Nuovi anticoagulanti orali per la prevenzione dello

Nuovi anticoagulanti orali per la prevenzione dello stroke in FA: un’analisi dell’anno appena
trascorso e di quello che verrà
I nuovi anticoagulanti orali (cosiddetti “NOAC” o “novel oral anticoagulant”) hanno modificato
significativamente l’approccio alla prevenzione dello stroke nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV).
Questi farmaci offrono vantaggi significativi rispetto alla terapia basata su antagonisti della vitamina K (VKA),
essenzialmente grazie alla risposta prevedibile alla dose e alla relativa mancanza di interazioni con
alimenti/farmaci. Queste qualità evitano di dover ricorrere a monitoraggio di laboratorio di routine e a frequenti
aggiustamenti della dose per mantenere i parametri di coagulazione all’interno del range terapeutico. Oltre alla
comodità, questi nuovi farmaci sono caratterizzati da migliori profili di sicurezza e perfino da una migliore
efficacia rispetto ai VKA.[1]
Le limitazioni dei VKA hanno contribuito alla sottoutilizzazione della terapia anticoagulante orale e
all’esposizione di numerosissimi pazienti al rischio di stroke da fibrillazione atriale (FA) potenzialmente
prevenibile. In uno studio condotto nel 1999 su più di 11.000 pazienti ambulatoriali con FANV, e nessuna
controindicazione all’utilizzo della warfarina, solo il 55% ha ricevuto una terapia a base di VKA (principalmente
con warfarina). Anche tra il sottoinsieme di pazienti definiti “ideali” al trattamento con anticoagulanti orali
(ovvero di età compresa tra 65 e 74 anni, senza controindicazioni agli anticoagulanti e con una storia clinica di
stroke e/o ipertensione precedente), solo il 62% presentava evidenze di utilizzo della warfarina.[2]
I vantaggi farmacologici dei nuovi farmaci si sono tradotti in benefici per i pazienti in trial clinici su larga scala, e
manterranno sperabilmente la promessa di un utilizzo più ampio degli anticoagulanti orali per la prevenzione
dell’embolia sistemica (ES) dello stroke collegati a FA.[3-6]
Questo breve articolo tratta di ciò che si è imparato sui NOAC durante il 2012 e di che cosa succederà
nel 2013, quando saranno presentate ulteriori analisi di dati relativi a trial clinici randomizzati su ampia
scala e sarà completato almeno un trial pivotal di fase III sui NOAC.
Uno sguardo prospettico al 2012: che cosa abbiamo imparato?
Rischio di IM con dabigatran
RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), il trial pivotal di fase III su
dabigatran etessilato pubblicato nel 2009 che ha studiato più di 18.000 pazienti con fibrillazione atriale
non valvolare, ha evidenziato un incremento non significativo (28%) nel tasso di infarto miocardico (IM)
in pazienti randomizzati ad entrambe le dosi di dabigatran.[3]
www.medscape.org/viewprogram/32659
www.theheart.org/article/1461785.do
Nuovi anticoagulanti orali per la prevenzione dello stroke in FA: un’analisi dell’anno appena
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Tabella 1. Trial RE-LY: tassi di infarto miocardico
Dabigatran
Dabigatran
150 mg
110 mg
(n = 6076)
(n = 6015)
0,81 (97)
0,82 (98)
Warfarina
IM totali
[a]
Valore di P
(n = 6022)
Tasso per 100
persone/anno (n)
0,64 (75)
0,07
IM = infarto miocardico; RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy
[a]
Dabigatran vs warfarina
All’epoca, i ricercatori hanno ipotizzato che questi risultati inattesi potessero esser dovuti alla miglior
protezione offerta dalla warfarina nei confronti di eventi coronari ischemici.[7]
Nella prima settimana di gennaio 2012, sono stati pubblicati i risultati di una meta-analisi condotta da
Uchino e Hernandez avente ad oggetto 7 trial (N = 30.514) sul dabigatran. Gli autori hanno valutato in
maniera sistematica il rischio di IM o sindrome coronarica acuta (SCA) in pazienti trattati con
dabigatran.[8]
L’analisi ha mostrato un incremento significativo (33%) di IM o SCA (dabigatran, 237/20.000 [1,19%] vs
controlli, 83/10.514 [0,79%]; rapporto tra odd [OR]: 1,33; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 1,03 –
1,71; P = 0,03).
Nella stessa settimana di gennaio, Hohnloser e colleghi hanno pubblicato un’analisi dettagliata su IM e
altri eventi clinici osservati nel trial RE-LY.[9]
L’analisi ha mostrato un pattern omogeneo di aumento di IM, ma nessun eccesso di nuove
ospedalizzazioni o rivascolarizzazioni per angina tra pazienti trattati con dabigatran. Gli autori hanno
concluso che, nonostante un aumento nei casi di IM, esiste un chiaro beneficio netto di entrambe le
dosi di dabigatran vs warfarina, anche in pazienti con IM o coronaropatia (CAD) pregressi.
