PREPARATI SEMISOLIDE PER APPLICAZIONE CUTANEA

PREPARATI SEMISOLIDE PER
APPLICAZIONE CUTANEA
Sono preparati di consistenza semisolida adatti ad essere applicate sulla pelle e
rappresentano la più comune forma farmaceutica per uso esterno.
Precedentemente venivano indicati dalla farmacopea con i termini “pomate” o
“preparazione semisolide per uso topico”
Requisiti fondamentali sono:
•la compatibilità fisiologica degli eccipienti con la cute,
•l’assenza di interazioni degli stessi con i principi attivi
•Buone caratteristiche reologiche in termini di spalmabilità ed estrusione dai contenitori.
Le preparazioni topiche, e quindi anche i preparati semisolide per applicazione cutanea
sono veicoli per farmaci o molecole destinate ad:
•Agire in superficie (creme solari, repellenti, idratanti, protettivi).
•Agire nelle appendici della pelle (anti-acne, disinfettanti, prodotti per la crescita dei
capelli).
•Agire nei tessuti locali sottostanti (antifungini, antiinfiammatori, anestetici,
antistaminici).
In teoria possono essere
sfruttati anche per veicolare
farmaci nel circolo sistemico
(assorbimento transdermico).
Tuttavia, per questo scopo non
si usano praticamente mai,
preferendo
sistemi
che
garantiscono un maggiore
controllo del dosaggio come i
cerotti
transedermici
(le
pomate sono difficili da dosare
accuratamente e difficili da
applicare sempre nello stesso
modo).
preparati
semisolide
per
applicazion
e cutanea
Unguenti
Unguenti
idrofobi
Unguenti
che
emulsionan
o acqua
Geli
Creme
Unguenti
idrofili
O/W
(creme
idrofile)
W/O
(creme
lipofile)
Paste
ECCIPIENTI PER USO DERMATOLOGICO
Le preparati semisolide per applicazione cutanea sono preparate utilizzando specifici
eccipienti, classificati in relazione alla loro affinità all’acqua. Questi eccipienti devono
garantire la natura semisolida, ossia generare una struttura tridimensionale sufficiente a
garantire un certo carattere solid-like alla preparazione.
Basi oleaginose
(Non incorporano acqua)
Grassi
Vaselina
Siliconi
Isopropil miristato
ECCIPIENTI
LIPOFILI
Basi assorbenti
(Possono incorporare acqua)
Lanolina
Alcoli della lanolina
Lano-vaselina
Molti prodotti naturali, essendo miscele di diverse sostanze, hanno un certo carattere
assorbente anche se i principali componenti sono basi oleaginose.
BASI OLEAGINOSE
Sostanze di consistenza ed aspetto simile ai grassi, ma non necessariamente tali
chimicamente. Formano uno strato impermeabile sulla pelle. Sono anidri, immiscibili con
l’acqua e con solventi idrofili.
Vaselina
Ottenuta da processi di rettifica del petrolio, è costituita da miscele di n-paraffine, paraffine
ramificate, idrocarburi aromatici e può avere consistenza liquida, semisolida o solida.
Possiede notevole azione idratante per effetto occlusivo.
La paraffina liquida o olio di vaselina è costituita da una miscela di idrocarburi liquidi
saturi. E’ utilizzata nella formulazione di unguenti, come emolliente e detergente in
particolari condizioni cutanee.
La paraffina molle (filante) è una miscela semisolida purificata di idrocarburi. La
consistenza semisolida è ottenuta miscelando paraffine liquide e solide.
La paraffina solida è costituita da una miscela di idrocarburi solidi ed è impiegata come
sostanza indurente nella preparazioni ad uso topico. Esiste in due varietà bianca e gialla
(vaselina bianca, vaselina gialla). La bianca è ottenuta per sbiancamento dalla gialla. E’
impiegata come base per preparazioni dermatologiche e come emolliente.
