Il controllo della gravidanza

CORSO DI FORMAZIONE
ANALGESIA, ANESTESIA E RIANIMAZIONE IN
OSTETRICIA
LODI, 25 Febbraio 2006
IL CONTROLLO DELLA GRAVIDANZA
Massimo Luerti
U.O. OSTETRICIA E GINECOLOGIA 1
[email protected]
PREGNANCY SURVEILLANCE
E’ ampiamente dimostrata una
correlazione positiva tra frequenza
dei controlli in gravidanza e
outcome materno-neonatale
TUTTAVIA
Che cosa è
veramente utile
nei controlli prenatali?
Praticare solo test ed indagini che abbiano dimostrato la
loro efficacia nel periodo più adatto e solo il numero di
volte strettamente necessario.
•L'eccessiva
"medicalizzazione"
della
gravidanza produce ansia e preoccupazione
verso un evento che invece è del tutto
fisiologico e nella grande maggioranza dei casi
non presenta deviazioni patologiche.
•Ogni volta che si esegue un esame non
strettamente indicato vi è sempre il rischio di
ottenere dei risultati falsi positivi.
•Inoltre, per alcune patologie di cui si effettua
lo screening, non si hanno terapie disponibili
SCOPI
• Prevenzione e diagnosi precoce delle infezioni
• Prevenzione e diagnosi precoce dell’anemia
• Diagnosi precoce dell’ipertensione gestazionale
• Diagnosi precoce del diabete gestazionale
• Diagnosi delle anomalie di presentazione
• Diagnosi delle anomalie della crescita fetale
• Controllo del benessere fetale
Monitoraggio Clinico
• Quante visite
?
• Per
controllare
che cosa
Quando si incomincia
Istat indagine 1999-2000
Il 93% delle donne si sottoponeva alla
prima visita entro la 12 settimana.
Settimana media
1 Visita
12
10
8
6
ISS indagine 2002
Il 90% delle donne si sottoponeva alla
prima visita entro la 12 settimana.
4
2
0
ISTAT
Quante visite?
7,2
Istat indagine 1999-2000
7,1
7
Italia N° medio 6.8
Nord N° medio 7.2
6,9
ISTAT NAZ
ISTAT NORD
6,8
6,7
6,6
Controlli mensili fino alla 36° sett., poi più ravvicinati fino alla 40°?
OTTIMIZZARE I CONTROLLI
Cercando di organizzare il lavoro in
modo da far tornare la donna il
minor numero di volte facendo
coincidere nello stesso giorno più
prestazioni.
(controlli clinici, prelievi, ecografie,
ecc)
Il controllo della pressione arteriosa
• Non vi è evidenza che comprovi un
vantaggio nell’impiego del
monitoraggio continuo della pressione
nei soggetti a rischio rispetto al
metodo tradizionale
IL CONTROLLO DEL PESO MATERNO
• Identificazione dei soggetti
sovrappeso o che facciano
registrare un eccessivo
incremento di peso
• La determinazione del body
mass index al primo controllo
individua eventuali soggetti a
rischio per valori al di fuori del
5° e 95° centile (da definirsi per
ogni popolazione)
A guide to effective care in pregnancy and childbirth
Il controllo del peso materno
RACCOMANDAZIONI SIEOG SULL’USO
DELL’ECOGRAFIA IN GRAVIDANZA
In una gravidanza a basso rischio,
in assenza di
patologie materne e/o fetali,
si ritiene sufficiente l' esecuzione di
un esame ecografico in ogni trimestre.
Esame ecografico nel 1° trimestre
(10 – 12 settimane)
• Impianto in sede normale della camera
gestazionale
• Presenza e vitalità dell’embrione,
• Datazione della gravidanza.
• Morfologia dell' utero
Esame ecografico nel 2° trimestre
(20 – 21 settimane)
• Valutazione della morfologia fetale
• Valutazione dell’accrescimento fetale
• Valutazione della quantità di liquido
amniotico
• Localizzazione della placenta
Esame ecografico nel 3° trimestre
(30 – 34 settimane)
•
•
•
•
•
Valutazione della crescita fetale
Normalità anatomica fetale
Quantità di liquido amniotico
Posizione della placenta
Presentazione fetale
NUMERO MEDIO DI
ECOGRAFIE IN GRAVIDANZA
(ISS indagine 2002)
Nord
4.8 – 5.0
Centro
5.0 – 5.8
Sud
5.5 – 6.5
CONTROLLO DEL BENESSERE
FETALE
• Non esiste evidenza scientifica
dell’utilità, in termini di outcome
perinatale, di effettuare CTG per età
gestazionale < 40 sett.
• E’ probabilmente invece utile
proporre registrazione MAF
MONITORAGGIO LABORATORISTICO
DELLA GRAVIDANZA FISIOLOGICA
Un test di laboratorio deve risultare UTILE per il
paziente a scopo preventivo o diagnostico-terapeutico.
Motivo della prescrizione
• Abitudine
• Fornire un’idea alla paziente che tutto e di più
è sotto controllo
• Schema razionale dettato da decreto
ministeriale (DM 10/09/1998)
Gravidanza
UTILITÀ dei test di laboratorio
• nella classificazione del rischio della gravidanza a
completamento di informazioni anamnestiche e cliniche
• come prevenzione primaria, per esempio nell’evitare
l’esposizione di soggetti suscettibili a patogeni noti
• come prevenzione secondaria nell’individuazione di
condizioni subcliniche evolutive
• nella consulenza e diagnosi prenatale
• nell’iter diagnostico
La gravidanza è un evento fisiologico che
comporta un potenziamento funzionale di
alcuni apparati.
Le conseguenti modificazioni biochimiche e
metaboliche comportano l’alterazione di
alcuni parametri, ritenuti indici abituali di
normalità e benessere.
ALLEGATO B
PRESTAZIONI SPECIALISTICHE PER IL CONTROLLO DELLA GRAVIDANZA
FISIOLOGICA, ESCLUSE DALLA PARTECIPAZIONE AL COSTO
(MESI SOLARI APPROSSIMATI):
POSSIBILMENTE ENTRO IL TERZO MESE e comunque al primo controllo:
- EMOCROMO completo
- (H) GRUPPO SANGUIGNO ABO,Rh (D), se non eseguito in funzione preconcezionale
- AST (GOT) e ALT (GPT)
- VIRUS ROSOLIA ANTICORPI: se IgG negative, entro la 17ma settimana
- TOXOPLASMA ANTICORPI (E.I.A.): se IgG negative ripetere ogni 30-40 gg. fino al parto
- TPHA: se non eseguite in funzione preconcezionale esteso al partner
- VDRL [RPR]: se non eseguite in funzione preconcezionale esteso al partner
- HIV 1-2, ANTICORPI
- GLUCOSIO
- ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO
- TEST DI COOMBS INDIRETTO: in caso di donne Rh negativo a rischio di immunizzazione il test
deve essere ripetuto ogni mese; in caso di incompatibilità AB0, il test deve essere ripetuto alla
34ma-36ma settimana.
QUARTO MESE: Tra la 14ma e la 18ma settimana:
- ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa
QUINTO MESE: Tra la 19ma e la 23ma settimana:
- ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa
SESTO MESE: Tra la 24ma e la 27ma settimana:
- GLUCOSIO [S/P/U/dU/La]
- ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa
SETTIMO MESE-1^sett.
OTTAVO MESE: Tra la 28ma e la 32ma settimana:
- EMOCROMO COMPLETO
- FERRITINA: in caso di riduzione del volume globulare medio
- ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa
OTTAVO-prima parte
9^ MESE: Tra la 33ma e la 37ma settimana
- VIRUS EPATITE B [HBV] ANTIGENE HBsAg
- VIRUS EPATITE C [HCV] ANTICORPI
- EMOCROMO COMPLETO
- ES: URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO (*)
- HIV 1-2 ANTICORPI in caso di rischio anamnestico
NONO MESE: Tra la 38ma e la 40ma settimana
- ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa
Dalla 41ma settimana:
- ESAME COLTURALE DELL'URINA [URINOCOLTURA] Ricerca completa microrganismi e lieviti
patogeni. Incluso: conta batterica
INDAGINI BIOCHIMICHE
Emocromo, ripetuto almeno una volta nel terzo trimestre;
Elettroforesi dell’emoglobina in donne di origine africana,
asiatica o mediterranea o comunque microcitemiche;
Gruppo Rh, con valutazione degli anticorpi antieritrocitari nelle
donne Rh negative, o di gruppo O che abbiano o meno subito
trasfusioni pregresse, e rideterminazione degli stessi nel terzo
trimestre;
Esame urine, eventuale urinocoltura
Indagini immunologiche nei confronti delle infezioni perinatali,
eventualmente ripetute periodicamente;
Screening biochimico per funzionalità d’organo epatico e
renale;
Screening per diabete gestazionale;
Screening per colonizzazione da streptococco b emolitico con
tampone vagino-rettale.
