Diapositiva 1 - Master di I livello Tricase Funzioni di Coordinamento
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La sperimentazione clinica: le fasi della sperimentazione I criteri di efficacia, qualità e sicurezza RIDUZIONE DI MORTALITA’ PER UNA SERIE DI PATOLOGIE: 1965 -1995 • Malattie della prima infanzia 80 % (antibiotici, antidiarroici, vaccini, ormoni) • Malattia reumatica 75 % (antibiotici) • Aterosclerosi 68 % (ACE-inibitori, betabloccanti, nitrati) • Scompenso cardiaco 67 % (anti-ipertensivi, diuretici) • Ulcera peptica 61 % (anti-H2, inibitori pompa protonica) • Ipertensione 22 % (antipertensivi, diuretici) • Boston Consulting Group, 1993; US National Center Health Statistics, 1996 FARMACO • “ Una sostanza capace di provocare modificazioni in un organismo, mediante un’azione chimica o fisica” [inglese “drug”] • “Una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente” [O.M.S.] “RIMEDIO” • Ogni farmaco o cura medica indicato per combattere o alleviare una malattia Terminologia arcaica CRITERI DI VALUTAZIONE DI UN FARMACO secondo O.M.S. • Effettiva modificazione di funzioni fisiologiche o di stati patologici, ovvero efficacia • Beneficio del paziente, ovvero il rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali non desiderati - rapporto beneficio/ rischio e, anche, il rapporto costo/beneficio RAPPORTO BENEFICIO-RISCHIO • Indice terapeutico: TD50/ED50 (rapporto tra la dose che provoca il 50% dell’effetto tossico diviso la dose che provoca il 50% dell’effetto terapeutico massimo) • Margine di sicurezza: TD1/ED50 Costi per lo sviluppo di un farmaco 800 costi Milioni dollari 600 fase 2 e3 500 400 300 200 100 0 1950 1960 1980 1970 ANNI 1990 1995 2000 INVESTIMENTI IN RICERCA E SVILUPPO DELL’INDUSTRIA FARMACEUTICA - 1998 • USA: 16.100 milioni di dollari • ITALIA: 1.500 miliardi di lire • Italia: cifra irrisoria rispetto ad altri Paesi (0.08% del prodotto interno lordo, la metà della media europea) Pharmac. Res. Manufact. America, 1998; Indicatori di Farmindustria, 1999. Numero di Brevetti 1994-2000 nuovi target sviluppo Formulazione, altro Lehman Brothers, 2000 RISCHI NELLO SVILUPPO Motivi di interruzione dei progetti • Tossicologia • Farmacocinetica • Profilo clinico • Fattori commerciali N. molecole sintetizzate ~10.000 6 3.6 2.4 1.2 1 Screening Scrip Magazine Nov95 Preclinica Fase I Fase III Fase II AIC 40% 10% 25% 25% Sviluppo di un farmaco per Industria Farmaceutica PROCESSO DI SCOPERTA & SVILUPPO DI UN NUOVO FARMACO sviluppo clinico I D E A Ricerca Esplorativa Identificare il target biologico Ricerca Terapeutica Identificare la molecola Sviluppo Esplorativo Potra’ diventare un farmaco? Sviluppo Completo Costruire il prodotto sviluppo clinico 12 anni F A R M A C O Lo sviluppo dei Trials Clinici 1938- USA: primi requisiti formali per la sperimentazione animale 1948- UK: prima sperimentazione clinica controllata 1960- UK: Commissione sulla sicurezza dei medicinali (dopo il caso talidomide) 1963- USA: necessità di approvazione formale prima di effettuare una sperimentazione clinica e prima di immettere un nuovo farmaco sul mercato (dopo il caso talidomide) 1969- USA: la sperimentazione clinica diventa obbligatoria per la autorizzazione alla immissione in commercio da parte della FDA 1970- USA: introduzione delle GCP (Good Clinical Practice) 1980/1990 - Europa: introduzione delle GCP (Italia: 1992) SPERIMENTAZIONE CLINICA Savulescu et al., B.M.J. 313, 1390-1393 (1996) “Properly designed, conducted and reported research is essential to distinguish useful from useless or harmful forms of health care…” SPERIMENTAZIONE CLINICA Il paziente è il “centro” della sperimentazione, che deve essere condotta nel Suo interesse ETICA DELLA RICERCA BIO-MEDICA • 1948: Codice di Norimberga (prime linee-guida per la conduzione eticamente accettabile di ricerche scientifiche nell’uomo) • 1964: Dichiarazione di Helsinki (e successive integrazioni) adottata dalla Associazione Medica Mondiale per guidare i medici nella ricerca biomedica PRINCIPI FONDAMENTALI • Principio di