LaLettera del Cifav-Onlus Newsletter mensile, Anno 1, n. 3 Dicembre 2010 Cifav - Centro di Informaz ione s ul Farmaco Per l’Area Vasta Pordenonese Volume 1, OK Immunoterapia e vaccini contro il cancro: a che punto è la ricerca clinica? In questo numero proponiamo una sintesi dell’articolo pubblicato dal team del CIFAV e da alcuni ricercatori del CRO-Aviano: “Cancer Vaccines in Phase II/III Clinical Trials: State of the Art and Future Perspectives” Cecco S, Muraro E, Giacomin E, Martorelli D, Lazzarini R, Baldo P, Dolcetti R., Curr. Cancer Drug Targets, 2010. ___________ Disegni by Manu Utilizzate il nostro modulo se avete quesiti sui farmaci !! Attualmente la ricerca sui vaccini contro il cancro è rivolta alla maggior comprensione della complessa interazione fra il sistema immunitario e cellule tumorali. Di grande importanza sono il legame fra risposta immunitaria innata e adattiva e le crescenti evidenze sull’ azione sinergica di linfociti T citotossici, helper e B nella reazione immunitaria alle cellule tumorali. I vaccini disponibili nell’ambito della ricerca clinica sono impiegati come terapia adiuvante a chemioterapia e radioterapia o come trattamento della malattia residua dopo resezione chirurgica del tumore primario, soprattutto in pazienti con malattia avanzata e ad alto rischio di recidiva. In prospettiva, è auspicabile che i nuovi studi clinici indaghino l’efficacia della terapia immunologica anche in pazienti con malattia non avanzata. ___________ Accanto alle terapie tradizionali contro il cancro, negli ultimi decenni è emersa l’immunoterapia quale approccio innovativo e alternativo. Le strategie includono due diverse metodiche: l’immunoterapia “passiva”, che si avvale di strumenti che mediano l’uccisione della cellula tumorale, e l’immunoterapia “attiva”, che suscita nell’individuo una risposta contro il tumore. L’immunoterapia passiva si basa sull’utilizzo di “anticorpi monoclonali”, ed è definita anche “target therapy”, in quanto diretta contro bersagli cellulari (targets), espressi prevalentemente dalle cellule tumorali e non dalle cellule “sane”. L’immunoterapia attiva si basa, invece, sui vaccini progettati contro specifiche forme di cancro. (segue alla pag. successiva....) Pag. 2 LaLettera del Cifav Dicembre 2010 Alla base dell’immunoterapia passiva c’è l’osservazione che nell’uomo, così come nei modelli animali, il cancro esprime bersagli cellulari che possono essere riconosciuti dal sistema immunitario dell’ospite. I vaccini per questo tipo di terapia esplicano la loro azione coinvolgendo la risposta immunitaria dell’ospite, che contrasta il tumore in atto, eludendo l’eventuale sua resistenza ai farmaci tradizionali. Alla base dell’immunoterapia attiva c’è l’impiego di specifici vaccini, ad azione preventiva, contro l’azione degli agenti infettivi (virus oncogenici), che favoriscono lo sviluppo della neoplasia. Due classici esempi sono dati dal vaccino contro l’infezione causata da virus dell’epatite B e da papilloma virus oncogenici, che rispettivamente prevengono l’insorgenza dell’epatocarcinoma e il cancro della cervice uterina. Esistono diverse tipologie vaccinali: gli approcci molecolari sono basati sull’uso di proteine ricombinanti o peptidi ottenuti dall’antigene tumorale stesso, xenoantigeni, plasmidi a DNA geneticamente ingegnerizzati, vettori, virus o batteri modificati geneticamente per esprimere i target antigenici d’interesse. le metodiche cellulari utilizzano cellule dendritiche attivate “in vitro” o “in vivo” a presentare il target tumorale, cellule tumorali autologhe o allogeniche o lisati derivati dalle stesse. Al fine di incrementare il potenziale immunogenico di questi vaccini, spesso le formulazioni vaccinali comprendono anche agenti adiuvanti come liposomi, polimeri, componenti batteriche o citochine ricombinanti. Se confrontati con gli standard terapeutici tradizionali, i vaccini anti-tumorali presentano diversi vantaggi, soprattutto considerata la scarsa (se non nulla) tossicità; inoltre diverse formulazioni sono relativamente semplici da ottenere. Tuttavia il loro attuale utilizzo nella pratica clinica rimane decisamente scarso, a causa di una serie di svantaggi legati: alla tipologia dei pazienti arruolati (caratterizzati da una situazione immunologica compromessa da precedenti regimi multipli di chemioterapia), all’approccio utilizzato ancora troppo laborioso e dispendioso, allo sviluppo di una tolleranza immunologica nel paziente stesso, alla mancanza di fattori predittivi e marcatori della risposta clinica Per questo la ricerca è impegnata anche nell’identificazione di nuovi bersagli vaccinali, caratterizzati da un’elevata immunogenicità, da un’espressione diffusa in diversi tipi di tumore e da un’alta specificità per le cellule tumorali (antigeni tumorali universali/unici). Attualmente la combinazione dei vaccini tumorali con le terapie tradizionali (anticorpi monoclonali e chemioterapia) pare essere una via di successo razionale e promettente, dal momento che alcuni agenti chemioterapici sarebbero in grado di modulare la risposta immune e la