SCREENING PER IL DIABETE GESTAZIONALE
OGCT
50 g a digiuno in 150 ml di acqua con valutazione della glicemia
basale e dopo 1 ora
OGCT ha una sensibilità del 79-83% e una specificità del 87-93% con
un cut-off di 140 mg/dl
Il cut-off point dell’OGCT e la sua riproducibilità sono discussi
The impact of universal screening for gestational
glucose intolerance on outcome of pregnancy.
Santini DL, Ales KL.
Department of Medicine, New York Hospital-Cornell University Medical Center, New York 10021,
Surg Gynecol Obstet 1990
Per prevenire
È necessario screenare
Richieste di ulteriori controlli (tra cui US)
Eseguendo un maggior numero di TC
1 caso di macrosomia
3716 donne
250
134
Solo il 20-30% dei figli di madre con diabete
gestazionale presenta macrosomia
CONCLUSIONS AND RECOMMENDATIONS
The U.S. Preventive Services Task Force,
as well as the American Diabetes
Association and the Canadian Diabetes
Association, recommends
universal screening for GDM in
pregnant women using the 50 g 1-hour
OGCT at 24-28 weeks’ gestation
E’ POSSIBILE UNO SCREENING
EMATOCHIMICO DELLA
PREECLAMPSIA ?
Microproteinuria > 0,375 g/l
sensibilità 73% specificità 67%
Nessun valore predittivo per uricemia e
creatininemia
INFEZIONI E GRAVIDANZA
Antenatal screening that is not based on accepted criteria or a
well-defined plan of action can cause unnecessary anxiety and
potentially dangerous intervention
Infections in pregnant women. Gwendolyn L Gilbert , Med J Aust 2002
•
•
•
•
•
•
QUESTIONI
Ansia indotta nelle gestanti
Rischi degli accertamenti diagnostici
Efficacia delle terapie
Effetti negativi dei farmaci
Eliminazione feti non affetti
Costi
ROSOLIA
RACCOMANDAZIONE RCOG 2003
Rubella susceptibility screening should be
offered early in antenatal care to identify
women at risk of contracting rubella infection
and to enable vaccination in the postnatal period
for the protection of future pregnancies
HIV
RACCOMANDAZIONE RCOG 2003
Pregnant women should be offered screening
for HIV infection early in antenatal care because
appropriate antenatal interventions can reduce
mother-to-child transmission of HIV infection.
A system of clear referral paths should be
established in each unit or department so that
pregnant women who are diagnosed with an HIV
infection are managed and treated by the
appropriate specialist teams.
HBV
RACCOMANDAZIONE RCOG
2003
Serological screening for
hepatitis B should be offered to
pregnant women so that effective
postnatal intervention can be
offered to infected women to
decrease the risk of mother-to-child
transmission.
SIFILIDE
RACCOMANDAZIONE RCOG 2003
Screening for syphilis should
be offered to all pregnant
women at an early stage in
antenatal care because
treatment of syphilis is
beneficial to the mother and
the fetus
SCREENING DELLA
TOXOPLASMOSI
RACCOMANDAZIONE RCOG 2003
Routine antenatal serological screening for
toxoplasmosis should not be offered because the
harms of screening may outweigh the potential
benefits
CYTOMEGALOVIRUS
Based on current knowledge, routine
antenatal screening of CMV infection
during pregnancy cannot be
recommended. Further research should
focus on the development of a safe and
effective prenatal treatment, and the
development of better diagnostic tests.
Routine cytomegalovirus screening during pregnancy: is it worthwhile?
Audibert F.
J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2003 Feb
HCV
Linee guida SOGC, 2000
Universal screening for HCV is not recommended, although
targeted screening should be offered to all women falling into any
at-risk category. Testing should take place following adequate
counselling and informed consent of the patient. (III B)
Ideally, preconception or early pregnancy evaluation should
include determination of risk of infection with hepatitis C,
counselling, and testing as appropriate. (III B)
Raccomandazione RCOG 2003
Pregnant women should not be offered routine screening for
hepatitis C virus because there is insufficient evidence on its
effectiveness and cost effectiveness
VARICELLA
Antenatal screening tests should not be
offered routinely, but only to women of
child-bearing age
Infections in pregnant women
Gwendolyn L Gilbert
The Medical Journal of Australia 4 March 2002 176 5: 229-236
HERPES SIMPLEX
Screening non raccomandato
PREVENZIONE DELL’INFEZIONE
PERINATALE DA GBS
Raccomandazione RCOG 2003
Pregnant women should not be offered
routine antenatal screening for group B
streptococcus (GBS) because evidence
of its clinical effectiveness and cost
effectiveness remains uncertain
INDICAZIONI PER LO SCREENING DELLA
BATTERIURIA
RACCOMANDAZIONE RCOG 2003
Pregnant women should be offered routine screening
for asymptomatic batteriuria by midstream urine
culture early in pregnancy. Identification and
treatment of asymptomatic batteriuria reduces the
risk of preterm birth.
Una sola urinocoltura a 12-16 settimane è sufficiente ad
identificare l’80% delle batteriurie asintomatiche
•Italia:
-urinocoltura dopo riscontro di batteriuria “significativa”
all’esame delle urine oppure dalla 41 sett. (DM 1998)
Prolonged Pregnancy
Pregnancy loss (per 1000 ongoing pregnancies)
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Total
ID
SB
28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43
Gestation (wks)
Hilder L, Costeloe K & Thilaganathan B. BMJ 2000;320:444-5
CONTROLLO GRAVIDANZA A TERMINE
INDUZIONE
ATTESA
COMPLETAMENTO ESAMI PER MODALITA ‘ DI PARTO (analgesia peridurale, parto in acqua)
Biometria
37°
38°
AFI
Flussimetria Doppler
NST
BISHOP SCORE
39°
40°
settimane
41°
42°
CONTROLLO GRAVIDANZA A TERMINE
Protocollo U.O. Ostetricia Ginecologia 1-A.O. della Provincia di Lodi
37° sett.
Eventuale completamento
esami x analgesia peridurale
o parto in acqua
40° sett.
NST trisettimanale
41° sett.
NST trisettimanale
AFI trisettimanale
Bishop score trisettimanale
PRIMO TRIMESTRE
Gruppo sanguigno e fattore Rh, test di Coombs indiretto; esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrine; glucosio,
creatinina, transaminasi, ferritina, acido urico sierici; VDRL, TPHA; esami sierologici per toxoplasmosi e rosolia; HbsAg; HCV; HIV; esame
urine.
Ecografia ostetrica (10a-13a settimana).
SECONDO TRIMESTRE
a-fetoproteina plasmatica; esame urine (16a-17a settimana).
Ecografia ostetrica (20a-22a settimana).
Esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrine; esame urine, urinocoltura (23a settimana).
TERZO TRIMESTRE
Esame emocromicitometrico completo con conteggio piastrine; creatinina sierica; esame urine; GCT (26a-28a settimana).
Ecografia ostetrica (30a-34a settimana).
Esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrine; transaminasi sieriche; proteine plasmatiche totali e frazionate; PT (tempo
di protrombina); PTT (tempo di tromboplastina parziale); fibrinogeno; colinesterasi (numero di dibucaina); esame urine (32a settimana).
ECG
Tampone vaginale con specifica ricerca di streptococco b-emolitico (32a-34a settimana).
Esame emocromicitometrico completo con conteggio piastrine; glucosio, creatinina sierici; esame urine (36a settimana).
Incidenza
• Una sindrome lieve di nausea e vomito
interessa un notevole numero di donne
gravide, tra il 60 e l’80 % .
• La condizione di “iperemesi gravidica”, con
gravi episodi di vomito, seguiti da
disidratazione, perdita di peso, disturbi
metabolici, interessa invece solo lo 0.1-1 %
delle gravide.
