Appendice

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PIRFENIDONE e CEFTAROLINA- appendice
PIRFENIDONE
Numero 5, 2013
Sconto alle strutture pubbliche sul prezzo ex factory
come da condizioni negoziali.
dose iniziale va titolata nel corso di un periodo di 14
giorni nel modo seguente:
- dal giorno 1 al giorno 7: una capsula, tre volte al
giorno (801 mg/giorno)
- dal giorno 8 al giorno 14: due capsule, tre volte al
giorno (1602 mg/giorno)
- dal giorno 15 in poi: tre capsule, tre volte al giorno
(2403 mg/giorno)
Il farmaco va assunto intero e con il cibo per ridurre la
possibilità di nausea e capogiri. Per gli opportuni
aggiustamenti posologici ed altre considerazioni in
determinate condizioni cliniche (problemi epatici,
reazioni di fotosensibilizzazione ed eruzioni cutanee,
vertigini, perdita di peso, ecc.) vedi Esbriet® –
Riassunto delle caratteristiche del prodotto1.
Data dell’autorizzazione europea (procedura
Controindicazioni - Compromissione grave della
Codice ATC: L04AX05
Esbriet® - InterMune
Farmaco orfano
Confezioni e costo
63 cps 267 mg – EF 634,50 € (IVA esclusa); PP 1047,19
€ (IVA inclusa)
252 cps 267 mg – EF 2538 € (IVA esclusa); PP 4188,75
€ (IVA inclusa)
centralizzata): 28 febbraio 2011
funzionalità epatica o renale
Classificazione ai fini della rimborsabilità –
IL NOSTRO GIUDIZIO
Classe H e dispensazione da parte delle farmacie dei
centri individuati dalle Regioni e dalle Province
autonome.
In base ai dati di due studi condotti in soggetti con
IPF lieve-moderata, l’efficacia del pirfenidone
appare alquanto modesta sul piano clinico, non in
grado di modificare mortalità, progressione della
malattia, decessi, trapianti di polmone,
ospedalizzazioni per problemi respiratori. Notevoli
sono gli eventi avversi, talora anche gravi. Il ruolo
del farmaco nel trattamento della IPF, al momento
non definito, è assai discutibile.
Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN i centri
utilizzatori, specificatamente individuati dalle regioni,
dovranno compilare la scheda raccolta dati
informatizzata di arruolamento, che indica i pazienti
eleggibili, e la scheda di follow-up, e applicare le
condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate
sul sito dell'Agenzia, piattaforma web - all'indirizzo
https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/ e che
costituiscono parte integrante della determinazione
AIFA. Il farmaco è rimborsato dal SSN solo se si è
dimostrato in grado di apportare un reale beneficio
clinico (payment by results).
Classificazione ai fini della fornitura Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da
rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su
prescrizione di centri ospedalieri e di specialista
pneumologo (RNRL).
Indicazione - Trattamento della fibrosi polmonare
idiopatica (IPF, idiopathic pulmonary fibrosis) da lieve a
moderata in adulti. Il trattamento deve essere iniziato e
monitorato da medici specialisti esperti nella diagnosi e
nel trattamento della IPF1
Posologia e modalità di somministrazione –
La dose giornaliera di mantenimento raccomandata di
pirfenidone è di tre capsule da 267 mg tre volte al giorno,
assunte con il cibo, per un totale di 2403 mg/giorno. La
Background
Fibrosi polmonare idiopatica - L’IPF è la forma più
comune di patologia polmonare interstiziale. E’ una
patologia rara, progressiva, irreversibile, invalidante, ad
esito fatale2,3, in aumento negli ultimi anni, con
un’incidenza stimata in 30–40 casi ogni 100.000
abitanti4, anche se il numero delle diagnosi è
probabilmente inferiore al numero di soggetti colpiti. Si
calcola che nel mondo siano affetti da IPF circa 5
milioni di persone.
La patologia è prevalentemente caratterizzata da fibrosi
del tessuto polmonare interstiziale con riduzione del
volume polmonare e progressivo declino della
funzionalità dei polmoni. La modificazione della
capacità vitale forzata mostra consistentemente di
essere un forte predittore di mortalità. Nella maggior
parte delle persone i sintomi si manifestano dopo i 50
anni, la prognosi è infausta, il tempo di sopravvivenza
mediano è di 2-5 anni dal momento della diagnosi. La
malattia colpisce in percentuale lievemente maggiore
gli uomini rispetto alle donne. I pazienti affetti soffrono
di dispnea progressiva, tosse non produttiva, e periodi
di esacerbazione della malattia5, durante i quali spesso
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si manifestano i decessi, talora quale risultato di
infezione, embolia polmonare, insufficienza cardiaca.
giorno) era stato previsto per valutare un’eventuale
dose-risposta del farmaco7.
Non esistono cause riconosciute della IPF, anche se
fattori di rischio quali fumo, fattori ambientali e storia
familiare sono stati associati alla malattia. Studi recenti
suggeriscono che la IPF si sviluppa in seguito a danno
cronico delle cellule epiteliali interstiziali, alterata
capacità di riparazione e progressiva fibrosi2,3.
Nel PIPF-006 sono stati arruolati 344 pazienti, di cui
171 assegnati al gruppo pirfenidone, 2403 mg/die, e
173 a placebo7.