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Compromissione della funzionalità renale e NOAC
Un terzo circa dei pazienti ambulatoriali con FA soffrono di malattia renale cronica (CKD). [10] In certa
misura, i farmaci NOAC attualmente disponibili si basano tutti sulla clearance renale.[11] Nel 2012, sono
stati pubblicati numerosi paper sull’uso dei NOAC in pazienti con compromissione della funzionalità
renale. Riportiamo di seguito alcuni esempi.
L’apixaban, un nuovo inibitore diretto per via orale del fattore Xa, è stato valutato in pazienti con CKD in
fase III in un’analisi compiuta all’interno del trial AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to
Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist
Treatment).[12]
Il sottogruppo di 1697 pazienti con CKD tendeva a essere più vecchio, con ipertensione, diabete e
insufficienza cardiaca più frequenti e con stroke pregresso. La CKD di fase III si è rivelata essere un
fattore predittivo indipendente di eventi primari (tutti stroke ed embolie non a carico del sistema nervoso
centrale) e grave emorragia.
Nel sottogruppo di pazienti con CKD di fase III, l’apixaban ha ridotto in maniera significativa lo stroke o
l’ES del 68% (5,6%/anno con aspirina vs 1,8%/anno con apixaban; rapporto di rischio [HR]: 0,32; 95%
CI: 0,18 – 0,55; P < 0,001). Non si è registrato alcun incremento significativo nell’emorragia grave (2,2
%/anno con aspirina vs 2,5%/anno con apixaban).
In una sottoanalisi del trial ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic
Events in Atrial Fibrillation), in cui sono stati messi a confronto apixaban e warfarina nella FA non
valvolare, i ricercatori hanno valutato gli esiti in relazione alla funzionalità renale.[13]
I pazienti sono stati analizzati in base al tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) al basale: 42%
(n = 7518) facevano osservare un eGFR > 80 mL/min, 42% (n = 7587) un eGFR compreso tra > 50 e
80 mL/min, e 15% (n = 3017) un eGFR ≤ 50 mL/min.
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In pazienti con funzionalità renale compromessa (≤ 80 mL/min), il tasso di eventi cardiovascolari ed
emorragia è risultato superiore.
Indipendentemente dalla funzionalità renale, l’apixaban è risultato più efficace della warfarina nella
prevenzione di stroke o ES e nella riduzione della mortalità. L’apixaban, inoltre, è risultato associato a
un numero inferiore di gravi eventi emorragici in tutti i range di eGFR, in particolar modo tra quei
pazienti con eGFR ≤ 50 mL/min, per cui la riduzione nel rischio emorragico è stata del 50% circa (95%
CI: 0,38 – 0,66; P = 0,005).
Una disamina completa degli anticoagulanti in pazienti FA con CKD è reperibile in Nature Reviews
Nephrology a cura di Hart e colleghi.[11]
Rischio emorragico con NOAC
L’eventualità di un’emorragia rimane il rischio principale della terapia anticoagulante, e tale rischio riguarda
anche i NOAC. Nel corso del 2012, sono stati pubblicati numerosi sotto-studi dedicati a questo rischio.
Emorragia intracranica
Un’analisi di 154 emorragie intracraniche (EIC) verificatesi durante il trial RE-LY ha evidenziato un alto
tasso di fatalità dopo EIC: 49% dopo emorragia intracerebrale, 24% dopo emorragia subdurale e 31%
dopo emorragia subaracnoidea.[14]
Fattori predittivi indipendenti di EIC sono risultati essere assegnazione alla warfarina, utilizzo di
aspirina, età e stroke/attacco ischemico transitorio (TIA) pregressi.
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Tabella 2. Trial RE-LY: tasso di emorragie intracraniche
Dabigatran
Dabigatran
150 mg
110 mg
0,31% (13)
0,23% (11)
Warfarina
Tasso di EIC
0,76% (32)
Valore di P
[a]
< 0,001
%/anno (n)
EIC = emorragia intracranica; RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation
Therapy
[a]
Per la dose di dabigatran o warfarina
I tassi assoluti di EIC sono risultati inferiori nei pazienti trattati con dabigatran e l’utilizzo concomitante
di aspirina è risultato essere il fattore di rischio indipendente più facilmente modificabile per EIC.
