“Il donatore di emocomponenti e di cellule staminali emopoietiche: attualità
e prospettive”
Compatibilità
nel trapianto di CSE e sistema HLA
Nicoletta Sacchi
Italian Bone Marrow Donor Registry
E.O. Ospedali Galliera - Genova
Topics
• Il sistema HLA
Il sistema HLA
A*0101
Il sistema HLA è un insieme di geni
strettamente collegati fra loro che
controllano
numerosi
determinanti
antigenici cellulari e una serie di funzioni
biologiche
altamente
specializzate,
correlata con la compatibilità tissutale e la
risposta immune.
DQB*0201
I geni che codificano le strutture presenti
sulla
superficie
cellulare
vengono
trasmessi all’interno della famiglia dai
genitori ai figli.
Mappa cromosomica del sistema HLA
Il sistema HLA è localizzato sul braccio corto del
cromosoma 6 ed è composto da tre classi di geni
Il genotipo HLA
La composizione genetica di una persona
DRB1*0301
C*0701
B*3501
B*0801
A*0101
A*0302 DRB1*0401
A*0302
DQB1*0301
C*0401
DQB1*0201
Il fenotipo HLA
A*01:01
Un gruppo di antigeni HLA espressi
sulla superficie cellulare.
DRB1*03:01
DQB*02:01
A*29:01:01:02N
Localizzazione del polimorfismo allelico delle
molecole HLA
Class I
2
3
1
1
1
2m
2
2
Class II
(HLA-DR)
Il polimorfismo delle molecole HLA è quasi esclusivamente
a carico della tasca di riconoscimento antigenico
Caratterizzazione dell’allele in tipizzazione molecolare
Caratterizzazione dell’allele in alta risoluzione:
tipizzazione molecolare
HLA e ereditarietà
Aplotipo
Ogni individuo possiede nel proprio
patrimonio genetico due copie di geni di
ciascun locus HLA, uno di origine paterna e
uno di origine materna (il set di geni continui,
ereditato in blocco, viene definito aplotipo)
Dad
Mum
A*0101
B*0801
C*0701
DRB1*0301
DQB1*0201
A*0302
B*3501
C*0401
A*0302
DRB1*0401
DQB1*0301
Il donatore familiare
25%
Probabilità di identificare un
fratello HLA compatibile
Il donatore non familiare
Il sistema HLA proprio perché è deputato al
riconoscimento univoco dell’organismo, ha
una grande variabilità (polimorfismo).
E’ molto difficile, pertanto, reperire
fra individui non consanguinei, due
soggetti HLA compatibili.
Numero alleli HLA
Numero alleli HLA
Gene
A
Alleles
Proteins
Nulls
B
1.884
1,884
1.365
1,365
92
Gene
DRA
Alleles
Proteins
Nulls
C
2.490
2,490
1.898
1,898
78
E
1.384
1,384
1.006
1,006
37
F
11
3
0
G
22
4
0
49
15
2
DQA1
DQB1
DPA1
DPB1
DMA
DRB
1.194
47
165
34
1,194
155
891
29
116
17
134
22
1
1
3
0
HLA Class II - DRB Alleles
Gene
DRB1
DRB3
DRB4
DRB5
DRB6
DRB7
DRB2
Alleles
1.094
1
58
15
19
3
1,094
Proteins
0
46
8
16
0
821
Nulls
16
0
1
3
0
2
7
2
0
Totale: 7.299
DMB
7
4
0
DOA
13
7
0
DRB8
2
0
0
DOB
12
3
1
DRB9
1
0
0
1
0
0
13
5
0
Le possibili combinazioni
(nA-1). (nA-2)
(nB-1). (nB-2)
nA+
nB+
2
2
(nDR-1). (nDR-2)
nDR+
2
La geografia dell’ HLA
Frequenze degli alleli HLA nelle diverse etnie
Le molecole HLA non sono distribuite in maniera casuale nella
popolazione: gli alleli segregano secondo la progenie e la razza
Frequency (%)
Group of alleles
CAU
AFR
ASI
HLA-A1
15.18
5.72
4.48
HLA- A2
28.65
18.88
24.63
HLA- A3
13.38
8.44
2.64
HLA- A28
4.46
9.92
1.76
HLA- A36
0.02
1.88
0.01
Frequenza alleli HLA in Italia
Distribuzione della
caratteristica HLA
A3 in Italia
Frequenza alleli HLA in Italia
Distribuzione della
caratteristica HLA
A30 in Italia
La funzione delle molecole HLA nel trapianto
Nella risposta immunitaria normale, le molecole HLA-self legano i peptidi
estranei e presentano questi antigeni ai recettori specifici per l'antigene
presenti sulle cellule T.