autonomia • Principio di beneficialità • Principio di giustizia PRINCIPIO DI AUTONOMIA • I soggetti devono essere trattati come persone (con dignità propria) che hanno il diritto di decidere della propria vita • Si esprime (e deve essere recepito) nel Consenso Informato PRINCIPIO DI BENEFICIALITA’ • Quali sono i benefici di un trattamento? • I pazienti devono essere aiutati a capire quali sono i possibili benefici (ma anche i possibili rischi) per sè e per gli altri. • Comporta, inoltre, il fatto di evitare di nuocere (ovvero, creare dolore, sofferenza, rischi etc. non richiesti) PRINCIPIO DI GIUSTIZIA • Migliore trattamento per ogni paziente (casi simili dovrebbero essere trattati nello stesso modo- problemi per uso di placebo) • Richiede che, una volta determinati i criteri (di reclutamento, di trattamento etc.) siano applicati in modo equo. BIOETICA: PRINCIPI 1. 2. 3. PRINCIPIO DI BENEFICIENZA (BENEFICIALITA’): promuovere sempre attivamente il bene del singolo paziente (interpretazione ippocratica) o promuovere il maggior bene del maggior numero di soggetti (interpretazione utilitaristica). Conflitto individuosocietà PRINCIPIO DI AUTONOMIA: rispetto della libertà dei soggetti, tramite il consenso informato PRINCIPIO DI GIUSTIZIA: esigenza di rispettare una equa distribuzione degli oneri e dei benefici tra i pazienti (problemi relativi a placebo o trattamento meno efficace; trials clinici e randomizzazione). CARTA EUROPEA DEI DIRITTI DEI PAZIENTI • Principi inalienabili sanciti dalla Carta Europea • Sono 14 e sono ispirati all’art. 35 della Carta dei Diritti Fondamentali siglata a Nizza nel 2000, dove si invoca la massima protezione per la salute dei cittadini UE. I 14 DIRITTI DEI PAZIENTI EUROPEI • Diritto alla privacy e alla confidenzialità (ogni individuo ha diritto di accedere alle informazioni sul suo stato di salute, sui servizi e su come utilizzarli, ma queste informazioni non accessibili ad altri) • Diritto al rispetto del tempo dei pazienti (diritto a ricevere i necessari trattamenti in periodo di tempo veloce e predeterminato) • Diritto al rispetto di standard di qualità (diritto di accedere a servizi sanitari di alta qualità, sulla base di precisi standard) • Diritto alla sicurezza (ogni individuo ha il diritto di essere libero da danni e di avere elevati standard di sicurezza) I 14 DIRITTI DEI PAZIENTI EUROPEI • Diritto all’innovazione (diritto di accesso a procedure innovative indipendentemente da considerazioni economiche) • Diritto ad evitare dolore e sofferenze non necessarie (in ogni fase della sua malattia) • Diritto al trattamento personalizzato (diritto a programmi diagnostici e terapeutici adatti alle proprie esigenze) • Diritto al reclamo (diritto di reclamare e di ricevere una risposta) • Diritto al risarcimento (sufficiente risarcimento in tempi ragionevolmente brevi ogni qual volta l’individuo abbia sofferto un danno) I 14 DIRITTI DEI PAZIENTI EUROPEI • Diritto a misure preventive • Diritto all’accesso (diritto di accedere ai servizi sanitari che sono richiesti dallo stato di salute di quell’individuo, senza alcun tipo di discriminazione) • Diritto all’informazione (diritto di accedere alle informazioni sul proprio stato di salute, sui servizi sanitari e su come utilizzarli) • Diritto al consenso (ogni individuo ha il diritto di accedere a tutte le informazioni in grado di farlo partecipare attivamente alle decisioni che lo riguardano) • Diritto alla scelta (diritto di scegliere liberamente tra differenti procedure ed erogatori di trattamenti sanitari) Soggetti della Sperimentazione Clinica Sponsor: promotore della ricerca (“da’ inizio, gestisce e/o finanzia”) Sperimentatore: persona responsabile della conduzione di uno studio presso un centro Paziente: deve essere correttamente informato e dare il proprio consenso informato Monitor: documenta e garantisce che lo studio sia condotto in modo appropriato Comitato Etico: approva la sperimentazione (metodologicamente ed eticamente corretta) COMITATO ETICO “Research ethic commettees exist to ensure, firstly, that