Le neutropenie para-infettive Marco Zecca Oncoematologia Pediatrica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia L’impiego routinario di test biochimici ha portato ad un aumento della diagnosi di neutropenia in pediatria. Si definisce neutropenia una riduzione del numero assoluto dei polimorfonucleati neutrofili circolanti nel sangue periferico nei neonati e lattanti di età compresa fra 2 settimane e 1 anni di vita al di sotto di 1.000/mm3 ed al di sotto di 1.500/mm3 dopo l’anno di vita.1 La neutropenia può essere un fattore predisponente ad infezioni severe, come nel caso di pazienti con malattia neoplastica, ma può essere diagnosticata incidentalmente in bambini asintomatici. L’inquadramento diagnostico di questi pazienti può essere difficile e la diagnosi differenziale spazia da patologie gravi a condizioni benigne, autolimitantisi e di scarsa rilevanza clinica. Ulteriori controlli a distanza della condizione riscontrata, e la raccolta di informazioni anamnestiche unitamente all’esecuzione di un esame clinico approfondito e di ulteriori esami di primo e, ove necessario, di secondo livello, potranno essere d’aiuto nella diagnosi. Il riscontro di una condizione di neutropenia in corso di infezione e sintomatologia febbrile è un evento frequente nella pratica clinica. Spesso, la neutropenia in corso di febbre è secondaria all’infezione stessa (virale, batterica o parassitaria), piuttosto che esserne la causa. Infatti, le neutropenie secondarie a processi infettivi rappresentano la più comune causa di neutropenia transitoria dell’infanzia dovuta a fattori estrinseci. Un recente studio pubblicato da Angelino et al. ha mostrato come il 68% delle neutropenie acute (durata < 6 mesi) ed il 3% di quelle croniche (durata > 6 mesi) siano secondarie a causa infettiva.2 In questo studio l’agente causale infettivo isolato più frequentemente è risultato essere l’HHV-6. Analogamente, anche Husain et al. hanno dimostrato un agente causale infettivo nel 55% dei bambini studiati nella loro analisi.3 La neutropenia è risultata essere grave (< 500/mm3) nel 50% dei soggetti osservati. Tra i vari agenti infettivi, i virus costituiscono la causa più frequente di neutropenia. In particolare, vanno menzionati gli herpervirus (HHV-6, CMV, EBV, VZV), i virus epatitici A e B, l’HIV, il virus dell’influenza A e B, il virus del morbillo, quello della varicella, il virus respiratorio sinciziale ed il parvovirus B19. Per quanto riguarda i meccanismi patogenetici, le neutropenie associate ad infezioni virali possono essere secondarie ad una ridotta produzione midollare, a ridistribuzione dei polimorfonucleati neutrofili nei tessuti o a loro distruzione periferica con meccanismo immunomediato.4 La mielosoppressione, oltre ad essere legata ad un effetto diretto del patogeno virale, può anche essere indotta dai farmaci utilizzati per il trattamento dell’infezione, come nel caso di neonati trattati con ganciclovir per infezione congenita da CMV. Dal punto di vista clinico, la neutropenia para-infettiva compare usualmente a 24-48 ore dall’esordio dell’infezione e solitamente la normalizzazione della conta granulocitaria avviene spontaneamente in concomitanza con o pochi giorni - settimane dopo la risoluzione dell’infezione.4 In un numero limitato di casi, principalmente indotti da parvovirus B19, si è osservata una neutropenia di durata maggiore, anche superiore ai 6 mesi, che ha richiesto un trattamento con immunoglobuline endovena. 2 Anche le infezioni batteriche possono determinare una neutropenia, che si può osservare più frequentemente in corso di tubercolosi, brucellosi, tularemia, tifo, ma anche in caso di infezione da Escherichia coli, Neisseria meningitidis, Salmonella spp. Tra i parassiti vanno menzionati il Toxoplasma gondii e la Leishmania spp. Il meccanismo responsabile della neutropenia in queste condizioni non è ancora completamente chiarito. Neutropenia si può osservare anche nella malaria dovuta a Plasmodium vivax.5 Al contrario delle infezioni virali, le sepsi batteriche rappresentano una delle cause più gravi e, potenzialmente fatali, di neutropenia. In questo caso, la neutropenia è dovuta sia ad un’aumentata distruzione periferica, sia alla deplezione del pool di riserva midollare. L’aumentata distruzione può verificarsi dopo la fagocitosi dei microorganismi responsabili della sepsi e può essere dovuta al rilascio di metaboliti dell’acido arachidonico, oppure può essere il risultato dell’attivazione del sistema del complemento, sia attraverso la via classica sia quella alternativa. La risultante incrementata produzione del fattore C5a induce l’aggregazione dei neutrofili con formazione di “leucoemboli” che aderiscono e danneggiano la superficie endoteliale nel letto capillare polmonare. Una neutropenia complemento-mediata si può osservare anche durante l’esecuzione di procedure di emodialisi, di leucaferesi ed in caso di gravi ustioni. Infine, va ricordato come il neonato rappresenti un soggetto particolarmente a rischio di neutropenia grave in corso di sepsi.1 in questo caso, una grave infezione batterica può determinare profonda neutropenia per depauperamento delle riserve midollari ed esaurimento della capacità produttiva. Infatti, pur essedo nel neonato la conta dei neutrofili nel sangue periferico simile a quella del bambino e dell’adulto, la massa totale dei neutrofili per grammo di peso corporeo è nettamente inferiore per riduzione del pool di riserva midollare. Inoltre, le capacità produttive midollari non sono ulteriormente incrementabili in condizioni di aumentata richiesta in seguito a processo infettivo.6–8 Bibliografia 1. Dinauer MC, Newburger PE. The phagocyte systemn and disorders of granulopoiesis and granulocyte function. Hematol. Infancy Child. 2009; 2. Angelino G, Caruso R, D’Argenio P, et al. Etiology, clinical outcome, and laboratory features in children with neutropenia: analysis of 104 cases. Pediatr. Allergy Immunol. 2014;25:283–289. 3. Husain EH, Mullah-Ali A, Al-Sharidah S, Azab AF, Adekile A. Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children. Pediatr. Infect. Dis. J. . 2013;31:575–577. 4. Kyono W, Coates TD. A practical approach to neutrophil disorders. Pediatr. Clin. North Am. 2002;49:929–971. 5. Dale DC, Wolff SM. Studies of neutropenia of acute malaria. Blood. 1973;41:197– 206. 6. Carr R, Modi N, Doré CJ, El-Rifai R, Lindo D. A randomized, controlled trial of prophylactic granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in human newborns less than 32 weeks gestation. Pediatrics. 1999;103(4 Pt 1):796–802. 7. Christensen RD, Bradley PP, Rothstein G. The leukocyte left shift in clinical and experimental neonatal sepsis. J. Pediatr. 1981;98(1):101–5. 8. Manroe BL, Rosenfeld CR, Weinberg AG, Browne R. The differential leukocyte count in the assessment and outcome of early-onset neonatal group B streptococcal disease. J. Pediatr. 1977;91(4):632–7.