vaccinazione anti-tumorale può sensibilizzare il tumore al trattamento chemioterapico. Gli studi clinici che valutano l’efficacia dei vaccini antitumorali in questo contesto “adiuvante” permetteranno di validare il loro reale potenziale. Recenti studi di fase II e di fase III hanno dimostrato il potenziale beneficio clinico di alcuni di questi in pazienti oncologici. Hanno raggiunto con successo la fase III di sviluppo alcuni vaccini per il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) e nel tumore prostatico. Belagenpumatucel-L (Lucanix) è un vaccino sviluppato da NovaRx e costituito da 4 differenti linee cellulari di cancro polmonare geneticamente modificate, in grado di interagire e prevenire l’espressione del gene TGF-beta. Dopo i buoni risultati ottenuti in uno studio di fase II, l’ FDA ha concesso un fast-track status (ovvero un processo facilitato e accelerato per lo studio di nuovi farmaci per il trattamento di malattie gravi o prive di alternative terapeutiche). E’ attualmente in corso uno studio multicentrico internazionale con Lucanix come terapia di mantenimento in pazienti con NSCLC dopo chemioterapia di prima linea, con lo scopo di valutare l’ OS (overall survival). Pag. 3 LaLettera del Cifav Novembre 2010 Dicembre 2010 BLP25 e GSK1572932A sono due vaccini di natura proteica di cui sono in corso studi di fase III in pazienti con NSCLC. Il target di BLP25 è l’antigene MUC-1 iperespresso nella maggior parte dei tumori epiteliali e in alcuni tumori ematologici. Lo studio START ha l’obiettivo di valutare la sopravvivenza globale in pazienti che ricevono il vaccino come terapia di mantenimento, dopo la chemioterapia, o il placebo in associazione alla terapia di supporto. Il GSK1572932A deriva dall’antigene tumorale MAGE-A3 combinato con un Antigen-Specific Cancer Immunotherapeutic (ASCI), una nuova classe di composti capaci di rafforzare la risposta antitumorale delle cellule T. Lo studio MAGRIT sta valutando i benefici in termini di sopravvivenza libera da progressione in pazienti vaccinati dopo intervento chirurgico in associazione o meno alla chemioterapia. Il vaccino Tg4010 è ottenuto per modificazione di un virus vaccino che esprime interleuchina-2 e l’antigene tumorale MUC1, iperespresso sulla superficie delle cellule tumorali del polmone. Come vettore, il vaccino utilizza un poxvirus attenuato (Modified Vaccinia Ankara virus). Il farmaco ha dimostrato di attivare le cellule natural killer e di aumentare la PFS (Progression Free Survival) in pazienti con NSCLC con malattia avanzata (stadio IIIb/IV), in associazione con chemioterapia di prima linea. Tali risultati, insieme agli effetti collaterali che sembrano piuttosto limitati, hanno portato l’FDA a conferire un fast track status alla ditta produttrice. Siamo sul Web! Indirizzo: http://www.cifav.it Lo Sipuleucel-T è un vaccino sviluppato da Dendron Corporation per il trattamento del carcinoma prostatico ormone dipendente e indipendente. Il vaccino è prodotto da APCs (Antigen Presenting Cells) autologhe, prelevate dal paziente per aferesi, e poste in coltura cellulare con una proteina ricombinante contenente PAP (prostatic acid phospte). Il PAP è espresso nella maggior parte dei tumori prostatici ed è assente nei tessuti sani. Queste caratteristiche permettono al vaccino di stimolare una risposta immunitaria specifica contro le cellule tumorali. Gli studi clinici che hanno dato i migliori risultati per il carcinoma prostatico ormono indipendente sono stati IMPACT e Pro-ACT. In IMPACT l’efficacia clinica del vaccino è stata comparata vs placebo ottenendo un aumento di sopravvivenza di 3 anni, nel 38% dei pazienti rispetto al braccio di controllo. Grazie a questo risultato nell’ aprile del 2010 l’ FDA ha approvato Sipuleucel-T per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico ormone refrattario. Nel carcinoma prostatico ormone dipendente, l’ associazione fra Sipuleucel-T e Bevacizumab, nonostante incoraggianti risultati in termini di attivazione immunologica contro il tumore e riduzione dei valori di PSA, richiede studi randomizzati con disegno diverso rispetto a quelli condotti finora. La tossicità associata al vaccino si manifesta con febbre, tremori, astenia, dispnea generalmente di grado lieve o moderato. LaLettera del Cifav Pag 4 Dicembre 2010 Cifav-Onlus Sede Legale: C.R.O Aviano, Via f. Gallini, 2 33081 Aviano (PN), Italy Fax: (0434) 659814 Mail [email protected] Il CIFAV augura a tutti i lettori un Sereno Natale ed un Felicissimo Anno Nuovo Presidente Luciano Maschio Responsabile scientifico: Paolo Baldo Segreteria e coordinamento progetti: Emanuela Ferrarin Telefono: (0434) 659221 Buon Natale !!! Supporto ricerche bibliografiche e documentazione: Biblioteca scientifica C.R.O. Ivana Truccolo, Laura Ciolfi Telefono: (0434) 659248 Fax: (0434) 659814 Mail [email protected] Cifav-Onlus Via F. Gallini, 2 33081 Aviano (PN) ITALIA Tavola roto VUOI FAR CONOSCERE A QUALCHE AMICO QUESTA NEWSLETTER? STAMPALA, ATTACCA QUI UNA ETICHETTA CON L’INDIRIZZO, AFFRANCA, PIEGA E SPEDISCI. IN QUESTO MODO AIUTI A FARCI CONOSCERE !!