivamente
meno restrittivi e coinvolgono anche popolazioni
speciali (anziani, bambini, insufficienza epatica,
renale etc)
• Si propongono di confermare tollerabilità ed
attività terapeutica su popolazioni più ampie e
meno selezionate, valutando eventuali
interazioni e farmacocinetica di popolazione
FASE III: Obiettivi
• Confermare efficacia e tollerabilità del
farmaco in numero elevato di pazienti
(ricerche allargate in molti centri)
• Stabilire il profilo terapeutico: posologia,
indicazioni, controindicazioni, interazioni
con altri farmaci, effetti secondari,
precauzioni
STUDI DI FASE IV
Sono studi post-registrativi, sia:
• Studi terapeutici, con pazienti selezionati e
trattati come nella fase III (da poche centinaia a
migliaia – “mega- trial”)
• Studi osservazionali (farmacovigilanza), su
pazienti seguiti nella situazione “naturale”
Effettuati per un approfondimento delle
interazioni, farmacovigilanza, determinazione
del valore terapeutico
STUDI DI FASE IV: Obiettivi
• Conferma della attività e tollerabilità in
confronto ad altri prodotti nelle indicazioni
autorizzate (fase IV) o in nuove indicazioni
o con nuove posologie (studi fase II o III)
• Stima del rapporto benefici/rischi
• Identificazione di eventi avversi
importanti ma rari (elevato numero di
soggetti per poterli valutare)
LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE:
l‘opinione dei cittadini
• Ricerca condotta nel 2000
• Presentata il 2.12.2000
• Pubblicata su “Diritti e Solidarietà”, aprile
2001
Paola Poli, Movimento dei Cittadini- Centri per i
Diritti del Malato e per il Diritto alla Salute di Verona
LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE:
l‘opinione dei cittadini
SIMULAZIONE DI PARTECIPAZIONE
• Sarebbe disponibile a sottoporsi a una
sperimentazione clinica?
• Si
29 %
• No
43%
• Non saprei
28%
LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE:
l‘opinione dei cittadini
•
•
•
•
SIMULAZIONE DI PARTECIPAZIONE
Sarebbe disposto ad autorizzare una
sperimentazione clinica su un parente
minorenne?
Si
5%
No
78 %
Non saprei
17 %
LA “RECLAME”
“STANDARD” SCIENTIFICI
• Non è eticamente accettabile condurre
una ricerca mal pianificata o mal
eseguita
• Studi mal pianificati/eseguiti:
• presenza di “bias”
• Ridotto numero di pazienti
• Mancata pubblicazione dei risultati
“BIAS”
E’ un errore sistematico che, introdotto
consciamente o inconsciamente in una
ricerca, modifica una o più condizioni
dell’esperimento, così da alterare il risultato,
“pilotandolo” in una direzione diversa da
quella che avrebbe preso in assenza
dell’errore.
BIAS PIU’ FREQUENTI - I
• Selection bias (errore di selezione): distorsione nella
selezione dei pazienti ammessi al trial.
• Allocation bias (errore di assegnazione): assegnazione
non casuale dei trattamenti, per il convincimento dello
sperimentatore che un trattamento è più indicato dell’altro in un
certo tipo di paziente.
• Detection bias (errore di riconoscimento): conoscenza
del tipo di trattamento può indurre inconsciamente a “arrotondare” o
“scartare” alcuni dati
• Contamination bias (e. di contaminazione): messa in
atto di particolari procedure nel gruppo che riceve il trattamento
meno attivo, a giudizio dello sperimentatore.
BIAS PIU’ FREQUENTI-II
• Reverse causality bias (errore di causalità invertita):
se vengono assegnati al trattamento solo pazienti “non
responders” a tradizionale terapia
• Unmasking bias (errore di smascheramento): sintomi
di una malattia sono influenzati da esposizione a un
agente che di per sé è fattore di rischio
• Protophatic bias (e. protopatico): studi retrospettivi.
• Follow-up bias (errore di follow-up): distorsione nella
selezione del campione che, al termine dello studio, ha
caratteristiche diverse dall’inizio.
• Observation bias (errore di osservazione): studi
multicentrici, diversi osservatori.
SPERIMENTAZIONE CLINICA
BAD SCIENCE = BAD ETHICS
SPERIMENTAZIONE CLINICA
PER ESSERE VALIDA,
DEVE ESSERE CORRETTA!!!!