proposed research will not expose participants to unacceptable risks and practices, and, secondly, that the potential participants can evaluate the expected consequences of their involvement and decide for themselves whether to participate.” Savulescu et al., BMJ 313, 1390-1393 (1996) COMITATO ETICO (DM. 18 marzo 1998) • E’ un organismo indipendente, costituito nell’ambito di una struttura sanitaria o di ricerca e composto secondo criteri di multidisciplinarietà (nucleo di esperti e altri componenti). • Valuta, in senso etico e metodologico, la correttezza della sperimentazione clinica. • Approva la sperimentazione clinica e rilascia, ove richiesto, il Giudizio di Notorietà REQUISITI PER UNA CORRETTA SPERIMENTAZIONE CLINICA • • • • • Corretta informazione Consenso realmente informato Chiarezza e correttezza metodologica Beneficio/vantaggio per il paziente Recepimento delle disposizioni in materia CONSENSO INFORMATO • Assenso liberamente espresso dal paziente (o da un rappresentante legalmente riconosciuto) a ricevere un trattamento farmacologico (o una “tecnica” particolare – invasiva, dolorosa, stressante, potenzialmente pericolosa) dopo essere stato informato in maniera adeguata e approfondita degli scopi, dei metodi usati, dei benefici attesi e dei potenziali rischi di quel trattamento. • Il paziente è libero di rifiutare la prosecuzione del trattamento in qualunque momento dello studio e per qualsiasi motivo CONSENSO INFORMATO: condizioni fondamentali • • • • Qualità dell’informazione Comprensione dell’informazione Libertà decisionale del soggetto Capacità decisionale del soggetto (DM. 18 marzo 1998, Art. 3.7.1) REQUISITI PER UNA CORRETTA SPERIMENTAZIONE CLINICA • • • • • Corretta informazione Consenso realmente informato Chiarezza e correttezza metodologica Reale vantaggio per il paziente Recepimento delle disposizioni in materia Chiarezza metodologica: PROTOCOLLO • Rationale e obiettivi • Numero di pazienti e randomizzazione (cecità o non, multicentrica o non etc.) • Criteri di inclusione ed esclusione • Non utilizzo di placebo; confronto verso altro farmaco • Schema di trattamento: disegno dello studio (modalità e durata di trattamento; eventuali altri farmaci) • Parametri di valutazione • Rischi per il paziente (strumentali e oggettivi) • Benefici per il paziente • Eventuali effetti collaterali ed indesiderati • Garanzie per il paziente e idonea copertura assicurativa • Tutela e riservatezza dei dati REQUISITI PER UNA CORRETTA SPERIMENTAZIONE CLINICA • • • • • Corretta informazione Consenso realmente informato Chiarezza e correttezza metodologica Reale vantaggio per il paziente Recepimento delle disposizioni in materia LEGISLAZIONE USA • Pure Food and Drug Act, 1906 – Linee-guida per etichettatura dei farmaci • Food, Drug and Cosmetic Act, 1936 – Verifica della sicurezza e necessità di approvazione da parte di FDA per nuovi farmaci • Kefauver-Harris Drug Amendements, 1962 – Dimostrazione di efficacia oltre che di sicurezza; introduzione della procedura IND (Investigational New Drugs) • Introduzione delle GCP,1970 NORMATIVA ITALIANA • DM 28 luglio 1977 – “Regolamento per l’esecuzione degli accertamenti della composizione e della innocuità dei prodotti farmaceutici di nuova istituzione prima della sperimentazione clinica sull’uomo” (e successive modifiche) • DM 18 marzo 1998 – “Modalità per l’esenzione dagli accertamenti sui medicinali utilizzati nelle sperimentazioni cliniche” (e successive modifiche) • DM 18 marzo 1998 – “Linee-guida di riferimento per l’istituzione e il funzionamento dei Comitati Etici” (e successive modifiche) DIRETTIVA 2001/20/CE G.V. COMUNITA’ EUROPEE 1.5.2001 • Tentativo di armonizzare la conduzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano nella C.E. • Applicazione riguardante tutte le fasi della sperimentazione clinica, compresi gli studi di biodisponibilita’ e bioequivalenza • Esclusione della sperimentazione non interventistica (studi osservazionali ed epidemiologici che riflettano la normale pratica clinica) DIRETTIVA 2001/20/CE