Esami guida
Iponatriemia
Ipokaliemia
Urea diminuita
Alcalosi metabolica ipocloremica
Chetonuria
Ematocrito aumentato
Funzionalita’ epatica alterata
FT3-FT4 aumentati
TSH diminuito
Terapia
Ci sono dati sufficienti per dimostrare che la
maggioranza degli antiemetici attualmente
sul mercato non aumenta
il rischio teratogeno oltre la soglia di base.
Sono stati usati diversi gruppi di farmaci,
quali fenotiazine,
antiistaminici, antagonisti della 5-HT,
corticosteroidi, vitamine,
soluzioni elettrolitiche, altro ancora,
incluse l’agopuntura e la psicoterapia
(Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)
Terapia
Antiemetici ed antinausea
Antiistaminici
Vitamine
Anticolinergici
Antagonisti della dopamina
Antagonisti dei recettori della
serotonina
Procinetici
Cortisonici
Ginger
Cannabinoidi
Terapie di supporto
Antiacidi
Antagonisti dei recettori H2
Inibitori della pompa
protonica
Nutrizione parenterale
Terapie non
farmacologiche
Agopuntura
Psicoterapia
(Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)
Trattamento delle forme lievi e
delle forme medie (> 99 %)
Nausea and Vomiting Management
1 (lieve): Fitzgerald suggerisce di fare l’aromatoterapia con ginger o limone
Vengono messe 5 bustine di the’ al limone od al ginger in un contenitore
chiuso, da cui si aspira il vapore quando viene la nausea
2 (media):Fitzgerald consiglia un 2-day nausea management program , che
lui ha usato con successo:
Giorno 1: Restare a letto. Ogni due ore assumere per via orale pastiglie
antiacide. Frequenti sorsi di di liquido e piccoli pasti.Una supposta di 25 mg
di prometazina (Fargan) al momento di andare a letto.
Giorno 2: Una supposta di 25 mg di prometazina (Fargan) al mattino.
Assumere 25 mg di vitamina B6 per 2 volte al di’ , se tollerata. Altre due
supposte di 25 mg di prometazina (Fargan) nell’arco della giornata
(Fitzgerald M. Sick and pregnant: treatment of common episodic illness. Program
and abstracts of the National Conference for Nurse Practitioners 2001; November
7-10, 2001; Washington, DC)
Farmaci piu’ usati
Prometazina (Fargan ed altri), 25 mg per os la sera
Proclorperazina (Stemetil), 5 mg per os X 3/die
12.5 mg im/ev X 3/die
Metoclopramide(Plasil ed altri), 10 mg per os/im/ev X 3/die
Domperidone (Motilium ed altri), 10 mg per os X 4/die
30-60 mg per via rettale X 3/die
Clorpromazina (Largactil), 10-25 mg per os
25 mg im X 3/die
1. Al bisogno
2. In modo sistematico
Piridossina-Vitamina B6
La vitamina B6 raggruppa una serie di sostanze, quali la piridossina, la
piridossamina, il piridossale, il piridossale fosfato (quest'ultimo e' la forma attiva),
tutte particolarmente implicate nel metabolismo degli amino-acidi, carboidrati
e lipidi.
La Vitamina B6 viene usata da lungo tempo per il trattamento della iperemesi
gravidica con qualche risultato. Almeno due studi ne hanno dimostrato l’efficacia.
Una recente analisi ne evidenzia una effettiva capacita’ di ridurre la gravita’ della
nausea gravidica.
Con questo intento terapeutico e’ stata per lungo tempo associata a doxilamina
in un farmaco molto diffuso e relativamente efficace poi ritirato dal commercio
in Italia e nel mondo all’inizio degli anni ‘80, il Debendox.
Farmaco analogo e oggi venduto in Canada con il nome commerciale di Diclectin.
•Sahakian V., Rouse D., Sipes S., et Al., “Vitamin B6 is effective therapy for nausea and vomiting of pregnancy:
a randomized, double-blind placebo-controlled study”, Obstet. Gynecol., 78, 33-36, 1991.
• Vutyavanacich T., Wongtra-ngan S., Ruangsri R., “Pyridoxine for nausea and vomiting of pregnancy: a randomized,
double-blind placebo-controlled study”,Am.J.Obstet.Gynecol., 173, 881-884, 1995.
•Jewell D., Young G., “Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy (Cochrane Review)”,in:
The Cochrane Library, 4, 2000. Oxford: Update Software.
(Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)
Il paradosso del Debendox
• Paradossalmente il farmaco di cui si hanno i
dati migliori non e’ piu’ in commercio in
Italia da molti anni; si trattava di una
associazione di doxilamina e piridossina,
venduta con il nome di Debendox, e ritirata
dal commercio nel 1983
• Il farmaco e’ attualmente venduto in Canada
ed altri paesi con il nome commerciale di
“Diclectin”.
(Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)
Tiamina (Vit. B1)
La tiamina di per se e' priva di azioni farmacologiche, invece
agisce come coenzima nel metabolismo dei carboidrati, nel
ciclo di Krebs, nella sintesi degli acidi grassi e degli steroidi,
attraverso reazioni di decarbossilazione e transchetolazione.
Molti studi hanno rivelato che in gravidanza c'e' una aumentata
richiesta di tiamina, in particolare se c'e' iperemesi gravidica, e
che tale carenza va continuamente bilanciata con un
supplemento. Su questa base e' stata introdotta nella terapia
della ipermesi, ma si e' visto che in questo senso agisce meglio
la vitamina B6.
(Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)
Tiamina (Vit. B1)
Tiamina (Benerva ed altri),
25-50 mg per os X 3/die
se non tollerata la via orale:
Tiamina 100 mg in 100 soluzione salina
in 30-60 minuti
una volta la settimana
Cortisone
Nella iperemesi, l’uso del cortisone sembra poter
migliorare
velocemente i sintomi (nausea e vomito) ed i danni
fisici
(ripresa dell’appetito, restauro muscolare),
incluso il recupero del peso
Una perdita di peso superiore al 5 %
viene utilizzata come riferimento per definire
il bisogno di cortisone e
per definire anche il gruppo di donne
che ne ricava i maggiori benefici
Idrocortisone EV 100 mg X 2 /die
Prednisolone orale 15-45 mg/die; 10-15 mg x 3 /die; 20 mg x 2/die
Ginger
Il ginger alla dose di un grammo al giorno
(250 mg ogni 6 ore)
per via orale
per almeno 4 giorni
e’ risultato efficace nel ridurre
nausea e vomito in gravidanza
in studi doppio cieco
(Vutyavanich T., et Al., “Ginger for nausea and vomiting in pregnancy: randomized, doublemasked, placebo-controlled Trial”, Obstet Gynecol, 97,4,577-582,2001)
Trattamento delle forme gravi
Ricovero in ospedale (<1%)
Esami
Riposo a letto
Isolamento
Idratazione
Tiamina (Vit B1)
Piridossina (Vit B6)
Metoclopramide e/o
Cortisonici
Progressiva
rialimentazione
(eventuale TPN)
Talora utile un supporto psicologico
Attenzione alle
possibili complicazioni
materne e fetali
Conclusioni
• Si tratta di patologia molto diffusa; talora e’
grave da implicare il ricovero
• Il trattamento puo’ essere sia nonfarmacologico, che farmacologico
• Il trattamento deve sempre implicare la
somministrazione di liquidi
• I farmaci comunemente utilizzabili non sono
teratogeni per il feto
A livello internazionale si raccomanda da
tempo a tutte le donne con anamnesi
negativa per DTN che pianificano, o a
rischio di gravidanza, l'assunzione
quotidiana di multivitaminici contenenti 0.40.8 mg di acido folico almeno un mese
prima del concepimento e per tutto il primo
trimestre di gravidanza e alle donne a
rischio per precedente feto affetto un
dosaggio quotidiano di 4 mg di acido folico
per ridurre il rischio di ricorrenza
ACIDO FOLICO
Protezione nei confronti di:
• SPINA BIFIDA
• ANENCEFALIA
• DIFETTI DEL CUORE SETTALI E TRONCOCONALI
• LABIOPALATOSCHISI
• ALTRE MALFORMAZIONI
Rischi relativi stimati (odds ratio) di DTN associati all’assunzione periconcezionale di acido folico
(tratto da: Botto LD, et al: Neural tube defects. N Engl J Med 341: 1509-1519, 1999).
