UNIVA 2014
Spettro delle demenze degenerative
Demenze frontotemporali
Le Demenze Frontotemporali (DFT)
sono disordini complessi, eterogenei
sul piano etiologico, neuropatologico e
genetico, con diversa espressione
fenotipica.
Fronto-Temporal Dementia Criteria
Lund and Manchester, 1994
Esordio insidioso-progressione lenta
Assenza di insight
Variazioni di Personalità
Appiattimento emotivo
Precoce perdita di consapevolezza personale e sociale
Disinibizione
Comportamento Stereotipo
Disturbi di memoria
Riduzione della iniziativa verbale assenza di linguaggio
Incontinenza precoce
Irritabilità
Bulimia, Iperoralità
Conservazione dell’orientamento spaziale
Ecolalia - Palilalia
Entità cliniche
Malattia di Pick
Demenza Frontotemporale- variante comportamentale
Afasia primaria progressiva
Demenza Semantica
Sindrome Cortico-Basale
Paralisi sopranucleare progressiva
DFT-Malattia del Motoneurone
Neuropatologia della DFT
Atrofia corticale
frontale e temporale
anteriore, bilateralmente.
Degenerazione dello
striato.
(Snowden, 2002; Taniguchi, 2004)
Epidemiologia
•Prevalenza 27/100.00
•Incidenza 11/100.000
•10-15% delle demenze degenerative
•Elevato tasso di familiarità (> 40%)
neuroimaging
neuroimaging
Genetica della FTD
•La genetica della DFT è complessa
•Più del 40% dei pazienti ha una storia familiare di
malattia.
Cromosoma 17q21
Gene MAPT
Gene PGRN
Approssimativamente il 15-20%
delle DFT familiari deriva da una
mutazione nel gene MAPT
Circa il 25-30% delle forme
familiari di FTD è associato a
mutazioni del gene PGRN
Il gene codifica per la proteina
associata ai microtubuli (tau)
Il gene codifica per la proteina
progranulina, ad espressione
ubiquitaria e probabilmente
coinvolta nei processi di
differenziazione neuronale (Bronner,
(Poorkay, 1998; Spillantini, 1998).
2007; Le Ber, 2007)
Era il 2001…
Segni clinici presenti nel primo anno
12
Pazienti
10
11
10
9
8
8
8
6
4
2
0
Indifferenza
Incapacita
Perdita
Perdita
emotiva
di giudizio
cons.personale
cons.sociale
Disinibizione
Segni clinici presenti nel secondo anno
11
10
8
10
10
8
6
4
2
0
Stereotipie e
Incapacità di
perseverazioni
astrazione
Deficit attenzione
Rid. iniziativa
verbale
Dati Neuropsicologici
Riduzione della fluenza verbale
Esordio
Compromissione funzioni esecutive
Memoria, orientamento e funzioni visuospaziali integre
Deficit di memoria
Due anni dopo
Aprassia costruttiva
Deficit di calcolo
Disorientamento spaziale
Fino a quattro
anni
Orientamento conservato in ambienti noti
Fase avanzata
Deficit cognitivo plurisettoriale
Mutacismo
...6 anni dopo
Caratteristiche dei pazienti
B-family
pazienti
Età di esordio, media+DS;
Età di esordio, range;y
Donne, %
N=23
64.9+13.0
35-87
67
c.1145insA
Mean onset 65.1+17.1 (35-87)
phenocopies
Neurology, 2007, 69, 140-147
onset - symptoms
100
100
89
89
90
GRN affected
80
78
75
70
67
60
56
50
50
50
44
44
40
33
30
33
25
22
25
25
25
22
22
20
11
11
10
di
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onset - neurological signs
120
100
GRN affected
100
phenocopies
80
%
%
phenocopies
75
60
56
44
44
40
33
25
22
20
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
reducted verbal
output
mutism
dysartria
echolalia
primitive reflexes
extrapyramidal
signs
pyramidal signs
stereotypies
manifest stage - symptoms
100
100
100 100
100
90
88
80
88
75
100 100
100
88
75
phenocopies
88
75 75
75
GRN affected
100
100
75
75
75
70
63
63
63
60
%
50
50
50
50
50
40
30
25
25
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100
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100
GRN affected
phenocopies
90
80
75
70
63
63
63
60
50
% 50
38
40
30
50
38
25
25
25
20
10
0
0
0
reducted verbal
output
mutism
dysartria
echolalia
primitive reflexes
extrapyramidal
signs
pyramidal signs
stereotypies
Esiste un’altra mutazione non
nota che causa FTD nella nostra
popolazione fondatrice
?
702 individuals
>50 yrs
Door to door FTD survey
Mean age71.9+11.2
67; 10%
39; 6%
87; 12%
509; 72%
Popolazione studiata
Rifiutano
Deceduti
fuori sede
Questionnaire for demographic and social data (WHO-QOL)
Anamnestic record compiled by family phisician
MMSE, ADL, IADL, verbal fluency (phonological and for categories)
Biochemistry; DNA analyses
Risultati epidemiologici
Il 5.9% dei soggetti esaminati era affetto da demenza
La forma più frequente di demenza era FTD (60%),
seguita da AD (10%) e da VAD (6.7%) e altre forme di
decadimento mentale (23,3%)
Mutazioni PGRN
Mutazioni
di PGRN
Tipo di
mutazione
c.1145insA
Frameshift
con
prematura
formazione di
codone di
stop
12 pazienti
A266P
3 pazienti
Missense
Meccanismo patogenetico
Analisi RNA
Dosaggio
proteina
nel plasma
Quantità di RNA del
soggetto mutato <50%
rispetto al controllo
Drastica
diminuzione
dei livelli
di proteina
Non noto. Ipotizzato come Quantità di RNA del
post-trascrizionale o post- soggetto mutato =
traduzionale con alterazione controllo
a livello di secrezione della (RNA mutato non degradato)
proteina mutata
Parziale
diminuzione
dei livelli
di proteina
Perdita di
funzione/aploinsufficienza
per degradazione dell’RNA
mutato (meccanismo nonsense mediated decay)
(RNA mutato degradato)
(Baker et al 2006; Cruts et al 2006)
(Shankaran et al., 2008)
C126W
2 pazienti
Missense con Alterazione dei ponti dicoinvolgimento solfuro
fra
cisteine
e
di cisteina
conseguente mancato taglio
da parte delle elastasi.
GRN difettose e ridotta
stimolazione accrescimento
neuritico corticale
(Wang et al 2009)
///
///
Progranulina plasmatica
Una elevata prevalenza di FTD nella
nostra popolazione può essere
attribuita
al
suo
specifico
background genetico.