G.V. COMUNITA’ EUROPEE 1.5.2001 PREVEDE L’APPLICAZIONE DELLE ALLA SPERIMENTAZIONE CLINICA •UNICENTRICA •MULTICENTRICA - in un unico Stato membro - in più Stati membri GCP SPERIMENTAZIONE • GCP, Good Clinical Practices. Norme di Buona Pratica Clinica • GLP, Good Laboratory Practices. Norme di Buona Pratica di Laboratorio. • GMP, Good Manufactoring Practices. Norme di Buona Fabbricazione (si stanno armonizzando a livello mondiale) • EMEA, European Medicine Evaluation Agency. Agenzia europea che coordina le richieste di autorizzazione per la commercializzazione di nuovi farmaci in tutti i Paesi della Comunità Europea. GCP: Buona Pratica Clinica • Standards internazionali di etica e di qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e pubblicare studi clinici che coinvolgano soggetti umani. • Sono stati concepiti per prevenire errori e frodi e per proteggere i diritti dei soggetti in studio. S.B.2002 FRODE • Frode e’ la comunicazione intenzionale di dati falsi o ingannevoli oppure la non comunicazione di dati che devono essere comunicati (FDA, Guide for Detecting Fraud in Bioresearch Monitoring Inspections, 1993). GCP: elementi • • • Procedure di tutela dei pazienti (consenso informato; comitato etico) Responsabilità (sponsor; sperimentatore; monitor) Ispezioni regolatorie per assicurare adeguatezza dei sistemi e accuratezza delle documentazioni SVILUPPO DI UN FARMACO • Identificazione e caratterizzazione del principio attivo • Fase preclinica (Farmaco-tossicologia animale) • A.S.C: autorizzazione alla sperimentazione clinica • Ricerca clinica: fase I, fase II, fase III • A.I.C: autorizzazione alla immissione in commercio • Impiego allargato: fase IV (indagini di farmacosorveglianza /farmacoepidemiologia) Documentazione necessaria per ottenere l’autorizzazione alla sperimentazione clinica (A.S.C.) in ITALIA A) Accertamento della composizione • Documentazione chimico-tossicologica • Campioni di: principio attivo, prodotto finito, eccipienti B) Accertamento dell’innocuità (Fase preclinica - animale) • Documentazione tossicologica (tossicità acuta; tossicità subacuta; tossicità cronica; mutagenesi; tossicità sul ciclo riproduttivo; ev. interazioni; ev. cancerogenesi) • Documentazione farmacologica (dati quali-quantitativi sull’effetto principale; dati su funzioni, sistemi, apparati non direttamente coinvolti nell’effetto principale – azione farmacodinamica) • Documentazione farmacocinetica (assorbimento, distribuzione,metabolismo, eliminazione e principali parametri farmacocinetici) C) Programma generale della sperimentazione clinica SVILUPPO CLINICO DEI FARMACI • Il processo attraverso il quale viene scelto, tra i nuovi, il composto che può diventare un farmaco, mediante la dimostrazione della efficacia e tollerabilità del composto stesso in rapporto alle indicazioni proposte. • Procede attraverso 3 fasi fino alla A.I.C. e poi prosegue con la fase 4. EFFICACIA, TOLLERABILITA’SICUREZZA, VALORE-QUALITA’ • Efficacia: capacità di raggiungere l’obiettivo terapeutico proposto • Tollerabilità/sicurezza: capacità di esercitare effetti terapeutici senza indurre effetti non desiderati (rapporto beneficio/rischio) • Valore/qualità: capacità di aumentare l’aspettativa di vita, di migliorare la qualità di vita, di modificare il decorso di malattia, di ridurre il consumo di risorse sanitarie Efficacia terapeutica di un farmaco: È il risultato della integrazione tra la sua farmacodinamica (meccanismo di azione, comune a quella classe di farmaci) e la sua farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione, emivita, interazioni con altri farmaci etc.) Fasi dello sviluppo clinico • Fase 1: volontario sano; farmacologia clinica e tollerabilità • Fase 2: paziente; verifica preliminare della efficacia terapeutica; studi-pilota • Fase 3: paziente (fase allargata); valutazione confirmatoria e comparativa della efficacia e tollerabilità; confronti • Fase 4: fase post-registrazione PAZIENTE O VOLONTARIO? REGOLA GENERALE Volontario sano Studi di Fase 1 Paziente Studi di Fase 2,3,4 FASE