Osservando solo l’ultimo studio di intervento
condotto in due zone della Cina, nel Nord con
incidenza di base elevata (6.5 per mille) e nel
Sud con incidenza di base bassa
(0.8 per mille), si può osservare che la
riduzione del rischio varia.
Più elevata, dell’85% al Nord
Più bassa, del 40% al Sud
Poiché in Italia l’incidenza di base
(considerando anche le perdite fetali)
si aggira intorno allo
0.7 –1.0 per mille
è ipotizzabile una riduzione del
40%
del rischio di difetti del tubo neurale grazie
all’assunzione periconcezionale di
acido folico
Un tentativo di stimare la riduzione di malformazioni congenite
Incidenza di base
Incidenza con acido folico
RRR
Tasso x 1000
0.4
0.28
30%
Numero (*)
212
148
64
Tasso x 1000
0.3
0.21
30%
Numero (*)
159
111
48
5.0
4.0
20%
2650
2121
530
0.8
0.64
20%
424
339
85
Tasso per 1000
1.0
0.8
20%
Numero (*)
530
424
106
Tasso per 1000
0.6
0.48
20%
Numero (*)
318
254
64
Totale
8.1
6.4
21%
4293
3396
897
30
28.3
5.7%
15900
15003
897
Anencefalia
Spina bifida
Cardiopatie (#)
Tasso per 1000
Numero (*)
Labio/palatoschisi (#)
Tasso per 1000
Numero (*)
Uropatie (#)
Ipo-agenesie arti (°)
Tasso per mille
Numero (*)
(*) Su 530.000 gravidanze
(#) non sindromiche
E’ probabile che, anche se una parte
delle donne italiane assume
supplementi contenenti acido folico, la
maggior parte di esse non inizi prima
del concepimento ma solo
successivamente, per lo più dopo la 5°
settimana di gravidanza, con scarso o
nullo effetto protettivo
Antibiotici per la terapia delle infezioni
urinarie in gravidanza
Sicuri
Probabilmente
sicuri
Controindicati
Penicilline
Cefalosporine
Eritrocina
Macrolidi
Clindamicina
Fosfomicina
Aminoglicosidi
Tetracicline
Nitrofurantoina
Chinolonici
Sulfametossazolo –
trimethoprim
Batteriuria asintomatica (I)
• Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy.
(Smaill, 2001- Cochrane database of systematic reviews)
Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during
pregnancy
(Villar, 2000- Cochrane database of systematic reviews).
• Gli studi controllati esistenti in letteratura non permettono di
definire quale sia il farmaco ideale per la cura della batteriuria
asintomatica in gravidanza né quanto debba durare il
trattamento. (Gli studi hanno un basso numero di pazienti
arruolate e in maggioranza sono antecedenti agli anni ‘90, spesso
con farmaci oggi poco usati).
Batteriuria asintomatica (II)
Pertanto ciascun centro dovrà utilizzare quei farmaci con cui ha
più dimestichezza, considerando che:
-le terapie di più breve durata sono meglio tollerate,
determinano minori effetti collaterali per la madre e meno
esposizione fetale al farmaco, vi è più aderenza al trattamento
con minori costi. Al momento però non esistono studi che
dimostrino l’efficacia della monosomministrazione o della
terapia breve (3gg) in gravidanza rispetto alla risoluzione
dell’infezione e alle recidive.
-occorre tener conto delle modificazioni farmacodinamiche
legate alla gravidanza (aumento del volume di distribuzione).
Terapia della batteriuria asintomatica
Monosomministrazione (Single Dose Therapy)
Ampicillina
Amoxicillina
Cefalessina
Fosfomicina
2 gr
3 gr
2 gr
2 gr
Terapia breve (Shot Dose Therapy) x 3gg
Amoxicillina
500mg x 3/die
Cefalessina
250mg x 4/die
Nitrofurantoina
100mg x 2/die
Trimethoprim/Sulfametossazolo 1cp x 2/die
Terapia completa (o Tradizionale) x 7/10gg
(in caso di infezione persistente, oppure di recidiva o reinfezione)
Amoxicillina
500mg x 3/die
Amoxicillina/Clavulanico
1gr x 2/die
Eritromicina
500mg x 4/die
Cefalessina
250mg x 4/die
Nitrofurantoina
100mg x 2/die
Trimethoprim/Sulfam.
1cp x 2/die
Una resistenza, almeno in vitro, alla Ampicillina è stata riscontrata nel 20/30%
delle culture positive per E.coli e nel 30% di quelle positive per Klebsiella.
Follow-up della batteriuria asintomatica in
gravidanza.
• Urinocoltura a distanza di 1/2 sett. dalla fine del trattamento.
• Ev. terapia tradizionale se infezione persistente.
• In caso di recidiva/reinfezione verificare la presenza di:
-malformazioni delle vie urinarie
-calcolosi
-alterazioni neurologiche vescicali
-malattie sistemiche (diabete, m. autoimmuni).
• Considerare l’opportunità di una terapia soppressiva per tutta la durata
della gravidanza (cefalessina 250mg o nitrofurantoina 100mg, prima di
coricarsi).
Cistite acuta in gravidanza.
• Non vi è evidenza della maggiore efficacia di un antibiotico rispetto ad
un altro. (Vazquez, Villar: Treatments for symptomatic urinary tract
infections during pregnancy- Cochrane database of systematic
Rewiews, 2000).
Ovviamente la terapia antibiotica iniziale va poi validata dall’esito
dell’urinocoltura.
• Non vi sono dati conclusivi circa la durata del trattamento. Dal
confronto con studi in cui sono state incluse sia pazienti gravide che
non, si deduce che la monosomministrazione è meno efficace di quella
condotta per 3gg o per 5gg: in particolare le penicilline dovrebbero
essere somministrate per almeno 5gg.
• Attenzione alle cistiti con urine sterili: potrebbe trattarsi di uretrite da
Chlamydia (trattare con Eritromicina o Azitromicina)
Pielonefrite acuta (1-2% delle gravidanze).
• La terapia deve essere immediata e aggressiva. L’ospedalizzazione è
indicata nelle pazienti che presentano segni di sepsi, che vomitano e
quindi non riescono ad idratarsi oppure che hanno contrazioni.
• Circa il 15% delle pazienti con pielonefrite acuta ha batteriemia:
pertanto va valutato accuratamente il coinvolgimento di altri apparati
(oltre quello urinario):
-respiratorio (RDS dell’adulto per danno endotossico ed edema
polmonare)
-emopoietico (emolisi, anemia, piastrinopenia)
-termoregolatore (instabilità della T° oscillante tra valori elevati e
ipotermia)
-cardiocircolatorio (ipotensione per riduzione delle resistenze
periferiche, aumento della gittata cardiaca, shock settico).
Trattamento ambulatoriale della pielonefrite
• Criteri di esclusione
-febbre >38°
-presenza di sepsi
-incapacità ad assumere liquidi e farmaci per os
-complicanze mediche associate alla gravidanza
-gravidanza >24 sett.
-presenza di contrazioni
• Atteggiamento terapeutico
-Ceftriazone 1gr ogni 24 ore x 2 dosi seguito da Cefalessina 500mg ogni 6 ore x
10 gg.
-idratazione
-monitoraggio per 24ore (per verificare la stabilità clinica, la capacità di
tollerare i liquidi x os, gli esami di laboratorio)
-valutare a domicilio dopo 18-36ore e dopo 48-72ore.
(circa il 10% delle pazienti gestite ambulatorialmente sono poi state ospedalizzate).
ACOG addresses airtravel during pregnancy
December, 2001
Air travel is safe for most pregnant women up to 36 weeks
gestation, according to a new committee opinion issued by The
American College of Obstetricians & Gynecologists (ACOG).
Most US airlines allow pregnant women to fly up to 36 weeks
gestation on domestic flights. For international flights, 35
weeks gestation is usually the limit.
ACOG addresses airtravel during pregnancy
December, 2001
Travel is not recommended at any time during
pregnancy for women who have either medical or
obstetric complications — such as pregnancy-induced
hypertension, poorly controlled diabetes, or sickle cell
disease — that could result in an unforeseen
emergency. ACOG also advises against air travel by
pregnant women at significant risk for premature
labor or with placental abnormalities.