Non esistono al momento trattamenti farmacologici in
grado di stabilizzare o rallentare la IPF, aumentando la
durata della sopravvivenza. Di solito si utilizzano terapie
con corticosteroidi o altri immunosoppressori, senza
prove di efficacia dimostrata. Alcune raccomandazioni,
peraltro originate da studi di non alto livello,
suggeriscono una terapia con corticosteroidi soltanto in
caso di esacerbazioni della IPF. Il trapianto del polmone
mostra di migliorare la sopravvivenza: il 40% - 50% dei
pazienti trapiantati sono ancora vivi dopo 5 anni. I criteri
per decidere se ricorrere o meno al trapianto non
sembrano godere un consenso unanime6. In pratica, il
trattamento della IPF si sforza di conservare al meglio la
qualità di vita del paziente, in particolare con la
kinesiterapia respiratoria e l’ossigenoterapia continua nei
pazienti in ipossia.
Il pirfenidone, designato come medicinale orfano per il
trattamento della IPF, è il primo farmaco ad essere
autorizzato per questa condizione. I1 suo meccanismo
d'azione non è del tutto stabilito, anche se il prodotto è
classificato come immunosoppressore.
Efficacia
La valutazione clinica di efficacia e di sicurezza del
pirfenidone è stata attuata secondo il programma
CAPACITY, comprendente due studi clinici7,
praticamente identici, denominati PIPF-004 e PIPF-006.
Metodologia: Studi di fase III, randomizzati in doppio
cieco, controllati verso placebo, di una durata minima di
72 settimane7.
End point primario: Variazione percentuale della CVP
predittiva nei gruppi pirfenidone e placebo
all’inclusione e dopo 72 settimane di trattamento7.
Principali end point secondari (valutati alla settimana
72 di trattamento):

variazione in valore assoluto della CVF in rapporto
al valore basale all’inclusione
La variazione è misurata secondo i seguenti criteri:
- aggravamento grave: peggioramento della CVFp ≥ 20% o
decesso o trapianto polmonare
- aggravamento moderato: peggioramento della CVFp < 20%
ma ≥ 10%
- aggravamento lieve: peggioramento della CVFp < 10% ma ≥
0%
- miglioramento lieve: miglioramento della CVFp > 0% ma <
10%
- miglioramento moderato: miglioramento della CVFp ≥ 10%
 sopravvivenza libera da progressione, definita come
andamento fino alla comparsa di uno dei seguenti
eventi: decadimento in valore assoluto del 10%
della CVF predittiva, peggioramento in valore
assoluto del 15% della DLco o decesso7;
 variazione, in rapporto al valore basale, della
distanza percorsa durante il test del cammino in 6
minuti (6MWT)7
Nota: Il decadimento della CVF >10% è stato stabilito come soglia
internazionale; per quanto arbitraria è l'unica disponibile, per cui i
pazienti nei quali la riduzione di CVF in 6 mesi è <10% vanno
considerati come responder positivamente alla terapia.
Principali criteri di inclusione: Soggetti di età compresa
tra 40-80 anni, con una IPF diagnosticata nel corso di 48
mesi precedenti, capacità vitale forzata (CVF) predittiva
≥ 50% del valore teorico e capacità di diffusione
polmonare (DLco) ≥ 35% del valore predetto, senza
miglioramento della gravità della IPF nel corso dell’anno
precedente l’inclusione negli studi. Gli studi sono stati
condotti complessivamente su 779 soggetti (età media:
67 anni), con IPF accertata mediante diagnosi clinica,
radiografica e/o con biopsia in caso di incertezza, senza
evidenza o sospetto di diagnosi alternativa di patologia
interstiziale polmonare, e dimostrata progressione della
malattia7
Nello studio PIPF-004 sono stati arruolati 435 pazienti,
di cui 174 assegnati al gruppo pirfenidone 2403 mg/die,
87 a pirfenidone 1197 mg/die, 174 a placebo. Il gruppo
trattato con la dose minore pirfenidone (1197 mg al
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Risultati di efficacia7
End point primario: in Tabella 1 sono riportati i risultati.
Tabella 1. End point primario: variazione percentuale della capacità vitale forzata predittiva
nel gruppo pirfenidone e placebo all’inclusione e alla settimana 727.
Pirfenidone
Placebo
Differenza assoluta
2403 mg/die
Studio PIPF 004
N=174
- FVC basale
Studio PIPF 008
(valore di p)
N = 174
74,5
- FVC basale
76,2
- a settimana 72* - 8
- a settimana 72* - 12,4
N=171
N = 173
- FVC basale
74,9
- a settimana 72* - 9
- FVC basale
73,1
- a settimana 72* - 9.6
-4,4 (p=0,001)
-0.6 (p=0,501)
*variazione media alla settimana 72 rispetto al basale
A 72 settimane, nello studio PIPF-004, la riduzione
della CVF predittiva è stata mediamente dell’8% nel
gruppo pirfenidone e del 12,4% nel gruppo placebo,
con una differenza assoluta del 4,4% (IC 95% 0,7 – 9,1;
p = 0,001)7.
Nello studio PIPF-006, non è stata osservata alcuna
differenza statisticamente significativa della CVF tra
gruppi: 9% vs 9,6%, con una differenza assoluta di
0,6%7.
Nell’analisi raggruppata degli studi PIPF-004 e PIPF006, la riduzione della CVF è stata dell’8,5% nel
gruppo pirfenidone (345 pazienti) e dell’11% nel
gruppo placebo (347), con una differenza del 2,5%.
Espressa in volume, nello studio PIPF-004 la differenza
di declino della FVC a 72 settimane (significativa?)a
favore di pirfenidone risulta di 157 ml, e quindi appare
piuttosto limitata, specie se si tiene presente che la FVC
teorica di un uomo di 180 cm di altezza e di 60 anni è
stimata in circa 4500 ml.