I • Per la Comunità Europea (CPMP) sono “le prime ricerche con nuovi principi attivi sull’uomo, sovente volontario sano. Lo scopo è quello di stabilire una precoce valutazione della loro sicurezza”. STUDI DI FASE I Popolazione di soggetti valutati: • Soggetti sani, adulti, di sesso maschile, in piccolo numero (da 20 a 50) • Occasionalmente, donne sane in età postmenopausale o non fertili STUDI DI FASE I Eccezioni all’uso di volontari sani • Tossicità del nuovo farmaco [ad es., chemioterapici antiblastici, terapia anti-HIV, antiaritmici etc.] • Farmacocinetica differente nei pazienti [ad es., antiepilettici] FASE I: Obiettivi • Valutare la tollerabilità del nuovo composto • Valutare la farmacocinetica FASE I: Obiettivi Valutare la tollerabilità del composto Determinare le dosi, singole o ripetute, accettabili (che non determinano eventi avversi) • massima dose tollerata, minima dose efficace • rapporto dose-effetto, durata dell’effetto • Studi di dose-escalation, dose-ranging FASE I: Obiettivi Valutare la farmacocinetica: • Tipologia di studi (studi a dosi singole, a dosi singole ascendenti, a dosi ripetute) • Parametri valutati (biodisponibilità,AUC, Cmax, Tmax, tempo per raggiungere lo stato stazionario, distribuzione, metabolismo, eliminazione) FASE I: METODOLOGIA • Reclutamento: inserzioni su giornali, colloqui occasionali, diffusione orale del messaggio, volontario “interno” al gruppo di ricerca. Accurata visita medica ed esami di laboratorio per definire il soggetto “sano”. Non più di 2 studi l’anno. • Informazione: chiara, completa e corretta. Consenso informato. FASE I: METODOLOGIA • Compenso: “rimborso” (orari forzati, spese di trasporto etc) stabilito di volta in volta, per iscritto. Copertura assicurativa. • Sicurezza: norme per rendere il più possibile sicure queste ricerche (DM del 19 marzo 1998): struttura del reparto, preparazione del personale, operatività in caso di emergenza etc. CAVIE UMANE? STUDI DI FASE II • Prime ricerche controllate su piccolo numero di pazienti (da 100 a 300) strettamente monitorati e accuratamente selezionati, con patologia in cui il farmaco è elettivamente indicato. • Possono essere studi terapeutici orientativi, aperti (fase IIA: studi pilota) o studi controllati in doppia cecità (fase IIB: placebo e/o prodotto attivo di confronto) PLACEBO • Effetto placebo • Trattamento placebo (secondo Shapiro) Si può presumere che una certa quota di effetto aspecifico (effetto placebo) è presente in ogni risposta a un trattamento farmacologico o medico. Fattori psicosuggestivi hanno ruolo importante in diverse situazioni (dolore, insonnia, ansia, cefalea, ipertensione arteriosa lieve): in queste patologie, circa 30-40% di risposte al placebo secondo alcuni autori. STUDI DI FASE II: OBIETTIVI • Dimostrare efficacia e tollerabilità • Identificare il “range” di dosi attive (“dosefinding”) • Identificare la posologia ottimale (dose, via di somministrazione, formulazione) • Identificare eventuali problemi • Confermare la farmacocinetica nel paziente PROBLEMA ETICO Etica collettiva Etica individuale Progresso scientifico Potenziale beneficio per altri pazienti Assicurare la miglior cura ad ogni paziente STUDIO-PILOTA SULL’UTILIZZO DI STREPTOCHINASI La diversità delle informazioni ricevute, la maggiore o minore velocità e/o rigidità dei rispettivi Comitati Etici ha portato ad una velocità di reclutamento diversa tra Gran Bretagna e USA: 6.000 pazienti in Gran Bretagna e solo 400 pazienti in USA. Tobias, BMJ 314, 1111 (1997). STUDIO-PILOTA SULL’UTILIZZO DI STREPTOCHINASI • Quanto è costato all’intera comunità il “ritardo” degli USA? Se gli USA avessero reclutato con la stessa velocità di Gran Bretagna, lo studio si sarebbe concluso con sei mesi di anticipo… “six month delay means about 10.000 unnecessary deaths directly due to whatever it was the slower recruitment in the US” Tobias, BMJ 314, 1111 (1997). STUDI DI FASE III -1 • Trials clinici di ampie dimensioni, multicentrici • Randomizzati, doppio-cieco, confronto con altro farmaco attivo • Coinvolgono 