CORRETTEZZA
• Formale
• Etica
• Metodologica
CASISTICA DI STUDI DI FASE 2 o 3
• I pazienti devono “rappresentare” la
futura categoria dei soggetti a cui il
farmaco potra’ essere somministrato
• I pazienti da includere devono essere
quelli che teoricamente possono trarre
un maggior beneficio dal nuovo
farmaco
CASISTICA DI STUDI DI FASE 2 o 3
DOVE RECLUTARE I PAZIENTI?
• Ospedale (e/o Centri Specialistici)
– Maggiore garanzia di controllo dello studio =
maggiore attendibilita’ dei dati dello studio
(efficacia e tollerabilita’)
– Rischio di includere solo i pazienti piu’ gravi
• Medicina generale o Ambulatori
– Minore garanzia di controllo
– Maggiore rappresentativita’ per patologie
extra-ospedaliere o forme lievi
CASISTICA DI STUDI DI FASE 2 o 3
Criteri di selezione:
* TROPPO AMPI: determinano una
popolazione molto eterogenea (dati difficili
da interpretare), ma facilitano il reclutamento
* TROPPO RESTRITTIVI: consentono la
raccolta di dati piu’ omogenei, ma possono
rallentare il reclutamento
Il campione casuale e
l’interferenza statistica
Popolazione
A
Campione
B
A: estrazione di un campione casuale
B: inferenza alla popolazione
CRITERI DI SELEZIONE
DELLA CASISTICA
FATTORI DA CONSIDERARE
1. Caratteristiche dei pazienti
2. Caratteristiche della patologia
3. Fattori ambientali
1.Caratteristiche dei pazienti - a
• Sesso: in fase 2 e 3 solitamente inclusi
entrambi i sessi
• Peso
– in molti studi non costituisce un criterio per la
selezione della casistica
– eccezioni: pazienti in eta’ pediatrica (ragioni di
tollerabilita’ o di dosaggi), studi condotti in
patologie specifiche (obesita’, diabete di tipo
2)
1. Caratteristiche dei pazienti - b
• Eta’ : Bambini e anziani
• inclusione solitamente posticipata rispetto
agli adulti (fase 3)
• particolare attenzione alla farmacocinetica
ed alla tollerabilita’
• posologie diverse (dose calcolata in base al
peso corporeo nei bambini; dosi inferiori e
intervalli fra le somministrazioni più lunghi
nell’anziano)
• consenso informato da parte dei genitori o
del legale rappresentante (per i bambini)
1. Caratteristiche dei pazienti - c
• Gravidanza ed allattamento
– nella maggior parte degli studi registrativi costituisce un
criterio di esclusione
• test ematici/urinari per escludere lo stato di gravidanza
specificati nel protocollo
• misure contraccettive da adottare elencate nel
protocollo
– in caso di gravidanza durante lo studio clinico
• immediata interruzione della somministrazione del
farmaco
• stretta supervisione medica durante la gravidanza
• valutazione medica/strumentale del neonato
1. Caratteristiche dei pazienti - d
• Abuso di alcool e sostanze stupefacenti
– nella quasi totalita’ degli studi costituisce un
criterio di esclusione (pazienti poco “affidabili”
nel seguire le procedure dello studio; possibili
interazioni
con
il
farmaco
in
studio;
interpretazione difficile in caso di eventi
indesiderati)
– Come individuare i casi di abuso
• anamnesi
• valutazione funzionalita’ epatica
• test ematici o urinari
1. Caratteristiche dei pazienti- e
• Disturbi psichiatrici gravi
– in molti studi costituiscono un criterio di
esclusione
• problemi di compliance con il protocollo di studio
• problemi inerenti l’ottenimento del consenso
informato
• Ipersensibilita’ e allergie
– in tutti gli studi costituisce un criterio di
esclusione
• allergia al farmaco in studio o a farmaci correlati
sul piano chimico
CRITERI DI SELEZIONE
DELLA CASISTICA
FATTORI DA CONSIDERARE
1. Caratteristiche dei pazienti
2. Caratteristiche della patologia
3. Fattori ambientali
2. Caratteristiche della patologia -a
• Diagnosi di patologia
• criterio di inclusione principale
• descrizione dettagliata delle caratteristiche
cliniche, laboratoristiche e strumentali che
consentano di fare diagnosi
• utilizzo di documenti di riferimento
– linee-guida FDA
– linee-guida EMEA
– linee-guida Societa’ scientifiche
• spesso utile la definizione del grado di severita’ e
della durata della malattia
2. Caratteristiche della patologia - b