ACOG addresses airtravel during pregnancy
December, 2001
According to ACOG, environmental conditions
associated with flying, such as low cabin
humidity and changes in cabin pressure, may
result in
an increased heart rate
increased blood pressure
significant decrease in breathing capabilities in
pregnant women with a weakened
cardiovascular system.
ACOG addresses airtravel during pregnancy
December, 2001
One issue of concern for all air travelers is the
formation of blood clots, especially during longer
flights.
Pregnant women, as well as all air travelers, may take
special precautions to minimize risks, such as wearing
support stockings and periodically moving the lower legs
to allow for proper blood circulation. To ease in-flight
discomfort, pregnant women should avoid gaseous foods
and drinks before flying.
Because air turbulence cannot be predicted and the
risk for trauma is significant, continuous use of seat
belts while seated is highly recommended.
Center for Disease Control and Prevention
I viaggi aerei non presentano particolari rischi per la gravida
sana e per il feto.
La pressurizzazione della cabina (portata ad un’equivalente
pressione atmosferica compresa tra 1524 e 2438 metri, 50008000 piedi) comporta una ridotta PO2 che non necessita di
meccanismi di compenso da parte del feto, ma che può causare un
aumento compensatorio della FC materna e di conseguenza un
lieve rialzo pressorio.
La deumidificazione dell’ambiente può provocare difficoltà
respiratorie per la gravida
Un’anemia grave, una drepanocitosi, una storia di tromboflebiti
sono controindicazioni relative al volo.
Ogni compagnia aerea attua delle
regole proprie in tema di viaggi
aerei e gravidanza
In the interest of the pregnant passenger, for uncomplicated single
pregnancies, we restrict travel beyond the end of the 36th week, and
for twins, triplets etc., beyond the end of the 32nd week. After your
pregnancy has entered its' 28th week, we ask that you carry with you a
letter from your doctor or midwife, stating the pregnancy is
uncomplicated and confirming the expected date of delivery. In this
letter, your doctor or midwife should state that you are in good health,
that they are happy for you to fly, and that (in their opinion) there is no
reason why you cannot fly.
Nullaosta obbligatorio
La passeggera deve avere il nullaosta sanitario al volo se:
•è nelle ultime 4 settimane dal parto
•ha una gestazione con complicazioni mediche
•è previsto un parto gemellare
Il nullaosta è costituito dalla compilazione completa del MEDIF debitamente firmato sia
dalla cliente che dal suo medico di fiducia, o dal medico di fiducia di Alitalia.
Accompagnatore
All’eventuale accompagnatore è assegnato un posto accanto alla gestante, perché possa
assisterla a bordo.
Tale accompagnatore deve essere una persona in grado di provvedere alle necessità
personali della gestante durante il volo (assunzione dei pasti, utilizzo della toilette ecc.) e
non ha responsabilità ai fini di una eventuale evacuazione della partoriente dall’aeromobile
in casi di emergenza.
Tuttavia in tali casi l’accompagnatore deve essere in grado di assumersi l’incarico di
coadiuvare il personale di cabina ad aiutare la gestante
Domestic
International
American airlines
No restrictions during first 36 weeks. After 36th
week, passenger advised to tell ticket agent of
pregnancy
• Doctor's letter required if traveling seven days
before or seven days after giving birth, signed
within 48 hours of travel
Doctor's letter required if
traveling within 30 days of
due date, signed within 48
hours of travel
Delta airlines
No restrictions
No restrictions
United airlines
No restrictions during first eight months
• If traveling during ninth month, doctor's letter
required in triplicate, signed within 72 hours of
travel, indicating due date
• Questioning at gate about due date possible
Same policies apply
US Airways
No restrictions before third trimester
• Doctor's letter required if traveling within seven
days of due date, signed within 72 hours of travel,
indicating that travel does not pose a health risk
Same policies apply
Sulla terra la dose media di radiazioni cosmiche in un
punto è
0,006 millirem/ora
A 10-12.000 di altitudine
0,6 millirem/ora
10.000
X 100
0,006
Metri slm
0,6
0
Radiazioni e personale di volo / frequent flyers
Il limite annuo di esposizione a radiazioni ionizzanti per un
adulto è stabilito nella dose di 5 rem (EPA, 1987)
Al riscontro della gravidanza la dose limite a cui può essere
sottoposto un embrione non deve essere > 50 millirem/mese
(NCRP, 1987)
Volo Roma – NY
Dose a cui è sottoposto annualmente il personale di volo per
tale rotta: 910 millirem (0,91 rem)/11 mesi = 83 millirem/mese
Radiazioni ionizzanti ed effetti
sul prodotto del concepimento
Settimane da concepimento possibile danno
0-2
3-8
9-16
17-26
Età pediatrica
aborto
anomalie strutturali
ritardo mentale
ritardo mentale
rischio di cancro (leucemia)
rischio calcolato x esposizione
5 X 10.000 X 0,1 rem
4,5X 10.000 X 0,1 rem
1X 10.000 X 0,1 rem
0,6X10.000X0,1 rem
Flight-related DVT
Il rischio è imputabile soprattutto a
•immobilità
•bassa tensione di ossigeno
•bassa umidità
•depressurizzazione della cabina
•eccessivo consumo di caffè e alcolici
Stasi venosa e disidratazione
Flight-related DVT
Rischio generico
Gli studi caso controllo definiscono raddoppiato o
triplicato il rischio di TVP in viaggi aerei di durata > 4
ore
Incidenza
TVP sintomatica dopo viaggio > 4 ore 1:4000/10.000
TVP asintomatica
1:40.000/1:100.000
Tali cifre sottostimano il rischio in caso di viaggi dal
nostro continente in Australia
Hirsh J, O'Donnell MJ. Venous thromboembolism after long flights: are airlines to blame?
Lancet 2001;357:1461-2.
Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, Baudouy M. Travel as a risk factor for venous
thromboembolic disease: a case-control study. Chest 1999;115:440-4.
Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical
outpatients: the Sirius study. Arch Intern Med 2000;160:3415-20.
Kraaijenhagen RA, Haverkamp D, Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, Buller HR. Travel and
risk of venous thrombosis. Lancet 2000;356:1492-3.
Flight-related DVT
Rischio in gravidanza
DVT (TVP) complica 1/1000 gravidanze
il richio aumentato in gravidanza è imputabile a:
assetto protrombotico proprio della gravidanza a livello
endoteliale e a livello emostatico e fibrinolitico
ostruzione meccanica al ritorno venoso
McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, Walker ID, McCall F, Conkie JA et al. Risk factors for pregnancy
associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997;78:1183-8.
James KV, Lohr JM, Deshmukh RM, Cranley JJ. Venous thrombotic complications of pregnancy.
Cardiovasc Surg 1996;4:777-82.
Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy.
Acta Obstet Gynecol Scand 1983;62:239-43.
Flight-related DVT
Rischio in gravidanza
il rischio è presente fin dal I trimestre di gestazione
non vi sono dati disponibili per una evidence-based analisi che
determinino il vero rischio di DVT in gravidanza
tuttavia DEDUZIONI LOGICHE adducono a determinare un
rischio aggiuntivo di DVT per la gravida che affronta un viaggio
aereo
il rischio è PROBABILMENTE aumentato in quelle donne con
precedenti episodi di DVT o che presentino positività allo
screening per la trombofilia
Flight-related DVT
Accorgimenti preventivi
Esercizi di compressione isometrica dei muscoli del
polpaccio
Approfittare per camminare nei momenti in cui non è
richiesta l’allacciatura delle cinture di sicurezza
Evitare disidratazione (acqua, soft drinks)
Non assumere alcolici o caffè
Un recente studio pilota ha rilevato una
sostanziale riduzione nell’incidenza della DVT
(TVP) asintomatica (riscontrata all’esame
doppler) in pazienti con più di 50 anni che
indossavano calze compressive 14-17 mmHg in
voli di durata superiore alle 17 ore.
In gravidanza è definibile importante un
trasferimento aereo che dura più di 4 ore
140 denari=16,8 mmHg
70 denari=13 mmHg
Amargiri S, Lees S. Elastic compression stockings for prevention of deep vein
thrombosis (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 2000;93:CD001484.
Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, Mackie IJ, McDonald S, Smith PD. Frequency
and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a
randomised trial. Lancet 2001;357:1485-9.