Va sottolineato che, come avviene in ogni studio
clinico, i dati medi osservati nei pazienti trattati con il
farmaco sperimentale derivano da quelli che hanno
risposto poco o nulla ed altri che hanno risposto in
modo soddisfacente. E’ possibile che nel breve periodo
si possano classificare i soggetti in responder e nonresponder .
End point secondari
Nello studio PIPF-004 è risultato statisticamente
migliore, nel gruppo pirfenidone, solo il rischio relativo
di progressione o di insorgenza di decesso: 0,64 (IC
95%, 0,44 - 0,95; p = 0,023). Nello studio 006 nel
gruppo è risultato ridotto, in confronto a placebo, solo il
declino della distanza percorsa nel test 6MWT (p <
0,001). Tuttavia, l'importanza di questo end point
secondario va interpretato con prudenza a fronte del
fatto che in tale studio non è stato raggiunto l'end point
primario.
End point esplorativi Nessuno dei due studi ha
dimostrato benefici statisticamente significativi sulla
mortalità per ogni causa nel corso del trattamento (cioè,
a partire dalla prima dose di pirfenidone somministrata
e 28 giorni dall’ultima dose), anche se entrambi hanno
presentano un trend numericamente favorevole al
gruppo pirfenidone. Quando è stata valutata la mortalità
correlata alla IPF, i risultati della analisi aggregata degli
studi 004 e 006 sono risultati statisticamente
significativi a favore del pirfenidone, anche se esistono
limitazioni a questa analisi, tra l’altro effettuata post
hoc8. Non è stata osservata alcuna differenza
statisticamente significativa relativamente
all’aggravamento della IPF valutata in termini di
frequenza di esacerbazione acuta della malattia, decessi
correlati a IPF, trapianti polmonari e ospedalizzazioni
per problemi respiratori8. In Tabella 2 sono riportati i
risultati riferiti a questi eventi.
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Tabella 2. Numero di eventi correlati ad aggravamento della IPF negli studi FIPF 004 e 006
Pirfenidone
Placebo
2403 mg/die
Hazard Ratio
(IC 95% CI); valore di p
N di eventi
N di eventi
(%)
(%)
N soggetti arruolati
174
174
Aggravamento in N:
26 (14,9)
30 (17,2)
- esacerbazione acuta IPF
2 (1,1)
3 (1,7)
- trapianto di polmone
2 (1,1)
2 (1,1)
21 (12,1)
24 (13,8)
1 (0,6)
1 (0,6)
N soggetti arruolati
171
173
Aggravamento in N:
24 (14)
32 (18,5)
per
- esacerbazione acuta IPF
2 (1,2)
1 (0,6)
- trapianto di polmone
2 (1,2)
2 (1,2)
- ospedalizzazione
17 (9,9)
23 (13,3)
- decessi correlati a IPF
3 (1,8)
6 (3,5)
PIPF-004
per
- ospedalizzazione
- decessi correlati a IPF
0,84; (0,50 - 14,2); NS
PIPF-006
0,73; (0,43 -1,24); NS
Sicurezza
Eventi indesiderati complessivi dei due studi PIPF 004 e 006
Effetti indesiderati considerati correlati al trattamento sono stati osservati in 314 su 345 pazienti (91%); del gruppo
pirfenidone, 2.403 mg/die, e in 240 su 347 (69%) del gruppo placebo1.
Eventi indesiderati frequenti1
Sono riportati in Tabella 3
Tabella 3 Principali eventi indesiderati negli studi PIPF 004 e P006
Eventi
Pirfenidone 2403 mg/die
Placebo
(N = 345)
(N = 347)
Nausea
36,2%
17,3%
Diarrea
28,7%
19,3%
Dispepsia
19,1%
7,5%
Affaticamento
30,1%
20,5%
Cefalea
18,8%
16,1%
Vertigini
18,3%
10,1%
Infezioni alte vie respiratorie
30,7%
29,4%
Anoressia
10,7%
3,7%
Perdita appetito
8,7%
2,9%
Reazioni cutanee, di cui
44,1%
17,9%
- fotosensibilizzazione
12,2%
1,7%
- rash
32,2%
11,5%
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Interruzione del trattamento per effetti indesiderati
L’interruzione del trattamento per effetti indesiderati ha riguardato 51 soggetti del gruppo pirfenidone (14,8%) e 30 del
gruppo placebo (8,6%). I principali eventi avversi che hanno determinato l’interruzione precoce nel complesso dei
soggetti randomizzati degli studi 004 e 006 sono riportati in Tabella 4. Da segnalare l’insorgenza di tre neoplasie
vescicali nel gruppo trattato con pirfenidone8.
Tabella 4 Interruzione precoce del trattamento negli studi PIPF 004 e 006
Numero di pazienti (%)
Pirfenidone 2403 mg/die
Placebo
(N = 345)
(N = 347)
N. pazienti che hanno interrotto lo studio
51 (14,8)
30 (8,6)
- IPF
10 (2,9)
9 (2,6)
- Rash
5 (1,4)
0
- Nausea
5 (1,4)
0
- Cr vescica
3 (0,9)
0
- Reazione fotosensibilità
3 (0,9)
1 (0,3)
- Insufficienza respiratoria
3 (0,9)
1 (0,3)
- Diminuzione del peso
2 (0,6)
0
Gli eventi avversi che hanno determinato la riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento in ≥ 2% dei
pazienti, e a maggiore incidenza nel gruppo pirfenidone rispetto al gruppo placebo sono riporati nella Tabella 5.
