Perché usare farmaci bersaglio-specifici?
FINESTRA
TERAPEUTICA
RISTRETTA
SVILUPPO DI
RESISTENZA
EFFICACIA LIMITATA
L’ANGIOGENESI È UN PROCESSO ESSENZIALE
ALLO SVILUPPO TUMORALE
Fattori
di
crescita
Tumore
Vasi
sanguigni
Angiogenesi patologica
Figure 13.34b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
IL VEGF È IL PRINCIPALE FATTORE CHE
REGOLA L’ANGIOGENESI
Facilita la soparvvivenza dei vasi esistenti
Contribuisce alle anomalie vascolari che possono impedire
l’accesso dei chemioterapici al tumore
Stimola la crescita di nuovi vasi, contribuendo alla
progressione tumorale
1
Ligands
VEGF-B
VEGF-E
VEGF-A
2
VEGF-A
ANGIOGENESI
3
PlGF
VEGF-C/D
Recettori
VEGFR-1
Chinasi
VEGFR-3
VEGFR-2
Il sistema del VEGF
STABILITÀ GENETICA DEI BERSAGLI ANTITUMORALI
Fattori di crescita
autocrini (p.e. PDGF)
Tumore
Vaso
sanguigno
PROLIFERAZIONE TUMORALE
mediata principalmente attraverso vie
autocrine di trasduzione del segnale
I recettori presenti sulle cellule tumorali sono
suscettibili a mutazioni
L’instabilità delle cellule tumorali limita la
possibilità di inbire in modo continuativo una via
autocrina di trasduzione del segnale
Fattori di crescita
paracrini (p.e. VEGF)
Tumore
Vaso
sanguigno
ANGIOGENESI
via di trasduzione del segnale
paracrina diretta
IL VEGF è una proteina geneticamente stabile
La relativa stabilità di ligando e recettori fa sì che
l’inibizione continuata del sistema del VEGF sia
una strategia antitumorale praticabile
VANTAGGI DELLE TERAPIE ANTI-ANGIOGENICHE
facile accessibilità del bersaglio
selettività
minore probabilità di sviluppo di fenotipi resistenti
Espressione di fattori angiogenici durante il ciclo vitale di un tumore
VEGF
VEGF bFGF
VEGF
TGF-1
bFGF
TGF-1
PIGF
VEGF
bFGF
TGF-1
PIGF
PDECGF
VEGF
bFGF
TGF-1
PIGF
PD-ECGF
Pleiotrofina
L’ESPRESSIONE DEL VEGF È CONTINUA
STRATEGIE PER L’INIBIZIONE DEL SISTEMA DEL VEGF
1
VEGF
Anticorpi contro
il ligando
VEGFR-1
(flt-1)
VEGFR-2
(KDE/flk-1)
Cellula
endoteliale
VEGFR-3
(fls-4)
2
TKI a basso
peso
molecolare
EFFETTI DELL’INIBIZIONE CONTINUATA DEL VEGF
rete
1 Regressione della
1-4
microvascolare esistente
2
“Normalizzazione” dei vasi
maturi sopravvissuti
Inibizione della ricrescita
3 vascolare e della
neovascolarizzazione
1
2
3
Jubb et al. Nature Reviews Cancer advance online publication;
published online 13 July 2006 | doi:10.1038/nrc1946
LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO anti-VEGF È
SEGUITA DA UNA RAPIDA RICRESCITA VASCOLARE
1
VEGF
Tumore
bFGF
TGF-1
PIGF
2
Vaso
sanguigno
Progressione attraverso vie non-mutazionali
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (CML)
Chronic phase
Advanced phase
FUNZIONI DI c-Abl
• Riconoscimento di lesioni a carico del DNA
• Progressione del ciclo cellulare
• Effetti trascrizionali
BCR
SH3
Ras, Raf, MAPK
SH2 KINASE
PI3K, Akt/PKB
DNA
BD
STAT5
AUMENTO DELLA PROLIFERAZIONE
INIBIZIONE DELL’APOPTOSI
ACTIN
BD
NFB
(Glivec; Gleevec; Imatinib)
Meccanismi di Attivazione dei recettori
ErbB nei Tumori
• Mutazione (p.e., EGFRvIII— forma
mutante di ErbB1 costitutivamente
attiva per delezione della maggior
parte del dominio extracellulare)
Attivazione della
trasduzione del
segnale
• Alterazioni genetiche risultanti nella
sovraespressione di recettori
normali o costitutivamente attivi
• Produzione di EGF o TGF-α da
parte delle cellule tumorali:
creazione di un circuito autocrino
che causa l’ attivazione costitutiva
di ErbB-1
Circuito
autocrino
Strategie per l’inibizione dei recettori
ErbB
• MAbs in grado di bloccare
l’interazione con il ligando
o la dimerizzazione dei
recettori
• Inibitori chinasici a basso
peso molecolare
• Antagonisti competitivi
del recettore
• Coniugati ligando-tossina
o Ab-tossina
• Oligonucleotidi antisenso
• Vaccini
MAb
Inibitore
chinasico
Antagonista Ligandotossina
+ Time
Death or failure to proliferate
