La ricerca contro la SMA – www.ricercasma.it
Le ragioni della malattia
L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare
ereditaria causata dalla delezione e/o mutazione del gene SMN1
(fattore di sopravvivenza dei motoneuroni). Questo gene è
responsabile della produzione di una proteina essenziale al
corretto funzionamento dei motoneuroni. Le persone mancanti di
entrambe le copie del gene SMN1 sviluppano la malattia, mentre i
portatori sani sono mancanti di una copia soltanto.
Esiste un gene molto simile al SMN1, chiamato SMN2, che è
posseduto anche dalle persone affette da SMA. Purtroppo il gene
SMN2 è differente quanto basta per non produrre una quantità sufficiente della proteina.
La mancanza di questa proteina causa la degenerazione dei motoneuroni del midollo
spinale, portando alla SMA. Non è possibile immettere semplicemente la proteina nel
sangue o nel muscolo, oppure mangiarla; essa è prodotta all'interno delle singole cellule
per un uso all'interno delle stesse. Tuttavia se il gene SMN2 potesse in qualche modo
essere modificato per produrre la proteina in sufficiente quantità, questo porterebbe a
un'efficace terapia della SMA.
Per vedere come questo potrebbe essere fatto, occorre capire qualcosa di più in merito
alla struttura dei geni e sulla sintesi delle proteine. Normalmente un gene è composto da
esoni (la parte più importante del gene, che codifica la proteina) e introni (la porzione
non significativa, di "riempimento", che è eliminata nel processo di splicing). Il DNA (che
include introni ed esoni) è trascritto in RNA, che in questo primo stadio contiene la stessa
struttura esoni-introni del DNA. In un secondo stadio gli introni sono eliminati e gli esoni
sono uniti assieme formando il mRNA. L'mRNA codifica la proteina. Le proteine formano,
supportano e sostentano le cellule. Ci sono milioni di diverse proteine, ciascuna con un suo
preciso utilizzo nei vari tipi di cellule.
Ma in che cosa i due geni, SMN1 e SMN2, sono simili e in che cosa differiscono?
Il gene per la SMN include 9 esoni (1, 2a, 2b, 3, 4, 5, 6, 7, 8). Mentre l'mRNA del gene
SMN1 contiene tutti i 9 esoni (full-length SMN1), l'SMN2 produce mRNA che difetta
dell'esone 7 (SMN2∆7) e quindi la proteina dell'SMN2 è troncata (accorciata). Ma proprio
l'esone 7 codifica una parte essenziale della proteina, quella che le consente di legarsi in
più copie. Infatti per funzionare correttamente i monomeri SMN (singole copie della
proteina) devono legarsi assieme per formare oligomeri (multiple copie della proteina).
In termini semplicistici si può dire che l'SMN2 è privo di una parte molto importante - un
determinato esone - che permette alla proteina risultante di unirsi in più copie onde
funzionare correttamente.
Nel 1999 è stato identificato il motivo del differente processo di splicing nei geni SMN1 e
SMN2. Normalmente all'interno della cellula avviene un complesso meccanismo di
formazione dell'RNA dal DNA, con conservazione delle porzioni significative e eliminazione
di quelle non significative. Tuttavia, a causa di un singolo errore (uno scambio di
nucleotide) nell'esone 7, questo meccanismo non funziona perfettamente e il gene SMN2
produce soltanto circa il 30% della proteina correttamente. Ma questo 30% è identico
alla proteina codificata dal gene SMN1.
-2Le persone con la SMA non hanno copie del gene SMN1, ma posseggono il gene SMN2.
Questo significa che nei pazienti SMA la produzione della corretta proteina SMN è molto
inferiore che negli individui sani, ma comunque sufficiente per il corretto funzionamento di
quasi tutte le cellule del corpo umano, non sufficiente però per i motoneuroni del midollo
spinale che degenerano, portando alla debolezza e all'atrofia dei muscoli volontari. C'è
inoltre una chiara correlazione tra il numero di copie del gene SMN2 e la severità della
malattia: più copie possiede il paziente SMA e più lieve è il fenotipo, cioè meno severa è la
malattia (ecco perchè i topi SMA senza il gene SMN1 ma con 8 copie del gene SMN2, non
sono affetti dalla SMA).