Tabella 5. Riduzione del dosaggio di pirfenidone o interruzione del trattamento in ≥ 2% dei pazienti degli studi PIPF 004 e P006
Pirfenidone 1197
Pirfenidone 2403
Placebo
mg/die (N = 87)
mg/die (N = 345)
(N = 347)
N pazienti (%)
N pazienti (%)
N pazienti (%)
160 (46,4)
64 (18,4)
Pazienti con qualsiasi evento avverso
37(42,5)
Disturbi gastrointestinali
9 (10,3)
65 (18,8)
22 (6,3)
Nausea
3 (3,4)
27 (7,8)
7 (2,0)
Diarrea
3 (3,4)
18 (5,2)
4 (1,2)
Vomito
4 (4,6)
14 (4,1)
3 (0,9)
Dispepsia
1 (1,1)
8 (2,3)
0
Disturbi di tipo generale
7 (8,0)
21 (6,1)
6 (1,7)
Affaticamento
2 (2,3)
15 (4,3)
3 (0,9)
Astenia
3 (3,4)
3 (0,9)
0
Epatici
4 (4,6)
24 (7,0)
10 (2,9)
Aumento ALT
0
7 (2,0)
1 (0,3)
Aumento AST
0
7 (2,0)
1 (0,3)
Aumento GGT
3 (3,4)
5 (1,4)
2 (0,6)
Disturbi Sistema Nervoso
6 (6,9)
16 (4,6)
6 (1,7)
Cefalea
2 (2,3)
6 (1,7)
0
Vertigini
2 (2,3)
2 (0,6)
2 (0.6)
Cute
16 (18,4)
69 (20,0)
9 (2,6)
Rash
9 (10,3)
40 (11,6)
5 (1,4)
Reazioni fotosensibilità
4 (4,6)
17 (4,9)
1 (0,3)
Prurito
2 (2,3)
5 (1,4)
1 (0,3)
5
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Interazioni con altri medicinali
Il pirfenidone viene principalmente metabolizzato da
CYP 1A2 del citocromo P450. Gli inibitori di tale
isoenzima possono pertanto determinare una
esposizione a un sovradosaggio del farmaco: ad
esempio, il succo di pompelmo è associato all'inibizione
di CYP1A2 e deve essere evitato durante il trattamento
con pirfenidone, così come la fluvoxamina, certi
fluorochinoloni, amiodarone, la maggior parte dei
macrolidi, ecc1. (idem scheda tecnica). E’ da prevedere
che gli induttori enzimatici possano accelerare
l’eliminazione del pirfenidone, diminuendo i suoi
effetti.
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concessione generosa, in quanto esso si fonda su una
analisi retrospettiva dei pazienti responder a test di
distanza percorsa in 6 minuti (…). Viceversa, col
pirfenidone sono stati dimostrati aumenti di effetti
indesiderati a livello gastrointestinale e cutaneo, così
come interruzioni del trattamento a causa di eventi
avversi (“Orphan Drug. Pirfenidone (Esbriet)…wenn
der Nutzen gesetzlich verondnet wird” Arznei-Telegram
2012; 43 (4):33-34
Riferimenti Bibliografici
1.
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_Product_Information/human/002154/WC500103049.pdf
2.
Piano di gestione del rischio
E’ stato previsto dall’EMA al fine di raccogliere dati
aggiuntivi concernenti tutti i pericoli per la sicurezza
identificati e potenziali, e per informazioni mancanti
significative1. In particolare dovranno essere monitorati
possibili eventi riguardanti reazioni di fotosensibilità e
rash cutanei, gli enzimi epatici, le vertigini, la perdita di
peso, i disturbi gastrointestinali, l’affaticamento e certe
interazioni medicamentose.
Taniguchi H et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis.
Eur Resp J 2010; 35:821-829
3.
Ryu JH et al. Advances in the management of idiopathic
pulmonary fibrosis. Medicine Reports 2010; 2:1-4
4.
http://www.osservatoriomalattierare.it/fibrosi-polmonareidiopatica-ipf
5.
King TE et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet. 2011; ;378:
1949-61
6.
Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:
idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for
diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med.
2011;183:788-824
Costo
Alla terapia di mantenimento alla dose giornaliera di
2403 mg (9 capsule da 267 mg), il costo EF è di circa
90 €/die e di circa 2.700 € al mese. Alle strutture
pubbliche la ditta deve effettuare uno sconto sul prezzo
di vendita EF del farmaco, che sarà rimborsato dal SSN
solo se si è dimostrato in grado di apportare un reale
beneficio clinico (Payement by results).
7.
Noble PW et al. Pirfenidone in patients with idiopathic
pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet
2011; 377:1760-9
8.
Pirfenidone - US FDA. Center for Drug Evaluation and Research.
NDA 22-535- In
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees
MeetingMaterials/Drugs/PulmonaryAllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM203081.pdf
Glossario
Decisione della Regione Veneto
La prescrivibilità di pirfenidone è stata concessa a
quattro centri pneumologici: Verona, Vicenza, Padova e
Treviso.
Visto dagli altri
(Francia) Nei soggetti affetti da IPF lieve-moderata, i
due studi disponibili suggeriscono che il pirfenidone
non è in grado di ridurre la progressione della malattia
o migliorare la sopravvivenza. In contrasto, espone a
numerosi effetti indesiderati, talora gravi. E’ meglio
focalizzare l’attenzione su un intervento di supporto e a
un trattamento sintomatico minuzioso del paziente (Rev
Prescrire 2012; 12(350)888-891).