1000-2000 pazienti • Durano 2-4 anni • Solitamente necessari per ottenere A.I.C. da parte delle Autorità Regolatorie. STUDI DI FASE III - 2 • Hanno finalità terapeutiche • Prevedono criteri di inclusione progressivamente meno restrittivi e coinvolgono anche popolazioni speciali (anziani, bambini, insufficienza epatica, renale etc) • Si propongono di confermare tollerabilità ed attività terapeutica su popolazioni più ampie e meno selezionate, valutando eventuali interazioni e farmacocinetica di popolazione FASE III: Obiettivi • Confermare efficacia e tollerabilità del farmaco in numero elevato di pazienti (ricerche allargate in molti centri) • Stabilire il profilo terapeutico: posologia, indicazioni, controindicazioni, interazioni con altri farmaci, effetti secondari, precauzioni STUDI DI FASE IV Sono studi post-registrativi, sia: • Studi terapeutici, con pazienti selezionati e trattati come nella fase III (da poche centinaia a migliaia – “mega- trial”) • Studi osservazionali (farmacovigilanza), su pazienti seguiti nella situazione “naturale” Effettuati per un approfondimento delle interazioni, farmacovigilanza, determinazione del valore terapeutico STUDI DI FASE IV: Obiettivi • Conferma della attività e tollerabilità in confronto ad altri prodotti nelle indicazioni autorizzate (fase IV) o in nuove indicazioni o con nuove posologie (studi fase II o III) • Stima del rapporto benefici/rischi • Identificazione di eventi avversi importanti ma rari (elevato numero di soggetti per poterli valutare) LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE: l‘opinione dei cittadini • Ricerca condotta nel 2000 • Presentata il 2.12.2000 • Pubblicata su “Diritti e Solidarietà”, aprile 2001 Paola Poli, Movimento dei Cittadini- Centri per i Diritti del Malato e per il Diritto alla Salute di Verona LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE: l‘opinione dei cittadini SIMULAZIONE DI PARTECIPAZIONE • Sarebbe disponibile a sottoporsi a una sperimentazione clinica? • Si 29 % • No 43% • Non saprei 28% LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE: l‘opinione dei cittadini • • • • SIMULAZIONE DI PARTECIPAZIONE Sarebbe disposto ad autorizzare una sperimentazione clinica su un parente minorenne? Si 5% No 78 % Non saprei 17 % LA “RECLAME” “STANDARD” SCIENTIFICI • Non è eticamente accettabile condurre una ricerca mal pianificata o mal eseguita • Studi mal pianificati/eseguiti: • presenza di “bias” • Ridotto numero di pazienti • Mancata pubblicazione dei risultati “BIAS” E’ un errore sistematico che, introdotto consciamente o inconsciamente in una ricerca, modifica una o più condizioni dell’esperimento, così da alterare il risultato, “pilotandolo” in una direzione diversa da quella che avrebbe preso in assenza dell’errore. BIAS PIU’ FREQUENTI - I • Selection bias (errore di selezione): distorsione nella selezione dei pazienti ammessi al trial. • Allocation bias (errore di assegnazione): assegnazione non casuale dei trattamenti, per il convincimento dello sperimentatore che un trattamento è più indicato dell’altro in un certo tipo di paziente. • Detection bias (errore di riconoscimento): conoscenza del tipo di trattamento può indurre inconsciamente a “arrotondare” o “scartare” alcuni dati • Contamination bias (e. di contaminazione): messa in atto di particolari procedure nel gruppo che riceve il trattamento meno attivo, a giudizio dello sperimentatore. BIAS PIU’ FREQUENTI-II • Reverse causality bias (errore di causalità invertita): se vengono assegnati al trattamento solo pazienti “non responders” a tradizionale terapia • Unmasking bias (errore di smascheramento): sintomi di una malattia sono influenzati da esposizione a un agente che di per sé è fattore di rischio • Protophatic bias (e. protopatico): studi retrospettivi. • Follow-up bias (errore di follow-up): distorsione nella selezione del campione che, al termine dello studio, ha caratteristiche diverse dall’inizio. • Observation bias (errore di osservazione): studi multicentrici, diversi osservatori. SPERIMENTAZIONE CLINICA BAD