Ruolo nei trapianti
Trapianto d’organi
Rigetto
Trapianto di CSE
Malattia
trapianto contro
ospite (GvH)
Topics
• ABC dell’HLA
• Rispetto all’HLA , come classifico il donatore ?
Possibili opzioni nell’identificazione del donatore per il
trapianto di CSE allogenico
Unrelated donor
BM
PBSC
Cord
blood
Trapianto
CSE
BM
PBSC
Cord
blood
HLA-matched
sibling
BM
PBSC
Haplo-identical
related donor
Il Fratello HLA identico
HLA-matched
sibling
Paz
Don
Paziente: HLA A* 01,02; B* 08, 14; DRB1 *03
Fratello : HLA A* 01,02; B* 08, 14; DRB1 *03
Studio familiare
Il donatore familiare
Il Fratello HLA identico
Paz
Don
Fratello HLA
genotipicamente
identico
Possibili opzioni nell’identificazione del donatore per il
trapianto di CSE allogenico
Trapianto
CSE
BM
PBSC
Cord
blood
HLA-matched
sibling 25%
BM
PBSC
Haplo-identical
related donor
Il donatore familiare aploidentico
Haplo-identical
related donor
Paz
Don
Paziente: HLA A* 02,24; B* 14, 51; DRB1 *03,15
Fratello : HLA A* 01,02; B* 08, 14; DRB1 *03
Studio familiare
Il donatore familiare
Il donatore familiare
Possibili opzioni nell’identificazione del donatore per il
trapianto di CSE allogenico
Unrelated donor
BM
PBSC
Cord
blood
Trapianto
CSE
BM
PBSC
Cord
blood
HLA-matched
sibling
BM
PBSC
Haplo-identical
related donor
Differenza fra un donatore HLA “identico”
familiare e non familiare
Paz
Don
Unrelated
fenotipicamente
identico
Unrelated donor
Studio familiare
del paziente
Il donatore non familiare
Il trapianto da donatore non familiare
7000
Europe
6000
Unrelated
5000
H
S
C
T
HLA id sib + twin
4000
3000
800
2000
700
Italy
1000
600
0
90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10
Year
500
H 400
S
C 300
T
200
100
0
95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11
* Data elaborated from EBMT and GITMO registries
Year
Il pool mondiale dei donatori
Over 20 million adult
volunteer donors
591.000 units available
for unrelated
transplantation
La selezione del donatore
non familiare
Factors to be considered in the selection of the unrelated
donor as associated with HSCT survival
HLA
(and other genetic factors)
DONOR
(Age , gender,
CMV, ABO)
HSC
(source, cell dose)
TRANSPLANT
(protocol,
procedures, etc.)
PATIENT
(Disease,
Stage disease,
Age, Status)
Topics
• ABC dell’HLA
• Rispetto all’HLA , come classifico il donatore ?
• Ricerca del donatore non familiare
Impact of HLA on hematopoietic cell transplantation outcome
Caratteristiche dei soggetti IBMDR che hanno
donato nel 2012
40
Età mediana: 33 anni
35
29
30
25
22
22
19
20
16
14
15
10
9
8
6
4
5
3
2
3
1
0
18-25
26-30
31-35
36-40
41-45
46-50
Fasce di età
F = 44
51-55
72%
M = 114
28%
Volontari IBMDR giunti alla donazione nel 2012
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
40%
10%
12%
0%
Donazioni
Inventario
Donatori reclutati con HLA in intermedia /alta risoluzione
Trapianti di CSE nel mondo
4.093
18000
4.054
3.792
17000
16000
15000
2.789
14000
13000
12.227
12000
10.493
11000
10000
9000
8000
7000
10.466
6000
5000
4000
3000
2000
3.743
1000
0
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
CSE da Midollo osseo
CSE da Sangue periferico
Sangue placentare
Trapianti di CSE unrelated in Italia
800
742
700
648
656
600
126
114
493
500
430
382
400
300
339
251
27
246
7 25
18
63
259
29
126
77
87
776
92
118
504
72
420
459
250
225
2011
2012
414
59
180
757
205
316
347
244
30
1220
200
217
209
248
222
227
191
100
211
188
206
195
210
2006
2007
2008
2009
2010
0
2000
2001
2002
2003
CSE da Midollo osseo
2004
2005
CSE da Sangue periferico
Sangue placentare
Protocolli di Compatibilità
nel trapianto di CSE