Capacità vitale forzata (FVC): Volume totale d’aria
che il paziente è in grado di espirare in maniera forzata
partendo da una profonda inspirazione. Il paziente
inspira a fondo ed espira il più forte possibile tutta l’aria
dei suoi polmoni nello spirometro. Si confrontano i
risultati della spirometria a valori teorici o predittivi,
definiti in base a età, sesso, corporatura, gruppo etnico
del paziente. La FVC% esprime la percentuale di FVC
in rapporto a questo valore predetto.
Capacità di diffusione polmonare del CO (DLCO). E’
la capacità di un gas di passare dall’aria all’interstizio
dei polmoni e, da qui, di raggiungere il sangue. Per
attuare tale misurazione, si ricorre all’uso del
monossido di carbonio misurando la capacità della
membrana alveolo-capillare di assorbire tale gas il in
seguito ad un singolo atto inspiratorio di 10 secondi
(Germania) L’Institut für Qualität und
Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG ritiene
che questo farmaco (pirfenidone) offra un leggero
vantaggio (…), il che, a nostro parere, è una
6
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CEFTAROLINA FOSAMIL
Codice ATC: J01DI02. Cefalosporina per uso
sistemico
Zinforo®- AstraZeneca
grandi volumi potrebbe creare un serio problema, si
utilizzano sacche da 50 o 100 ml2
Posologia 600 mg ogni 12 ore mediante infusione
Sconto obbligatorio alle strutture pubbliche sul prezzo
ex factory come da condizioni negoziali
endovenosa di 60 minuti. La durata raccomandata del
trattamento delle infezioni della cute e dei tessuti molli
va da 5 a 14 giorni; da 5 a 7 giorni quella della
polmonite acquisita in comunità2. Qualora la clearance
della creatinina sia > 30 e ≤ 50 ml/minuto, la dose va
ridotta a 400 mg ogni 12 ore. I dati disponibili sono
insufficienti per formulare raccomandazioni in merito
all’aggiustamento della dose per pazienti con
insufficienza renale grave (CrCL ≤ 30 ml/min) e
nefropatia allo stadio terminale, inclusi i soggetti
sottoposti a emodialisi2.
Data dell’autorizzazione europea (procedura
Background
Confezione e prezzo
10 flaconcini 600 mg - polvere per soluzione
infusionale endovenosa
Prezzo ex factory (IVA esclusa): € 546,28.
Prezzo al pubblico (IVA inclusa): € 901,58
centralizzata): 23 agosto 2012.
Determina AIFA1: 1 agosto 2013
Classificazione ai fini della rimborsabilità
H
Classificazione ai fini della fornitura Osp Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa,
utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
struttura ad esso assimilabile. Prevista scheda di
monitoraggio su template AIFA per la prescrizione di
ceftarolina nella polmonite acquisita in comunità1.
Indicazioni Trattamento negli adulti di infezioni
complicate della cute e dei tessuti molli e di polmonite
acquisita in comunità2
Controindicazioni
Ipersensibilità alla classe delle cefalosporine.
Ipersensibilità immediata e grave (es. reazione
anafilattica) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico
beta-lattamico (es. penicilline o carbapenemi)2
Modalità di somministrazione La polvere di
ceftarolina fosamil va ricostituita con 20 ml di acqua
sterile per preparazioni iniettabili e la soluzione
risultante, dopo agitazione, è introdotta in una sacca o
in un flacone di liquido per infusione (fisiologica,
glucosata 5%, glucosata 2,5% + fisiologica 0,45%,
Ringer lattato). Normalmente, per la preparazione
dell'infusione, si usa una sacca da 250 ml e solo in
pazienti particolari, per i quali la somministrazione di
Le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
sono rappresentate da svariate entità cliniche, le cui
caratteristiche (sede, condizioni di insorgenza, agente
eziologico, prognosi) variano dalle ulcere e ferite
infette, ascessi, erisipela e piede diabetico, a forme più
gravi quali dermoipodermite batterica e fascite
necrotizzante. Il concetto di infezione complicata,
derivato da indicazioni della Food and Drug
Administration3, fa riferimento a infezioni che
coinvolgono tessuti molli profondi o richiedono un
intervento chirurgico significativo (ulcere infette,
ustioni, ascessi maggiori) oppure quelle secondarie ad
altra patologia che rendono complicata la risposta
terapeutica (ad esempio, pazienti diabetici o
immunocompromessi). Queste definizioni sono state
riviste nel 20124 ed è stato introdotto il concetto di
infezione acuta della cute e di strutture cutanee quando
è colpita una superficie minimale (rossore, edema o
indurimento di una superficie minima di 75 cm2),
associata a segni generali o coinvolgimento linfonodale.
Il carattere di gravità di questa patologia si colloca tra
quella dell’erisipela ospedalizzata (mortalità <0,5%) e
quella della fascite necrotizzante, una vera emergenza
medico-chirurgica, associata ad una morbidità e
mortalità rilevanti (mortalità intorno al 30%).
Streptococchi e stafilococchi (resistenti o no alla
meticillina) sono i germi più di frequente implicati. Nel
caso di una infezione nosocomiale, lo stafilococco è il
patogeno più comune, con una elevata frequenza di S.
aureus meticillino-resistente.
Il trattamento di base di queste infezioni si basa
sull’antibioticoterapia, talora associata ad intervento
chirurgico. Il trattamento antibiotico è spesso guidato
da risultati batteriologici. Quando la gravità
dell’infezione giustifica il ricovero ospedaliero e una
terapia antibiotica per via endovenosa, la scelta
empirica iniziale dipende dalla epidemiologia delle
resistenze batteriche o da eventuali elementi clinici che
7
PIRFENIDONE e CEFTAROLINA- appendice
orientano verso una infezione da germi multipli.
