“Dabigatran: sicurezza ed efficacia nelle diverse tipologie di pazienti” I nuovi Anticoagulanti Orali e lo studio RELY Villa Serra (GE) – 31 Marzo 2015 Dott.ssa Laura Casalino Cardiologo Specialista Territoriale ASL3 Genovese NAO= Nuovo Anticoagulante Orale 2009 …farmaco nuovo e sconosciuto 2015…farmaco ormai “vecchio” 2015…farmaco ormai “vecchio” NAO= Non Antivitamina K Antic. Orale Fibrillazione Atriale (FA) •Aritmia sostenuta più frequente nella pratica clinica •1-2% popolazione generale •5% popolazione >65 aa •11,6% popolazione >75 aa 200.000 pazienti affetti da FA in Italia 60.000 nuovi caso anno Aumento dell’I di FA nei prox anni General Managment of AF Patient 5 OBIETTIVI 1) Prevenzione del tromboembolismo 2) Controllo della frequenza 3) Gestione dei sintomi 4) Gestione di concomitanti patologie CV 5) Correzione del disturbo del ritmo European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429 Limitazioni della terapia con VKA Risposta imprevedibile Finestra terapeutica ristretta (INR 2,0–3,0) Numerose interazioni con il cibo La terapia VKA presenta parecchie limitazioni che la rendono difficile da usare nella pratica clinica Azione a lenta insorgenza/cessazione Monitoraggio routinario della coagulazione Numerose interazioni con i farmaci Farmaco-resistenza Frequenti aggiustamenti di dose Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187. Gestione della FA nella pratica clinica: Prescrizione dei VKA Nessun anticoagulante 64% VKA 67% 55% N=23.657 Coorte Medicare, USA N=5.333 Indagine EuroHeart N=11.409 Coorte ATRIA Birman-Deych E, et al. Stroke 2006;37:1070 Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005;26:2422 (sistema sanitario California, USA) Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685 Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata della coagulazione Antagonisti della vitamina K: Fattore tissutale VIIa X Tecarfarin (Fase II completata) IX Inibitori indiretti del fattore Xa: VIIIa Inibitori diretti del FATTORE Xa: IXa Idraparinux (Fase II completata) Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009) Va Apixaban (Fase III completata) Rivaroxaban (Fase III completata) Edoxaban (Fase III in corso) Batrixaban (Fase II in corso) Xa AT Inibitori diretti della TROMBINA: II Fibrinogeno Trombina Fibrina Dabigatran etexilato (completata Fase III, in commercio in USA) Ximelagatran (sospeso nel 2006) AZD0837 (completata Fase II) FA Studi di fase 3: timeline Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran RE-LY Pubblicato 2009 2009 ROCKET Pubblicato 2011 2010 AVERROES Pubblicato 2011 Edoxaban ENGAGE AF Pubblicato 2012 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 Apixaban 2012 RE-LY®: il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce “ridimensionato dopo 50 anni” W vs placebo W vs W bassa dose W vs ASA W vs ASA + clopidogrel W vs ximelagatran W vs dabigatran 150 0 0.3 0.6 Meglio Warfarin Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0 Meglio altro trattamento RELY: il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce “ridimensionato” Dabigatran etexilato • Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile • Emi-vita pari a 12–17 ore • Rapida insorgenza d’azione Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399. Dabigatran etexilato Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295 Dabigatran etexilato • Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile • Emi-vita pari a 12–17 ore • Rapida insorgenza d’azione • Effetto anticoagulante prevedibile e costante Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399. Dabigatran etexilato PROFILO FARMACOCINETICO RIPRODUCIBILE 1Stangier et al. Br J Clin Pharmacol 2007:64:292-303 Clin Pharmacokinet 2008;47:285-295 2Stangier Dabigatran etexilato • Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile • Emi-vita pari a 12–17 ore • Rapida insorgenza d’azione • Effetto anticoagulante prevedibile e costante • Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399. Dabigatran etexilato Non Serve Il Monitoraggio!!! Dabigatran etexilato • Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile • • • • Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione • ~ 80% viene escreto per via renale Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399. Dabigatran etexilato Funzione renale prima di iniziare la terapia Dabigatran etexilato • Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile • • • • • Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione ~ 80% viene escreto per via renale • I DTI determinano un potente effetto antitrombotico bloccando l’attività