SCIENCE = BAD ETHICS SPERIMENTAZIONE CLINICA PER ESSERE VALIDA, DEVE ESSERE CORRETTA!!!! CORRETTEZZA • Formale • Etica • Metodologica CASISTICA DI STUDI DI FASE 2 o 3 • I pazienti devono “rappresentare” la futura categoria dei soggetti a cui il farmaco potra’ essere somministrato • I pazienti da includere devono essere quelli che teoricamente possono trarre un maggior beneficio dal nuovo farmaco CASISTICA DI STUDI DI FASE 2 o 3 DOVE RECLUTARE I PAZIENTI? • Ospedale (e/o Centri Specialistici) – Maggiore garanzia di controllo dello studio = maggiore attendibilita’ dei dati dello studio (efficacia e tollerabilita’) – Rischio di includere solo i pazienti piu’ gravi • Medicina generale o Ambulatori – Minore garanzia di controllo – Maggiore rappresentativita’ per patologie extra-ospedaliere o forme lievi CASISTICA DI STUDI DI FASE 2 o 3 Criteri di selezione: * TROPPO AMPI: determinano una popolazione molto eterogenea (dati difficili da interpretare), ma facilitano il reclutamento * TROPPO RESTRITTIVI: consentono la raccolta di dati piu’ omogenei, ma possono rallentare il reclutamento Il campione casuale e l’interferenza statistica Popolazione A Campione B A: estrazione di un campione casuale B: inferenza alla popolazione CRITERI DI SELEZIONE DELLA CASISTICA FATTORI DA CONSIDERARE 1. Caratteristiche dei pazienti 2. Caratteristiche della patologia 3. Fattori ambientali 1.Caratteristiche dei pazienti - a • Sesso: in fase 2 e 3 solitamente inclusi entrambi i sessi • Peso – in molti studi non costituisce un criterio per la selezione della casistica – eccezioni: pazienti in eta’ pediatrica (ragioni di tollerabilita’ o di dosaggi), studi condotti in patologie specifiche (obesita’, diabete di tipo 2) 1. Caratteristiche dei pazienti - b • Eta’ : Bambini e anziani • inclusione solitamente posticipata rispetto agli adulti (fase 3) • particolare attenzione alla farmacocinetica ed alla tollerabilita’ • posologie diverse (dose calcolata in base al peso corporeo nei bambini; dosi inferiori e intervalli fra le somministrazioni più lunghi nell’anziano) • consenso informato da parte dei genitori o del legale rappresentante (per i bambini) 1. Caratteristiche dei pazienti - c • Gravidanza ed allattamento – nella maggior parte degli studi registrativi costituisce un criterio di esclusione • test ematici/urinari per escludere lo stato di gravidanza specificati nel protocollo • misure contraccettive da adottare elencate nel protocollo – in caso di gravidanza durante lo studio clinico • immediata interruzione della somministrazione del farmaco • stretta supervisione medica durante la gravidanza • valutazione medica/strumentale del neonato 1. Caratteristiche dei pazienti - d • Abuso di alcool e sostanze stupefacenti – nella quasi totalita’ degli studi costituisce un criterio di esclusione (pazienti poco “affidabili” nel seguire le procedure dello studio; possibili interazioni con il farmaco in studio; interpretazione difficile in caso di eventi indesiderati) – Come individuare i casi di abuso • anamnesi • valutazione funzionalita’ epatica • test ematici o urinari 1. Caratteristiche dei pazienti- e • Disturbi psichiatrici gravi – in molti studi costituiscono un criterio di esclusione • problemi di compliance con il protocollo di studio • problemi inerenti l’ottenimento del consenso informato • Ipersensibilita’ e allergie – in tutti gli studi costituisce un criterio di esclusione • allergia al farmaco in studio o a farmaci correlati sul piano chimico CRITERI DI SELEZIONE DELLA CASISTICA FATTORI DA CONSIDERARE 1. Caratteristiche dei pazienti 2. Caratteristiche della patologia 3. Fattori ambientali 2. Caratteristiche della patologia -a • Diagnosi di patologia • criterio di inclusione principale • descrizione dettagliata delle caratteristiche cliniche, laboratoristiche e strumentali che consentano di fare diagnosi • utilizzo di documenti di riferimento – linee-guida FDA – linee-guida EMEA – linee-guida Societa’ scientifiche • spesso utile la definizione del grado di severita’ e della durata della malattia 