Come antibiotici di prima scelta sono spesso utilizzate
una penicillina resistente alle penicillinasi (cloxacillina,
oxacillina), l'associazione amoxicillina + acido
clavulanico, o una cefalosporina. Altri antibiotici, come
vancomicina o linezolid, o i carbapenemi,
rappresentano alternative in caso di resistenza batterica
e loro scelta si basa soprattutto sui dati batteriologici5.
La polmonite comunitaria è una patologia che insorge
in pazienti non ospedalizzati, o ricoverati in ospedale da
meno di 48 ore, o residenti in una casa di riposo o
simile da più di 14 giorni dall’insorgenza dei sintomi6.
In base a criteri epidemiologici e clinici è distinta in
quattro sottogruppi:
-
pazienti ambulatoriali, <65 anni, senza
comorbidità;
- pazienti ambulatoriali, > 65 e / o con comorbidità;
- pazienti che devono essere ospedalizzati;
- pazienti ospedalizzati in reparti di cure
intensive/rianimazione.
La gravità della polmonite è stabilita sulla base di dati
clinici e di laboratorio. L'eziologia e la gestione variano
a seconda del sottogruppo a cui appartiene il paziente. Il
carattere empirico della terapia antibiotica è la regola,
tanto a livello ospedaliero che ambulatoriale. Deve
essere iniziata non appena è stata fatta la diagnosi,
idealmente entro 4 ore. Quando possibile, è da preferirsi
la via orale. Il paziente deve avere una rivalutazione
sistematica dopo 48-72 ore. Il trattamento antibiotico
deve tenere in considerazione i batteri più
frequentemente coinvolti e/o responsabili di mortalità
elevata, quali Streptococcus pneumoniae, Hemofilus
influenzae, e i batteri cosiddetti atipici, quali
Mycoplasma pneumoniae e Chlamidia pneumoniae.
Talvolta è chiamato in causa lo Staphylococcus aureus.
Certe polmoniti gravi sono dovute a legionelle o a
bacilli Gram-negativi5,7.
InfoFarma
Numero 5, 2013
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In assenza di elementi batteriologici in grado di
orientare l’antibioticoterapia per via endovenosa, non
esiste una consensualità sull’antibiotico di scelta da
utilizzare. British Thoracic Society raccomanda una
betalattamina di largo spettro, come l’associazione
amoxicillina + acido clavulanico, o una cefalosporina di
2a o 3a generazione (cefuroxima, cefotaxima,
ceftriaxone), talora in associazione con un macrolide.
Quando è in gioco una prognosi vitale, è più probabile
una polmonite da legionella, e la scelta si orienta su un
fluorochinolone5,7.Vancomicina, linezolide,
carbapenemi sono opzioni in caso di apparente
resistenza al trattamento empirico iniziale o in base ai
dati batteriologici5,7.
Ceftarolina fosamil è un profarmaco che, dopo
somministrazione, è assai rapidamente e completamente
metabolizzato a ceftarolina, betalattamico della famiglia
delle cefalosporine, in grado di inibire la sintesi della
parete cellulare dei batteri. In vitro, il farmaco si è
dimostrato attivo contro cocchi gram-positivi, come
streptococchi e stafilococchi, compreso Staphylococcus
aureus resistente alla meticillina, batteri Gram-negativi,
come Haemophilus influenzae, Escherichia coli,
Klebsiella pneumonite, alcuni enterobatteri e alcuni
batteri anaerobici. Ceftarolina non è attiva contro ceppi
di Enterobacteriaceae che producono betalattamasi a
spettro esteso, Pseudomonas aeruginosa, Legionella
spp, Mycoplasma spp, Proteus spp e batteri cosiddetti
atipici2.
Efficacia
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
Il dossier clinico si basa su due studi controllati di fase
III, di uguale disegno (CANVAS 1 e CANVAS 2), in
cui sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di
ceftarolina verso vancomicina associata ad aztreonam,
in pazienti adulti ospedalizzati con infezione complicata
della cute e dei tessuti molli, necessitanti di antibiotici
per via endovenosa per almeno 5 giorni8,9. Le principali
caratteristiche e i risultati di questi due studi sono
riportati nella Tabella 1. Il loro obiettivo era di
dimostrare la non inferiorità (soglia 10%) della
ceftarolidina verso vancomicina/aztreonam nelle
percentuali di guarigione clinica, definita come
risoluzione completa di tutti i segni e sintomi basali
dell’infezione o un miglioramento tale che nessun
ulteriore trattamento antimicrobico fosse necessario alla
visita di controllo (8-15 giorni dopo l'ultima dose
somministrata)8,9. I pazienti inclusi erano per lo più
affetti da dermoipodermite non necrotizzante, ascesso o
ferita infetta. In entrambi gli studi è stata dimostrata la
non inferiorità della ceftarolina rispetto all’associazione
vancomicina/aztreonam.
8
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Numero 5, 2013
Tabella 1. Disegno e risultati degli studi CANVAS 1 e CANVAS 2 in soggetti con infezione complicata della cute e
dei tessuti molli8,9
Studio
Schema terapeutico
- Ceftarolina IV: 600 mg ogni 12 ore
CANVAS 1
Studio controllato di non inferiorità
(soglia
Δ 10%), randomizzato, doppio cieco
Numero
pazienti
% guarigione a 8-15 gg
dalla fine trattamento*
353
86,6%
349
85,6%
348
85,1%
346
85,5%
versus
- Vancomicina 1g + aztreonam 1 g ogni
12 ore
Durata del trattamento: 5 – 21 giorni
- Ceftarolina IV: 600 mg ogni 12 ore
CANVAS 2
Studio controllato di non inferiorità
(soglia
Δ 10%), randomizzato, doppio cieco
versus
- Vancomicina 1g + aztreonam 1 g ogni
12 ore
Durata del trattamento: 5 – 21 giorni

Nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento (criterio principale di valutazione).