Interruzione della terapia OAC per un intervento chirurgico
Ogni anno, si stima che il 10% circa dei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante orale debba
interrompere la terapia per sottoporsi a un intervento chirurgico o a una procedura invasiva. [15]
Un sotto-studio prospettico del trial RE-LY ha esaminato 4591 pazienti che erano stati sottoposti ad
almeno un intervento chirurgico o una procedura invasiva (25% della popolazione dello studio RELY).[16]
I pazienti assegnati al dabigatran avevano una maggior probabilità, rispetto a quelli assegnati a
warfarina, di essere sottoposti a chirurgia o procedura invasiva entro 48 ore dall’interruzione della
terapia anticoagulante.
I ricercatori hanno osservato che il farmaco privo di antidoto (in questo caso, il dabigatran) causava un
sanguinamento minore rispetto al farmaco provvisto di antidoto (warfarina) in pazienti che si
sottoponevano a intervento chirurgico entro 24 ore dall’interruzione del trattamento, così come nei
soggetti che si sottoponevano a intervento chirurgico maggiore o urgente.
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Polimorfismi genetici e rischio di emorragia
Il dabigatran etessilato è un pro farmaco assorbibile per via orale. La carbossilesterasi 1, o CES1, è
responsabile della biotrasformazione del dabigatran etessilato in dabigatran. Una comune variante
genetica, il polimorfismo a singolo nucleotide (PSN) rs2244613, compromette la biotrasformazione
dell’etessiilato (orale) in dabigatran attivo. Si stima che il 33% circa degli europei sia portatore di tale
variante.[17]
Un’analisi di 1.694 pazienti con ascendenza europea nel trial RE-LY ha mostrato che:



ogni allele minore risulta associato a una diminuzione del 15% nella concentrazione di valle;
i portatori evidenziano un decremento del 27% nel rischio relativo di emorragia;
un decremento del 14% nel rischio relativo di emorragia per dabigatarn a basso dosaggio,
rispetto a dabigatarn a dosaggio elevato, è stato osservato nello studio originario.
Nel trial RE-LY, non si sono riscontrate associazioni con esiti di stroke o ES.
I ricercatori hanno suggerito che, in futuro, possa essere possibile “adattare” i dosaggi del dabigatran in
base ai risultati del genotipo.
Comunicati ufficiali sul dabigatran emessi dagli enti di vigilanza
Il dabigatran è stato il primo NOAC a ricevere il nulla osta degli enti di vigilanza per la prevenzione di
ES e stroke non valvolari collegati a FA (ottobre 2010 negli USA, agosto 2011 in UE); pertanto, sono
disponibili più di due anni di esperienza clinica con tale farmaco.
Nel 2012, l’agenzia europea per i medicinali (EMA) e la Food and Drug Administration (FDA)
statunitense hanno entrambe emesso comunicati relativi ai rischi di emorragia collegati al dabigatran. A
maggio, l’EMA ha stabilito che, in base a studi di sorveglianza post-marketing, la frequenza di
emorragia fatale era significativamente più bassa di quanto osservato nei trial clinici. L’agenzia ha
inoltre aggiunto che i benefici superano di gran lunga i rischi.[18]
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A novembre, in base a dati provenienti dal sistema di sorveglianza attiva “mini-sentinella”, che utilizza
dati sanitari pre-esistenti, in formato elettronico, da fonti multiple per valutare la sicurezza dei farmaci
approvati per l’uso, la FDA ha concluso che il tasso di emorragie osservato con il dabigatran non era
superiore a quello relativo alla warfarina, e che tale fatto risultava in linea con osservazioni effettuate
nel trial pivotal di fase III RE-LY.[19]
NOAC in pazienti con TIA o stroke pregressi
La sottopopolazione di pazienti FA con una storia clinica di TIA o stroke pregresso evidenzia un rischio
maggiore di emorragia ed eventi ischemici ricorrenti. Ognuno dei trial di fase III sui NOAC che valutava
pazienti con FA non valvolare includeva sotto-studi di questa popolazione. Tutti questi sotto-studi,
pubblicati su Lancet Neurology nel corso degli ultimi due anni, hanno evidenziato un effetto omogeneo
di tutti e tre i NOAC in questa popolazione ad alto rischio.
RE-LY (Dabigatran)
Nel sottogruppo RE-LY erano presenti 3623 (20%) pazienti con una storia clinica di stroke o TIA.[20]
Tabella 3. Trial RE-LY: tasso di stroke o ES in pazienti con stroke o TIA pregressi
Dabigatran
Dabigatran
150 mg
110 mg
(n = 1233)
(n = 1195)
2,07% (51)
2,32% (55)
Warfarin
Stroke o ES
(n = 1195)
Tasso %/anno (n)
2,78% (65)
RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; ES = embolia sistemica; TIA
= attacco ischemico transitorio
Questi risultati sono in linea con quelli degli altri pazienti (senza storia clinica di stroke o TIA) studiati
nel trial RE-LY. Il tasso di emorragie gravi era significativamente inferiore nel gruppo di pazienti
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assegnati a 110 mg di dabigatran, e simile nei soggetti assegnati a 150 mg di dabigatran, rispetto alla
warfarina.