Squalene e squalano
Lo squalene è un idrocarburo e un triterpene presente nell'olio di fegato degli squali ma
anche nei vegetali come i semi di amaranto, crusca di riso, germe di grano e olive.
A causa dell’elevato numero di insaturazioni tende ad ossidarsi facilmente.
Lo squalano è il suo derivato idrogenato.
Possono essere usati alternativamente alla vaselina, con la quale condividono l’azione
idratante per effetto occlusivo.
Squalene
Grassi
I grassi sono esteri di acidi grassi saturati con glicerina e differiscono dagli olii per il minor
numero di doppi legami presenti; Gli olii, infatti, per idrogenazione possono essere
trasformati in grassi solidi, ad es., la margarina ottenuta da oli vegetali.
Grasso o trigliceride saturo
Olio o trigliceride insaturo
Con il nome generico di grassi sono indicate anche altre sostanze che non sono chimicamente
tali, come ad es. la paraffina filante, costituita da una miscela di idrocaburi.
Tra i grassi, quelli più utilizzati attualmente o in passato sono:
•sego e sugna
Questi grassi, di pecora o montone il primo (p.f. = 45 - 50 °C); di
suino, il secondo (p.f. = 33 - 41 °C), costituivano la base per molte
preparazioni farmaceutiche (oggi sono in disuso in quanto
irrancidiscono facilmente).
la sugna riusciva utile per la possibilità di incorporare fino al 15% di
liquidi acquosi (non una vera base oleaginosa), mentre la vaselina,
suo sostituto moderno, non condivide questa caratteristica, per cui,
quando necessario, la si deve associare la lanolina
•Burro di Cacao
Si estrae dai semi di cacao, naturali o tostati ed è costituito da una
miscela di trigliceridi formati da acidi grassi saturi e insaturi (ac.
stearico, palmitico, oleico). La sua struttura fondamentale è dovuta ai
grassi solidi. Presenta punto di fusione pari a 37°C.
•Gliceridi semisintetici
Preparati a partire da glicerolo e acidi grassi, hanno il vantaggio di essere puri e non miscele
di prodotti diversi. I trigliceridi sono basi oleose mentre i tipi parzialmente esterificati
(mono e di-gliceridi) sono usati nella preparazione di basi assorbenti poiché sono
tensioattivi a basso HLB.
•Olii
Sono miscele di trigleceridi di origine vegetale liquidi a temperatura ambiente. Sono usati
insieme o in alternativa agli altri eccipienti oleaginosi liquidi quali olio di vaselina o
squalene.
I più comuni sono l’olio di oliva, di mais, di lino, di mandorle dolci, ecc.
Esteri di acidi grassi ed alcool isopropilico
Sono una serie di sostanze sintetiche lipofile e fluide utilizzate in alternativa o insieme
alla agli altri eccipienti oleaginosi liquidi quali olio di vaselina, squalene o oli vegetali.
Si presentano come liquidi di colore chiaro facilmente assorbibili, con buona capacità
solvente per principi attivi lipofili e coloranti liposolubili e meno untuosi della maggior
parte delle altre basi oleaginose. Per quest’ultimo motivo sono utilizzati per migliorare
sensazione sulla pelle e la texture di unguenti e creme (specie in cosmetica).
Il componente più noto è l’isopropil miristato.
Siliconi
Sono composti che non si trovano in natura, a base di silicio. Ne esistono moltissimi tipi di
siliconi cosmetici, che vanno da quelli ciclici, con struttura ad anello, che sono pochissimo
untuosi ed evaporano in poco tempo (cyclomethicone, cyclopentasiloxane,
cyclohexasiloxane), a quelli mediamente unti e che non evaporano (dimethicone e composti)
a quelli molto untuosi e pesanti, come il dimethicone copolyol.