Polmonite acquisita in comunità
Efficacia e sicurezza della ceftarolina nel trattamento della polmonite acquisita in comunità sono state valutate in due
studi controllati di fase III (FOCUS 1 e FOCUS 2), di uguale disegno, policentrici, di non inferiorità (soglia 10%),
condotti in pazienti adulti necessitanti di ricovero in ospedale e di trattamento
antibiotico per endovena10-12. Il criterio principale di valutazione di efficacia era la guarigione clinica per risoluzione
completa dei segni e sintomi clinici dovuti all’infezione o un miglioramento tale per cui non era necessario un ulteriore
trattamento antibiotico10-12. Tale criterio era valutato 8-15 giorni dalla fine del trattamento. Le principali caratteristiche e
i risultati di questi due studi sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2. Disegno e risultati degli studi FOCUS 1 e FOCUS 2 in soggetti con polmonite acquisita in comunità
Studio
Schema terapeutico
Numero
pazienti
% guarigione a 8-15 giorni
dalla fine trattamento*
FOCUS 1
Studio controllato di non inferiorità (soglia
Δ 10%), randomizzato, doppio cieco
- Ceftarolina IV: 600 mg ogni 12 ore§
305
83,8%
309
77,7%
versus
- Ceftriaxone IV 1 g ogni 24 ore§
Durata del trattamento: 5 – 7 giorni
FOCUS 2
Studio controllato di non inferiorità (soglia
Δ 10%), randomizzato, doppio cieco
- Ceftarolina IV: 600 mg ogni 12 ore
317
81,3%
310
75,5%
versus
- Ceftriaxone IV 1 g ogni 24 ore
Durata del trattamento: 5 – 7 giorni
*
Dif . 6,2 (IC 95% 0,2, 12,6)
Dif . 5,9 (IC 95% -1,12,7)
Nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento (criterio principale di valutazione).
§
Più claritromicina per os (2 dosi il giorno 1), come trattamento adiuvante, per una possibile infezione da germe atipico. Se l’infezione da organismo
atipico (M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella spp) era confermata o sospetta, il paziente non era ammesso allo studio.
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PIRFENIDONE e CEFTAROLINA- appendice
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Le principali caratteristiche demografiche e cliniche
erano simili nei gruppi di trattamento dei due studi, così
come simile è stata la durata media della terapia
antibiotica (media: 6 giorni). S. pneumoniae è stato il
patogeno più frequentemente isolato e la maggioranza
dei ceppi era sensibile alla penicillina. L’efficacia degli
antibiotici confrontati non è risultata statisticamente
differente. La non inferiorità di ceftarolina è stata
dimostrata nei due studi10-12.
infettati da S. aureus meticillino-resistente,
aeruginosa o da batterio atipico14.
P.
Sicurezza
Nei quattro studi clinici di fase III condotti, due in
soggetti con infezioni complicate della cute e dei tessuti
molli e due in pazienti con polmonite acquisita in
comunità, sono stati trattati con ceftaridina
complessivamente 1305 pazienti adulti e 1301 con
farmaci di confronto (vancomicina + aztreonam o
ceftriaxone). L'incidenza di eventi avversi è risultata
simile (circa il 45-47%) nei differenti gruppi di
trattamento di entrambe le indicazioni. L’interruzione
del trattamento a causa di eventi avversi è risultata
simile nei gruppi di trattamento per ciascuna
indicazione (<5%)8-11.
In base all’analisi combinata dei risultati di FOCUS 1 e
FOCUS 2, la percentuale di guarigione dei pazienti
dopo 8 - 15 giorni dalla fine del trattamento (end point
primario di valutazione) è risultata leggermente
superiore nel gruppo ceftaroline: 82,6% rispetto al
76,6% del gruppo ceftriaxone (p <0,05)12. Tuttavia, in
entrambi gli studi, i pazienti sono stati trattati con 1000
mg di ceftriaxone al giorno, senza aggiustamento del
dosaggio. Gli esperti dell'Agenzia del Farmaco Europea
Le reazioni avverse più comuni, riportate nel ≥ 3% dei
(CHMP) hanno tuttavia sottolineato che, secondo le
pazienti trattati con ceftaridina, sono state diarrea,
linee guida di pratica clinica, la dose raccomandata di
cefalea, nausea e prurito, ed erano generalmente di
ceftriaxone è di 2000-4000 mg al giorno in caso di
entità lieve o moderata2.
13
polmoniti gravi che richiedono l’ospedalizzazione .
Nel corso degli studi clinici sull’impiego di ceftaridina,
Tale sottodosaggio del ceftriaxone rende irrilevante la
sono state identificate le seguenti reazioni avverse
piccola differenza osservata nell’analisi combinata5. Da
classificate per sistemi d’organo e in base alla
tener presente inoltre che i pazienti con prognosi
frequenza (molto comune ≥ 1/10; comune (da ≥ 1/100 a
peggiore erano esclusi da questi studi: i ricoverati in
< 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da
unità di terapia intensiva o con supporto ventilatorio,
≥ 1/10000 a < 1/1000)2 (Tabella 3).