Flight-related DVT
Profilassi farmacologica
House of Lords
Science and Technology
Committee
November, 2000
Raccomanda a tutte le donne gravide di assumere prima del volo
aspirina a basso dosaggio
LMWH è sicuramente più efficace dell’aspirina nella prevenzione
della DVT (TVP) ed è preferibile per le gravide che affrontano
lunghe trasferte
La maneggevolezza del farmaco per os è però indiscutibile per cui
l’aspirina rimane un’accettabile alternativa
!?!
Epidemiologia dell’uso dei
farmaci in gravidanza
• Il 90 % delle donne in gravidanza usa
farmaci da prescrizione o da banco, droghe
sociali (alcool, tabacco), droghe illecite
• I farmaci piu’ usati sono: polivitamici
(+
ferro + minerali), antimicrobici, analgesici,
antiemetici, tranquillanti
• Nello studio DUP, fatto in 22 nazioni Italia
inclusa, l’86 % delle gravide usava una
media di 2.5 farmaci (range 1-13), di cui il
50.5 % erano ferro e vitamine (Marchetti, 1993)
Consulenza farmacologica
in gravidanza (1): in generale
• E’ un problema del ginecologo, ospedaliero o
consultoriale, del medico di base, del genetista, del
farmacista, dell’ostetrica, del farmacologo, del
neonatologo, dell’assistente sociale e sanitaria
• A livello teorico nessun farmaco dovrebbe essere
somministrato alla donna gravida
• Nella pratica vi sono esigenze quotidiane di trattare
patologie della gravidanza, in cui il rischio per madre
e feto puo’ essere peggiore che non il rischio da
farmaci
Consulenza farmacologica
in gravidanza (2): in pratica
• Quasi sempre e’ possibile trovare un
farmaco utilizzabile senza rischi per ogni
patologia
• Ogni malattia ed ogni sua possibile terapia
vanno valutate singolarmente, ponderando
rischi e benefici, individuando le possibili
alternative terapeutiche, che risultino
migliori (piu’ efficaci e meno dannose)
per madre e feto
Consulenza farmacologica
in gravidanza (3):
il dramma in 4 punti
1. La suscettibilita’ agli agenti teratogeni e’
determinata geneticamente
2. Il periodo di esposizione ha importanza
critica
3. L’effetto teratogeno e’ dose-dipendente
4. Gli agenti teratogeni possono agire
sinergicamente
Cause
La “rete delle cause”
1
2
3
• Elementi essenziali per un danno
4
da farmaci:
• 1. donna gravida e sue caratteristiche
biologiche
• 2. organismo da danneggiare
(embrione/feto) e sue caratteristiche
biologiche (inclusa la genetica)
• 3. condizioni facilitanti o predisponenti
• 4. farmaco assunto e suoi passaggi
metabolici
Effetto
Principali modificazioni fisiologiche in gravidanza (1)
Circolazione
 aumento del volume ematico
 diversa ridistribuzione osmotica
 aumento dell'acqua nell'organismo
( maggiore a livello extracellulare)
 diminuzione della resistenza vascolare sistemica
 diminuzione della pressione arteriosa
 diminuzione della sensibilita' vascolare all'angiotensina
 aumento della PO2 arteriosa
 diminuzione della PCO2 arteriosa
Tiroide
 aumento del metabolismo basale
 aumento del T4 sierico totale
 aumento del T3 sierico totale
 diminuzione dell'uptake del T3
 aumento del T4 libero
 aumento del TSH tra primo trimestre e termine di gravidanza
 diminuzione del TSH a termine di gravidanza
 aumento della thyroxine-binding globulin
Fegato
 flusso ematico invariato
 aumento del metabolismo
 aumento degli enzimi epatici
 aumento della produzione di binding proteins
 aumento della sintesi di trigliceridi
Sistema digestivo
 ridotta pressione intraesofagea
 ritardato svuotamento gastrico
 allungato tempo di transito gastrico
Principali modificazioni fisiologiche in gravidanza (2)
Polmoni
 aumento del flusso ematico polmonare
 innalzamento del diaframma
 aumento del volume corrente
 aumento della ventilazione minuto
 riduzione del volume residuo
 lieve aumento del volume di riserva inspiratoria
 diminuzione del volume di riserva espiratoria
 lieve diminuzione della capacita' polmonare totale
 lieve aumento della frequenza respiratoria
 dispnea
 aumento della pO2
 diminuzione della pCO2
 pH invariato
Cuore
 aumento della gittata cardiaca
 aumento della frequenza cardiaca
Reni
 aumento
 aumento
 aumento
 aumento
 aumento
 aumento
del volume renale
del flusso ematico renale (diminuzione al 3° trimestre)
del filtrato glomerulare
del riassorbimento tubulare
della clearance della creatinina
del rapporto renina/aldosterone
Principali modificazioni fisiologiche in gravidanza (3)
Utero
 aumento del volume uterino
 aumento del flusso ematico
Placenta
 aumento
 aumento
 aumento
 aumento
del flusso ematico
dello spessore
della superficie
della liposolubilita’
Seno
 aumento di volume
Cute
 aumento superficie
 aumento perfusione
 aumento idratazione
Altro
 aumento del volume corporeo (BMI, body mass index)
 diminuzione delle proteine totali
 diminuzione della glicemia
 aumento di lipidi, lipoproteine, apolipoproteine
 aumento della ritenzione di calcio e sodio
 aumento del consumo di ossigeno
 aumento della albumina fetale
Farmaci e tipo di transfer
madre-feto
• Transfer di tipo 1 (completo): si equilibrano
rapidamente nel compartimento materno e fetale;
hanno PM < 500 (la maggior parte dei farmaci)
• Transfer di tipo 2 (eccessivo): pochi farmaci
che raggiungono concentrazione > nel feto
• Transfer di tipo 3 (incompleto): farmaci che
raggiungono nel feto concentrazione < ; farmaci
con PM > 500 e molecole molto dissociate
• Transfer non definito: farmaci con dati
variabili o contradditori
Esempi di transfer
• Transfer di tipo 1 (completo): amoxicillina,
ampicillina, caffeina, clonidina, fenitoina,
fosfomicina, lorazepam, metildopa
• Transfer di tipo 2 (eccessivo): acido valproico,
diazepam, ketamina, meperidina
• Transfer di tipo 3 (incompleto): acido folico,
betametasone, carbamazepina, cefalosporine,
furosemide, metoclopramide, piperacillina,
ritodrina, tiroxina
• Transfer non definito: atropina, digitossina,
teofillina, zidovudina (AZT)
Tipo di diffusione transplacentare
• Diffusione semplice o passiva: tende ad uniformare le
concentrazioni tra un compartimento ove la concentrazione
e’ piu’ alta e l’altro ove e’ piu’ bassa; non richiede dispendio
di energia
• Diffusione facilitata: occorre un carrier (proteina); non
richiede dispendio di energia
• Trasporto attivo: implica consumo di energia, anche contro
il gradiente di concentrazione; puo’ essere inibito da alcuni
processi metabolici e fisici (es.: temperatura organica)
• Altri meccanismi: fagocitosi, pinocitosi, rottura di
membrane placentari, gradienti elettrochimici
Tipo di diffusione
transplacentare: esempi
• Diffusione semplice o passiva (non consuma
energia): barbiturici, benzodiazepine, alcool etilico,
marijuana, vitamina C (a livelli sierici elevati)
• Diffusione facilitata (occorre un carrier, ma non
consuma energia): glucosio, alfametildopa, cefalexina
• Trasporto attivo (consuma energia): Ca, Na, K, folati,
Vit. B1, B2, B3, B6, B12, vit. C (in condizioni normali)
Stadi della diffusione
transplacentare
In ogni caso il transfer di sostanze dalla madre al
feto avviene in due stadi
1° : dalla circolazione materna alle cellule del
sinciziotrofoblasto
2° : dal sinciziotrofoblasto alla circolazione fetale
Accumulo ed eliminazione nel feto
Al passaggio transplacentare di un farmaco si associa il suo
accumulo nel feto
Il modo piu’ semplice per valutarlo e’ il rapporto tra la
concentrazione ematica fetale e quella materna
(F/M ratio)
Per valutare gli effetti sul feto occorre tener presente anche la
esposizione cumulativa al farmaco e la velocita’ di eliminazione
del farmaco
I fattori che entrano in gioco sono quindi:
1. tipo di farmaco e sua dose
2. tipo di transfer
3. tipo di diffusione
4. accumulo nel feto
5. velocita’ di eliminazione
Il danno da farmaci e’ variabile
Da nulla
a tutto
Possibili azioni
1. Danno diretto sull’embrione, con esito letale, tossico o
teratogeno
2. Alterazioni della circolazione placentare, con danni agli
scambi metabolici madre-feto
3. Modifiche del tono muscolare uterino, con danni
metabolici o compressivi sul feto
4. Modificazioni biochimiche materne
Il periodo del contatto
• Il rischio massimo per il feto si puo’ avere nel primo
trimestre (organogenesi); in questo periodo la
placenta non e’ ancora ben differenziata e non c’e’
barriera
• Periodo preimpianto: vale la legge del tutto o del
nulla
• Organogenesi (18°-60° giorno dal concepimento):
nessun danno, aborto, difetti anatomici, difetti
funzionali, tumori; ogni organo ha il suo periodo
critico di sensibilita’
• Dopo l’organogenesi: minime possibilita’ di danno
anatomico; alcune possibilita’ di danno funzionale
Periodi di sensibilita’
(gg. dal concepimento)
•
•
•
•
•
•
18°-25° giorno: anomalie del tubo neurale
25°-30° giorno: occhio
24°-36° giorno: arti
20°-40° giorno: cuore
56°-72° giorno: genitali esterni
18° giorno-nascita: cervello, scheletro, (genitali)
Le classificazioni di rischio
per i farmaci in gravidanza
• Diversi enti ed istituzioni hanno cercato di
attribuire ai farmaci dei “fattori di rischio” che
permettessero al medico di orientarsi nella
prescrizione
• Le classificazioni piu’ note sono quella americana
della FDA, quella australiana della ADEC, quella
svedese della FASS, e quella della comunita’
europea (CPMP)
• Il Ministero della Sanita’ italiano utilizza quella
della FDA
Le classificazioni di rischio
per i farmaci in gravidanza:
critiche
• Sono decisamente schematiche, e non sono
capaci di tener conto di tutti gli elementi biologici
che entrano in gioco nel possibile determinismo
del danno
• La Teratology Society nel 1993 ha proposto di
abbandonare la classificazione della FDA
• Vi sono studi di confronto che hanno trovato lo
stesso farmaco collocato in classi di rischio
diverse nelle diverse classificazioni
Classificazione FDA
dei farmaci per la gravidanza
• Classe A: no rischi in studi umani controllati
• Classe B: no rischi in studi animali; non studi controllati
sull’uomo
• Classe C: effetti teratogeni in studi animali, ma non
sull’uomo
• Classe D: evidenza di rischio fetale umano, ma talora i
benefici possono superare i rischi
• Classe X: studi ed esperienze mostrano rischi fetali
superiori ad ogni possibile beneficio
• NB: < 1% in classe A; 70 % in classe C
Farmaci
dannosi
Arisi E., Farmaci in
gravidanza, 2002
Farmaci sicuri
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
eparina
insulina
nitrofurantoina (evitare dopo 34° sett)
teofillina, aminofillina
cortisone
betamimetici
alfametildopa
calcioantagonisti
tiroxina
propiltiouracile
Antibiotici sicuri
•
•
•
•
•
•
•
•
cefalosporine
clindamicina
eritromicina base
etambutolo
fosfomicina trometalolo
lincomicina
penicilline e derivati (ampicillina e simili)
spectinomicina
I tocolitici
• Ritodrina-Isossisuprina :
• Mancano studi nel primo trimestre, ma la
mancata segnalazione sull’uso nel lungo periodo
e l’assenza di azione teratogena nell’animale
fanno presupporre assenza di rischio riproduttivo
• Atosiban :
• Studi sull’animale e l’uso nell’uomo non hanno
mostrato effetti teratogeni
FANS 1
• Gruppo eterogeneo di composti la cui azione e’
basata sulla inibizione delle ciclo-ossigenasi,
enzimi responsabili della biosintesi delle
prostaglandine
FANS 2
• Salicilati: Acido acetilsalicilico
• 1° trimestre: non associato a rischio piu’ elevato
di difetti congeniti (che non possono essere
esclusi per l’azione di vasocostrizione o
ipoperfusione
• 3° trimestre : a dosi elevate chiusura prematura
del dotto di Botallo
• Anilidi : Paracetamolo
• Non evidenziati effetti dannosi
• Farmaco di prima scelta in gravidanza per dolori
di media gravita’ ed antipiretico
FANS 3
• Derivati dell’acido acetico (indometacina, sulindac,
diclofenac) : oligidramnios, chiusura precoce dotto di
Botallo con ipertensione polmonare, enterocolite
necrotizzante, emorragia intracranica e lesioni cerebrali
in < 1000 grammi
• Oxicam: non vi sono studi
• Derivati acido propionico (ibuprofene, naprossene,
ketoprofene) : oligidramnios, chiusura precoce dotto di
Botallo con ipertensione polmonare, enterocolite
necrotizzante, emorragia intracranica e lesioni cerebrali
in < 1000 grammi
VITAMINE
• Vitamine idrosolubili (C,B1,B2,B3 niacina, B6,
ac.folico, B12) : non si accumulano e non danno
problemi
• Vitamine liposolubili (AD,E,K): si depositano
nell’organismo e possono dare tossicita’ da accumulo
• Rischio di ipervitaminosi A : > 30000 U.I./die
(fabbisogno in gravidanza 800 mcgr; 1 U.I=3.33 mcgr;
800 mcgr=2664 U.I.)
Vaccini sicuri e no
• Permessi:
• con virus o germi morti o inattivati (colera, rabbia,
peste, polio im, epatite A e B, influenza)
• anatossine-tossoidi (tetano, difterite)
• immunoglobuline umane
• vaccini desensibilizzanti
• Vietati:
• con germi vivi o attenuati (rosolia, morbillo,
parotite, polio os)
• immunoglobuline eterologhe
Farmaci eliminati
piu’ lentamente
(occorre diminuire le dosi)
• caffeina (clearance ridotta ed emivita aumentata
3 volte, da 3.5 ore a 10.5 ore)
• lidocaina (lignocaina)
Farmaci eliminati
piu’ velocemente
(occorre aumentare le dosi)
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ampicillina
amoxicillina
carbamazepina
digossina
fenitoina
fenobarbitale
furosemide
litio
sodio valproato
teofillina
Farmaci da monitorizzare
per aggiustare le dosi
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acido folico (alzato se si usa fenitoina)
Dosaggio minimo compatibile con risultato
carbimazolo
terapeutico; mantenere FT3-FT4 a livelli
metimazolo
normal-alti; sospendere il farmaco 4
propiltiouracile settimane prima del parto
digossina (aumento clearance renale)
eparina (aumento del volume ematico)
fenitoina (aumento del metabolismo epatico)
insulina (richiesta aumentata di 2-3 volte 2°meta’)
litio (aumento filtrazione glomerulare)
teofillina (ridotto legame proteico/aumento del volume di distribuzione)
tiroxina (monitorizzare TSH ogni mese)
I farmaci da banco
• I farmaci da banco (OTC, Over-The-Counter)
sono ampiamente usati dalla popolazione in
generale e dalle donne gravide
• La loro vendita libera li fa ritenere sicuri, ma non
e’ sempre cosi’; molti di essi non hanno subito
test estesi, ne’ sono stati provati in gravidanza
• Vanno utilizzati con le stesse precauzioni di tutti
gli altri farmaci
• Possono interferire con l’assorbimento di altri
farmaci e di altri OTC (es. i multivitaminici
riducono il gia’ scarso assorbimento del ferro)
I fitoterapici
• Le conoscenze di farmacocinetica solitamente
sono scarse
• Evitare l’uso di erbe al primo trimestre
• Le sostanze piu’ dannose sono gli oli essenziali e
gli alcaloidi, tutte dotate di alta diffusibilita’
Farmacovigilanza news, n.12-13, 2003
I fitoterapici controindicati
• Neuro-cardiostimolanti :
• Caffeina, nicotina, efedra, noce moscata, arancio
amaro
• Sostanze con oli essenziali, in particolare quelli
ricchi di chetoni :
• China, assenzio, ruta, lassativi antrachinonici
(aloe, cascara, senna), melograno, chenopodio,
ginepro, prezzemolo, menta, calamo aromatico,
cannella, issopo, salvia
Farmacovigilanza news, n.12-13, 2003
I fitoterapici controindicati
• Contenenti alcaloidi pirrolizidinici:
• Borragine, farfara, consolida, farfaraccio, senecione, ecc.