2. Caratteristiche della patologia - b • Terapie concomitanti • escluse terapie concomitanti negli studi di fase 1 ed in molti di fase 2 (per interazioni farmacologiche; per interferenza con la valutazione degli effetti del nuovo farmaco) • definizione precisa dei farmaci non consentiti (wash-out adeguato in caso di interruzione di un farmaco) • definizione precisa dei farmaci consentiti per ragioni etiche o scientifiche – inclusione di pazienti gia’ in trattamento con altri farmaci – farmaco sperimentale usato per prevenire/trattare eventi indesiderati causati da altre terapie 2. Caratteristiche della patologia- c • Patologie concomitanti escluse solitamente negli studi di fase 1 ed in molti di fase 2 - per ragioni di tollerabilita’, per interferenza con la valutazione degli effetti del nuovo farmaco (nefropatie, epatopatie, gravi patologie che riducono l’aspettativa di vita) CRITERI DI SELEZIONE DELLA CASISTICA FATTORI DA CONSIDERARE 1. Caratteristiche dei pazienti 2. Caratteristiche della patologia 3. Fattori ambientali 3. Fattori ambientali • Partecipazione sperimentali ad altri trials con farmaci • criterio di esclusione comune per gli studi pre-registrativi – possibili interferenze con la valutazione del farmaco in studio (effetto carry-over; aumentata incidenza di effetti collaterali) – esclusione di pazienti che abbiano assunto un altro farmaco sperimentale nei 3 mesi precedenti • Attivita’ lavorativa • esclusione di pazienti che usano macchinari pericolosi/mezzi di trasporto qualora ci si aspettino particolari eventi (disorientamento, sedazione, confusione) • inclusione di pazienti con una specifica occupazione in quanto ci si attende una particolare risposta al farmaco in studio ASPETTI DI METODOLOGIA • • • • • Disegno dello studio Randomizzazione Cecità Dimensioni del campione Eventuali regole di interruzione DISEGNO DELLO STUDIO • • • • Gruppi paralleli Cross-over Quadrati latini Disegni sequenziali METODI DI RANDOMIZZAZIONE (per evitare bias) Randomizzazione: assegnazione casuale dei trattamenti in studio ai pazienti • • • • Pseudo-randomizzazione (gg., pari/dispari etc.) Testa o croce Tavole dei numeri casuali Computer CECITA’ (per evitare bias) • Nessuna cecità (in aperto) Sia lo sperimentatore che il paziente conoscono il trattamento assegnato [possibile suggestione del paziente e “bias” dell’osservatore nella valutazione] • Singola cecità Lo sperimentatore (o il paziente) non conosce il trattamento assegnato • Doppia cecità (doppio cieco) Nessuno conosce il trattamento assegnato, che è conservato in buste chiuse sigillate per i soli casi di emergenza e di evento avverso grave. ESECUZIONE DI UNO STUDIO CLINICO: periodi • periodo di screening dei pazienti • periodo di trattamento • periodo di controllo o follow - up STUDI CLINICI - a • Studi non controllati Si studia un unico gruppo di soggetti a cui si somministra un unico trattamento • Studi con controlli storici Si studia un unico gruppo di soggetti a cui si somministra un unico trattamento e lo si confronta con un altro gruppo di cui si hanno i risultati STUDI CLINICI CONTROLLATI - 1 • Studi controllati verso basale (pre-post) Si studia un unico gruppo di soggetti e si confronta con il valore iniziale • Studi controllati vs. gruppo di controllo contemporaneo Si studiano due gruppi di soggetti senza particolari regole di assegnazione STUDI CLINICI CONTROLLATI - 2 • Studi controllati vs. gruppo di controllo contemporaneo, randomizzato Si studiano due gruppi di soggetti assegnati in modo casuale, conoscendo il trattamento • Studi controllati vs. gruppo di controllo contemporaneo, randomizzato, in condizioni di cecità Si studiano due gruppi di soggetti assegnati in modo casuale, senza conoscere il trattamento QUALE SPERIMENTAZIONE? La sperimentazione controllata e randomizzata è attualmente il miglior metodo per confermare il valore o per provare l’efficacia di un trattamento, per evitare la diffusione di rimedi inutili o per documentare la inutilità (e/o nocività)di una terapia convenzionale abitualmente impiegata.