AVERROES (Apixaban)
Il trial AVERROES ha messo a confronto apixaban e aspirina, includendo un sottogruppo di 764
(13,6%) pazienti con storia clinica di stroke o TIA.[21]
Tabella 4. Trial AVERROES: tasso di stroke o ES in pazienti con stroke o TIA pregressi
Apixaban
Aspirina
(n = 390)
(n = 374)
2,79% (10)
9,16% (33)
Stroke o ES
Tasso %/anno (n)
AVERROES = Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who
Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment; ES = embolia sistemica; TIA =
attacco ischemico transitorio
In pazienti con una storia clinica di stroke o TIA, i casi di emorragia grave erano più frequenti; non si
sono riscontrate, tuttavia, variazioni di rischio tra i gruppi di trattamento.
ROCKET AF (Rivaroxaban)
Il trial ROCKET AF (Rivaroxaban – Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin
K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) ha messo a confronto
rivaroxaban e warfarina, includendo un sottogruppo di 7468 pazienti (52%) con storia clinica di stroke o
TIA.[22]
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Tabella 5. Trial ROCKET AF: tasso di stroke o ES in pazienti con stroke o TIA pregressi
Stroke o ES
Tasso per 100 persone-anno/
%
Rivaroxaban
Warfarina
2,79%
2,96%
ROCKET AF = Rivaroxaban – Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K
antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation; ES = embolia sistemica;
TIA = attacco ischemico transitorio
Come osservato nel trial RE-LY, questi risultati sono in linea con quelli di altri pazienti (senza una storia
clinica di stroke o TIA) studiati nel trial ROCKET AF. Il rischio di eventi emorragici gravi e non gravi,
clinicamente significativi, è risultato omogeneo tra i pazienti con, e i soggetti senza, una storia clinica di
stroke o TIA.
ARISTOTLE (Apixaban)
L’analisi del sotto-gruppo pre-specificato dal trial ARISTOTLE, che aveva messo a confronto apixaban
e warfarina, includeva 3436 (19%) pazienti con una storia clinica di stroke o TIA.[23]
Tabella 6. Trial ARISTOTLE: tasso di stroke o ES in pazienti con stroke o TIA pregressi
Stroke o ES
Tasso per 100 personeanno/%
Apixaban
Warfarina
2,46%
3,24%
ARISTOTLE = Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial
Fibrillation; ES = embolia sistemica; TIA = attacco ischemico transitorio
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Come osservato in RE-LY e ROCKET AF, questi risultati risultano in linea con quelli di altri pazienti
(senza una storia clinica di stroke o TIA) studiati in entrambi i trial. La riduzione in termini assoluti di
gravi emorragie con apixaban rispetto alla warfarina è stata pari a 1,07 per 100 anni/paziente (95% CI:
0,09 – 2,04) per pazienti con una storia clinica di stroke o TIA pregressi e pari a 0,93 per 100
anni/paziente (95% CI: 0,54 – 1,32) nei soggetti senza tale storia clinica.
Cosa ci aspetta nel 2013?
Il 2013 promette di essere un altro anno ricco di dati da sotto-analisi dei principali trial clinici
randomizzati sui NOAC.
L’ultimo NOAC ad essere immesso sul mercato nel prossimo futuro sarà probabilmente l’edoxaban, un
nuovo inibitore orale diretto del fattore Xa, da assumersi una volta al giorno. Il trial ENGAGE AF-TIMI
48 (Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation - Thrombosis In
Myocardial Infarction study 48) sarà il più ampio studio (N = 20.500) sulla prevenzione dello stroke
FANV da parte di un NOAC ad essere mai stato condotto. Un resoconto dei risultati di questo trial è
atteso per il 2013. Due dosi di edoxaban (30 e 60 mg) sono confrontate con una dose aggiustata di
warfarina.[24]
Conclusioni
I medici che si occupano di prevenzione dello stroke in pazienti FA stanno vivendo un periodo di grandi
sviluppi. Dopo più di cinque decenni di VKA a dose aggiustata (principalmente warfarina), i NOAC sono
riusciti, in appena due anni, a modificare radicalmente il contesto, offrendo facilità di utilizzo assieme a
esiti migliorati.
Questi nuovi farmaci sono tra i più studiati in medicina cardiovascolare. Rimangono comunque da
analizzare molti più dati, per affinare ulteriormente i profili clinici di tali farmaci, in modo da ottimizzare
la terapia per i pazienti a rischio e mantenere la promessa di un più ampio utilizzo degli anticoagulanti
orali per la prevenzione di ES e stroke collegati a FA.
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