• Anche piante efficaci possono avere problemi
(lo zenzero che e’ dimostrato attivo contro nausea e
vomito, puo’ contenere nel rizoma sostanze ad attivita’
mutagena)
• Il Ministero della Salute aveva in passato inibito l’uso
in gravidanza di alcuni integratori con:
ginkgo biloba, citrus aurantium, riso rosso fermentato
Farmacovigilanza news, n.12-13, 2003
Droghe sociali (1) :
fumo di sigaretta
• Solo il 20 % delle donne che fumano smettono
in gravidanza
• La cotinina, metabolita della nicotina, potenzia
l’azione vasocostrittrice della PGE2
• Conseguenze: riduzione del peso fetale, difetti
cardiaci-al cervello-alla faccia, morte improvvisa
(SIDS), placenta previa,distacco intempestivo di
placenta, > problemi di comportamento
• Evitare anche il fumo di seconda mano
Droghe sociali (2): alcool
• Alcool etilico, etile, etanolo (PM 600-1000)
• E’ causa principale di difetti neonatali
(2/1000)
• FAS (ritardo di crescita,danni SNC,
dismorfie cranio-facciali, altri segni)
• ARND (problemi neurocomportamentali)
• Grossa bevitrice : > 12 grammi /die (> un
bicchiere), ovvero > 100 grammi / settimana
Droghe sociali (3): caffeina
• Il farmaco piu’ diffuso al mondo
• Caffe’, the’, cioccolato, farmaci
• Clearance ridotta ed emivita aumentata 3
volte, da 3.5 ore a 10.5 ore
• Stimola il feto con aumento del ritmo
cardiaco e della frequenza respiratoria
• Riduzione del flusso ematico placentare
• Riduzione dell’assorbimento di ferro
• Parto prematuro, basso peso
• Massimo 2-3 tazze
“Linee guida” per la prescrizione
di farmaci in gravidanza:
concetti base
• In generale l’effetto dannoso e’ legato ad un uso
prolungato del farmaco
• Si deve ricorrere all’uso dei farmaci solo se necessari
• In molte patologie croniche la terapia non puo’ essere
interrotta
• Vi sono farmaci utilizzabili tranquillamente in ogni
patologia, eccetto casi particolari
• Vanno preferiti farmaci piu’ vecchi e piu’ collaudati
nell’uso
“Linee guida generali” per l’uso
di farmaci in gravidanza
(Boll.informazione sui farmaci, 1990; modificato)
1.Gravidanza programmata/desiderata + farmaco
sicuramente teratogeno, ma necessario per la salute
somministrare il farmaco ed evitare la gravidanza
2.Gravidanza iniziata +terapia programmata terapia
irrinunciabile : controllare posologia ed effetti del
farmaco; verificare possibili alternative terapia occasionale
: scegliere farmaci sicuri; eventuale consulenza
famacologica
3.Assunzione involontaria di farmaci in gravidanza farmaco
sicuro: limitare l’uso alle necessita’
farmaco
possibilmente teratogeno: rivolgersi a centro di secondo
livello
“Protocollo specifico” per l’uso di
(tutti i) farmaci in gravidanza
• 1. Informarsi adeguatamente sul farmaco
• 2. Chiedere consulenza a centri specializzati
• 3. Scegliere il farmaco adatto (valutando le
possibili alternative)
• 4. Controllare dosaggio e posologia
• 5. Controllare durata del trattamento al minimo
• 6. Se deve essere somministrato un farmaco a
rischio, considerare a rischio la gravidanza,
e fare consulenza in un centro di 2° livello
(Boll.informazione sui farmaci, 1990; modificato)
Conclusioni (1)
• La prescrizione dei farmaci in gravidanza e’ piena
di incognite, perche’ mancano studi definitivi su
ogni farmaco
• Con il passare del tempo il numero dei farmaci
cresce, ed aumenta il gap tra conoscenza ed uso
sicuro
• L’uso di farmaci dannosi e’ oggi limitato da
maggiore consapevolezza del fenomeno, sia dalla
parte del medico che dalla parte della donna
• Gli operatori hanno un grande ruolo in questo
ambito (informativo, educativo, di consulenza)
Conclusioni (2)
• Che fare con i farmaci ?
• Sospensione del farmaco prima della gravidanza,
quando possibile (es. retinoidi)
• Ridurre le dosi, quando questo non implichi danni
(es. tranquillanti)
• Continuare l’uso del farmaco anche in
gravidanza, quando indispensabile o dimostrato
non dannoso in gravidanza (es. insulina)
• Modificare il tipo di farmaco con uno non
dannoso, quando sia indispensabile continuare la
terapia (es. eparina invece di anticoagulanti orali)
Conclusioni (3)
• Occorre un comportamento oculato ed
informato per evitare alle madri ed
ai loro figli danni non sempre calcolabili
• Non si deve esagerare il rischio teratogeno
dei farmaci, con la conseguenza di rifiutare
farmaci necessari, di indurre stati d’ansia,
di interrompere ingiustificatamente una
gravidanza, aggiungendo problema a
problema
• Occorre stare continuamente aggiornati
Per saperne di piu’ (2)
• Telefono Rosso (Clinica Ostetrica Universita’
Cattolica): tel. 06 3050077
• Filo Rosso (ASM-Associazione Italiana Studio
Malformazioni): telefoni
02 8910207 (Ospedale San Paolo - Milano)
06 6872688 (Ospedale Fatebenefratelli - Roma)
0882 416291 (Ospedale San Giovanni Rotondo)
Per saperne di piu’ (3)
•
•
•
•
•
•
www.teratology.org
www.etsoc.com
www.fda.gov
www.motherisk.org
www.perinatology.com
www.bnf.org
Terapia
Ci sono dati sufficienti per dimostrare che la
maggioranza degli antiemetici attualmente
sul mercato non aumenta
il rischio teratogeno oltre la soglia di base.
Sono stati usati diversi gruppi di farmaci,
quali fenotiazine,
antiistaminici, antagonisti della 5-HT,
corticosteroidi, vitamine,
soluzioni elettrolitiche, ed altro ancora,
inclusi il ginger, l’agopuntura e la psicoterapia
(Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)
Farmaci piu’ usati
Nessuno di loro e’ teratogeno !
Prometazina (Fargan ed altri), 25 mg per os la sera
Proclorperazina (Stemetil), 5 mg per os X 3/die
12.5 mg im/ev X 3/die
Metoclopramide (Plasil ed altri), 10 mg per os/im/ev
X 3/die
Domperidone (Motilium ed altri), 10 mg per os
X 4/die
30-60 mg per via rettale X 3/die
Clorpromazina (Largactil), 10-25 mg per os
25 mg im X 3/die
Il paradosso del Debendox
• Paradossalmente il farmaco di cui si hanno i
dati migliori non e’ piu’ in commercio in
Italia da molti anni; si trattava di una
associazione di doxilamina e piridossina,
venduta con il nome di Debendox, e ritirata
dal commercio nel 1983
• Il farmaco (riabilitato tardivamente dalla
FDA) e’ attualmente venduto in Canada ed
altri paesi con il nome commerciale di
“Diclectin”.
(Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)
E’ assodato che diagnosi e
trattamento della batteriuria
asintomatica riducono
sensibilmente eventi avversi
quali la comparsa di pielonefrite
parti pretermine
IUGR
L’identificazione ed il trattamento della batteriuria
asintomatica comporta una riduzione della pielonefrite in
gravidanza di circa 10 volte, nonché il parto prematuro ed
il basso peso neonatale.
Una sola urinocoltura a 12-16 settimane è sufficiente ad
identificare l’80% delle batteriurie asintomatiche
Is screening for bacteriuria in pregnancy worth while?
Effettuando lo screening e trattamento su 4,470 casi
solo in 6 casi si può effettuare la prevenzione
Screening probabilmente poco vantaggioso
Campbell-Brown M, McFadyen IR, Seal DV, et al. Br Med J Clin Res Ed 1987;