della trombina (sia libera che legata al coagulo), l’enzima centrale nel processo responsabile per la formazione del coagulo (trombo) • Basso potenziale di interazione con altri farmaci, scarsa interazione con gli alimenti Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399. Dabigatran etexilato Cellule intestinali Farmaci P-gp Circolzione sanguigna Metab Lume Gastrointestinale J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53 Dabigatran etexilato Cellule intestinali Dabigatran P-gp Livelli plasmatici di Dabigatran Metab Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53 Dabigatran etexilate e glicoproteine-P Amiodarone (moderato P-gp inibitore) Verapamil (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore) DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details. Dec 2011 Dabigatran etexilato CONTROINDICAZIONI • KETONAZOLO ev • CICLOSPORINA • TACROLIMUS • DRONEDARONE Lo studio RE-LY® : Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY Dabigatran vs warfarin in 18.113 pazienti con fibrillazione atriale a rischio di ictus Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. RE-LY® – Paesi partecipanti RE-LY® era uno studio internazionale, multicentrico, che ha arruolato pazienti in Europa, America del Nord e del Sud, Asia, Africa e Australasia (n=17,600) Reclutamento aggiuntivo in altri 10 paesi (n=513) Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. RE-LY® Criteri di inclusione 1. FA non valvolare documentata e 2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus: a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica b. LVEF <40% c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore d. Età ≥75 anni e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. RE-LY® Disegno dello studio Fibrillazione atriale non valvolare con ≥1 fattore di rischio Assenza di controindicazioni R Dabigatran etexilato Dabigatran etexilato Warfarin 150 mg bid N=6.000 110 mg bid N=6.000 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,03,0) N=6000 Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorità di dabigatran etexilato vs warfarin Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. RE-LY® – End point EFFICACIA Ictus ischemico Embolia sistemica SICUREZZA Sanguinamenti maggiori Emorragia intracranica RE-LY® – End point EFFICACIA Ictus ischemico Embolia sistemica SICUREZZA Sanguinamenti maggiori Emorragia intracranica RE-LY® RISULTATI Efficacia RE-LY® – Efficacia Stroke o embolia sistemica RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) p<0.001 (NI) p=0.30 (Sup) Cumulative hazard rates 0.05 0.04 RRR 35% Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg 0.03 RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) 0.02 0.01 0.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76 Mortalità vascolare RR 0,85 (IC al 95%: 0,72–0,99) p=0,04 (superiorità) RRR 15% Tasso annuale (%) 3.0 2.0 2,28 RR 0,90 (IC al 95%: 0,77–1,06) p=0,21 (superiorità) 2,43 2,69 1.0 0 D150 mg BID 274 / 6.076 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. D110 mg BID 289/ 6.015 Warfarin 317 / 6.022 RE-LY® RISULTATI Sicurezza RE-LY® – Sicurezza Ictus emorragico Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg Cumulative hazard rates 0.02 RRR 69% 0.01 RRR 74% RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56) p<0.001 (Sup) RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49) p<0.001 (Sup) 0.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Anni Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76 RE-LY® – Sicurezza Ictus emorragico Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg Cumulative hazard rates 0.02 -70% RRR 69% 0.01 RRR 74% RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56) p<0.001 (Sup) RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49) p<0.001 (Sup) 0.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Anni Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76 Stroke-embolia sistemica Stroke ischemici Stroke emorragici Am J Cardiol. 2012 Apr 24.Meta-Analysis of Efficacy and Safety of NAO (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation. Miller CS, et al Take Home Message I NAO non sono più dei “novellini” da guardare con sospetto… Migliaia di pazienti negli studi clinici Migliaia di pazienti, ormai, nel Real World RISULTATI STUDIO RELY Dabigatran 150 mgx2 •Maggiore efficacia vs TAO •Stesso rischio di sanguinamento generale •Minor rischio di sanguinamento intracranico Dabigatran 110 mgx2 •Stessa efficacia TAO •Minor rischio di sanguinamento generale •Minor rischio di sanguinamento intracranico GRAZIE PER L’ATTENZIONE!!!