quelli con antecedenti di grave malattia polmonare, gli
Tabella 3 Frequenza di reazioni indesiderate per classe di sistemi d’organo2
Classe di sistemi
d’organo
Molto
comune
Comune
Non comune
Infezioni e infestazioni
Colite da Clostridium difficile
Disturbi del sangue e del
Anemia, leucopenia, trombocitopenia,
allungamento del tempo di protrombina,
allungamento del tempo di tromboplastina
sistema linfatico
parziale attivata, aumento dell’INR
Disturbi del sistema
Rash cutaneo, prurito
immunitario
Disturbi del sistema
nervoso
Cefalea, capogiri
Disturbi vascolari
Flebite
Disturbi gastrointestinali
Diarrea, nausea, vomito,
dolori addominali
Disturbi epatobiliari
Aumento transaminasi
Disturbi renali e urinari
Aumento del livello ematico di creatinina
Disturbi sistemici e nel
sito di somministrazione
Esami diagnostici
Anafilassi, ,ipersensibilità (es. orticaria,
edema del viso e delle labbra)
Piressia, reazioni nel sito
di infusione (eritema,
flebite, dolore
Positività test
diretto di
Coombs
10
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In definitiva, gli effetti indesiderati prevedibili della
ceftaroline sono quelli delle cefalosporine.
Nei quattro studi presi in considerazione8-11, la
frequenza di anemie è risultata simile nei gruppi di
studio e di confronto (1,2% dei pazienti). Non sono stati
segnalati casi di anemia emolitica. Tuttavia, gli esperti
dell’FDA hanno raccomandato una sorveglianza
particolare, dopo commercializzazione, sul rischio di
anemia da ceftaroline e ciò a causa di una più frequenza
del test di Coombs positivo con tale farmaco, evocativo
di anemie emolitiche: 10,8% dei pazienti rispetto al
4,4% con altri antibiotici14. Anche il tempo di
attivazione parziale della tromboplastina è risultato più
elevato nei pazienti del gruppo ceftaroline (9,3%)
rispetto a quelli del gruppo ceftriaxone (4,8 %). Questa
anomalia non ha tuttavia determinato un aumento della
frequenza di emorragie13.
Costo
Il prezzo di 10 flaconcini di ceftaridina 600 mg polvere
per infusione endovenosa è 546,28 € ex factory, 901,58
€ al pubblico. Il costo della terapia giornaliera in
ospedale (prezzo ex factory), utilizzando, come da
indicazioni, 1 flaconcino ogni 12 ore, è pari a 109,3 €.
In una condizione clinica in cui è giustificato un
trattamento per via endovenosa, il costo della terapia
con ceftarolina per 6 gg è di €655; di €36con
ceftriaxone; €46 con amoxicillina+acido clavulanico;
€108 con vancomicina e di €34,4 con aztreonam. Il
calcolo è stato fatto sul costo ex factory di prodotti
equivalenti. La determina AIFA prevede comunque uno
sconto obbligatorio alle strutture pubbliche sul prezzo
ex factory di Zinforo® come da condizioni negoziali1.
Numero 5, 2013
Visto dagli altri
Australia - La ceftarolina non è risultata inferiore a
trattamenti di confronto in studi clinici di fase III e
fornisce un'altra opzione per i pazienti ospedalizzati
con infezioni complicate della cute o con polmonite
acquisita in comunità. Si è dimostrata efficace in
infezioni causate da Staphylococcus aureus resistente
alla meticillina e Streptococcus pneumonite resistente,
ma è meno efficace contro alcuni patogeni Gramnegativi. Dovrebbe essere utilizzata solo per le infezioni
accertate o fortemente sospettate di essere causate da
batteri sensibili. La gestione di scelta degli antibiotici è
importante, in particolare in quanto ceftarolina
presenta un'attività ad ampio spettro. (Australian
Prescriber 2013; 36: 105-7)
Francia - Nei soggetti colpiti da polmonite acquisita in
comunità o da infezione grave della cute e dei tessuti
molli, in cui la severità giustifica un trattamento
antibiotico per via endovenosa, non è dimostrato che la
ceftarolina sia più efficace di antibiotici utilizzati e
provati. Ceftarolina condivide il profilo di eventi
avversi delle cefalosporine con, forse, un eccesso di
effetti collaterali ematologici e renali. Pertanto
conviene restare agli antibiotici già sperimentati (Rev
Prescrire 2013; 33:657 1-5).
Svezia - La ceftarolina sembra offrire un vantaggio
terapeutico nel trattamento di queste infezioni [le
infezioni complicate della cute e del tessuto molle], in
particolare alla luce del suo profilo di effetti
indesiderati più favorevole rispetto a quello di altri
antibiotici efficaci contro Staphylococcus aureus
resistente alla meticillina (MRSA ). Tuttavia, non vi
sono dati sufficienti in pazienti con forme patologiche
più gravi, come in caso di setticemia o di
immundepressione. Restano anche interrogativi circa
l'efficacia della ceftarolina contro MRSA poco sensibili.
Ceftaroline non sembra fornire vantaggi terapeutici nel
trattamento della polmonite acquisita in comunità in
confronto alle cefalosporine già presenti sul mercato.
Gli studi mostrano un risultato leggermente migliore
per ceftarolina in confronto a ceftriaxone , ma questa
differenza non è clinicamente rilevante ( ... )
(Lakemedelsmonograft - Zinforo (ceftarolinfosamil) 12
febbraio 2013, Lakemedelsverket - Medical Products
Agency . Sito www.lakemedelsverket. Accesso ottobre
2013 : 4 pagine)
11
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PIRFENIDONE e CEFTAROLINA- appendice
Numero 5, 2013
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double blind study evaluating ceftaroline fosamil for the
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infection. J Antimicrob Chemother 2010; 65 (suppl 4):iv 41-51
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