• Terapie concomitanti
• escluse terapie concomitanti negli studi di fase 1
ed in molti di fase 2 (per interazioni farmacologiche; per
interferenza con la valutazione degli effetti del nuovo
farmaco)
• definizione precisa dei farmaci non consentiti
(wash-out adeguato in caso di interruzione di un farmaco)
• definizione precisa dei farmaci consentiti per
ragioni etiche o scientifiche
– inclusione di pazienti gia’ in trattamento con altri farmaci
– farmaco sperimentale usato per prevenire/trattare eventi
indesiderati causati da altre terapie
2. Caratteristiche della patologia- c
•
Patologie concomitanti
escluse solitamente negli studi di fase 1 ed
in molti di fase 2 - per ragioni di tollerabilita’,
per interferenza con la valutazione degli effetti
del nuovo farmaco (nefropatie, epatopatie,
gravi patologie che riducono l’aspettativa di
vita)
CRITERI DI SELEZIONE
DELLA CASISTICA
FATTORI DA CONSIDERARE
1. Caratteristiche dei pazienti
2. Caratteristiche della patologia
3. Fattori ambientali
3. Fattori ambientali
• Partecipazione
sperimentali
ad
altri
trials
con
farmaci
• criterio di esclusione comune per gli studi pre-registrativi
– possibili interferenze con la valutazione del farmaco in studio
(effetto carry-over; aumentata incidenza di effetti collaterali)
– esclusione di pazienti che abbiano assunto un altro farmaco
sperimentale nei 3 mesi precedenti
• Attivita’ lavorativa
• esclusione di pazienti che usano macchinari pericolosi/mezzi di
trasporto qualora ci si aspettino particolari eventi (disorientamento,
sedazione, confusione)
• inclusione di pazienti con una specifica occupazione in quanto ci
si attende una particolare risposta al farmaco in studio
ASPETTI DI METODOLOGIA
•
•
•
•
•
Disegno dello studio
Randomizzazione
Cecità
Dimensioni del campione
Eventuali regole di interruzione
DISEGNO DELLO STUDIO
•
•
•
•
Gruppi paralleli
Cross-over
Quadrati latini
Disegni sequenziali
METODI DI RANDOMIZZAZIONE
(per evitare bias)
Randomizzazione: assegnazione
casuale dei trattamenti in studio ai
pazienti
•
•
•
•
Pseudo-randomizzazione (gg., pari/dispari etc.)
Testa o croce
Tavole dei numeri casuali
Computer
CECITA’ (per evitare bias)
• Nessuna cecità (in aperto)
Sia lo sperimentatore che il paziente conoscono il
trattamento assegnato [possibile suggestione del
paziente e “bias” dell’osservatore nella valutazione]
• Singola cecità
Lo sperimentatore (o il paziente) non conosce il
trattamento assegnato
• Doppia cecità (doppio cieco)
Nessuno conosce il trattamento assegnato, che è
conservato in buste chiuse sigillate per i soli casi di
emergenza e di evento avverso grave.
ESECUZIONE DI UNO STUDIO
CLINICO: periodi
• periodo di screening dei pazienti
• periodo di trattamento
• periodo di controllo o follow - up
STUDI CLINICI - a
• Studi non controllati
Si studia un unico gruppo di soggetti a cui si
somministra un unico trattamento
• Studi con controlli storici
Si studia un unico gruppo di soggetti a cui si
somministra un unico trattamento e lo si
confronta con un altro gruppo di cui si hanno i
risultati
STUDI CLINICI CONTROLLATI - 1
• Studi controllati verso basale (pre-post)
Si studia un unico gruppo di soggetti e si
confronta con il valore iniziale
• Studi controllati vs. gruppo di controllo
contemporaneo
Si studiano due gruppi di soggetti senza
particolari regole di assegnazione
STUDI CLINICI CONTROLLATI - 2
• Studi controllati vs. gruppo di controllo
contemporaneo, randomizzato
Si studiano due gruppi di soggetti assegnati in
modo casuale, conoscendo il trattamento
• Studi controllati vs. gruppo di controllo
contemporaneo, randomizzato, in
condizioni di cecità
Si studiano due gruppi di soggetti assegnati in
modo casuale, senza conoscere il trattamento
QUALE SPERIMENTAZIONE?
La sperimentazione controllata e
randomizzata è attualmente il miglior
metodo per confermare il valore o per
provare l’efficacia di un trattamento, per
evitare la diffusione di rimedi inutili o per
documentare la inutilità (e/o nocività)di
una terapia convenzionale abitualmente
impiegata.