I siliconi con struttura ad anello sono usati in aggiunta alle basi oleaginose sia per
ridurre il possibile effetto schiuma sulle creme sia per le loro feeling sulla pelle (poco
untuosi e in grado di generare una texture vellutata) che per l’idrorepellenza (nelle creme
solari).
Le loro caratteristiche si texture sono a volte sfruttate per mascherare formulazioni scadenti,
danno infatti appagamento immediato con la sensazione di pelle setosa.
Il pricipale limite è rappresentato dalla scarsa azione idratante (a volte tendono anche a
seccare la pelle e bassa biodegradabilità. Andrebbero usati a basse concentrazioni (al
massimo 2%).
Sono i “componenti attivi” dei balsamo per capelli, favoriscono
infatti il “disintreccio” dei capelli e donano brillantezza.
Ciclometicone
Cere
Le cere sono chimicamente simili ai grassi, in quanto sono costituite da acidi grassi a
lunga catena, però esterificati con alcoli, ad es., steroli. In generale, i grassi hanno un certo
valore nutritivo, per cui, a differenza delle cere, possono essere usati oralmente oltre che
topicamente.
Con il nome generico di cere, anche in questo caso, sono indicate sostanze che non sono
chimicamente tali, ad es., la paraffina solida.
Le cere naturali possono avere anche carattere di basi assorbenti (es lanolina) così come
avveniva per alcuni grassi (sugna)
acido palmitico
alcool cetilico
Cetil palmitato estere dell’acido palmitico (16C) e dell’alcool
cetilico (16C)
Tra le cere, quelle più utilizzati con caratteristiche di basi oleaginose sono:
•Spermaceti
E’ una cera solida (pf. = 42 - 50 °C) particolarmente ricercata, e ciò ha giustificato - fino alla
produzione del suo sostituto sintetico (cetilpalmitato) - la caccia alla balena, in quanto si
ricava in particolare dalla testa del capodoglio (o balena bianca) e di altre specie di cetacei
dell'Oceano Pacifico. Il nome di spermaceti fu dato anticamente a questa sostanza, perché la
si riteneva il seme della balena e si raccontava che era stata trovata galleggiante sulle acque
marine.
Lo spermaceti era molto usato in passato per fabbricare candele e unguenti vari. E' ancora
utilizzato per indurire preparazioni olesose liquide, sebbene sia più costoso della cera.
•Cera d’api
E’ la cera secreta dalle api di una ben determinata età in forma di sottili scaglie, prodotta per
costruire le celle del loro favo. E’ composta principalmente da esteri di acido palmitico ed
oleico con alcoli grassi (30 C). E’ una cera solida a temperatura ambiente (pf. =62-64).
Sono disponibili due tipologie, la cera bianca e quella gialla. La cera gialla, chiamata anche
citrina o vergine ottenuta dall'alveare delle api e purificata; la cera bianca o cera alba è il
risultato della decolorazione della cera gialla per azione dell'aria/la luce o di sostanze
chimiche. La cera gialla è una massa molle e untosa di odore piacevole e colore che va dal
giallo chiaro al grigio scuro. La cera bianca è meno untosa e di odore più debole.
•Cera Candelilla
Si ricava dai rami di Euphorbia cerifera. Questa pianta è molto comune nel Messico e nel sud
degli Stati Uniti. La cera candelilla si presenta come un solido giallastro con punto di fusione
compreso tra i 70 ed i 75 gradi centigradi. Viene impiegata soprattutto nelle fusioni lipidiche
(stick e rossetti), perché conferisce alla preparazione rigidità, brillantezza e resistenza.
•Cera di Carnuba
Si ricava dalle foglie della palma carnauba, un albero che si trova tipicamente nel settentrione
del Brasile. La cera carnauba si presenta come un solido di colore giallastro, con punto di
fusione abbastanza alto (80 - 85 °C). Trova impiego nelle formulazioni per gli stick e spesso
si utilizza in alternativa alla cera candelilla
Cera gialla
Spermaceti
Cera di carnuba
BASI ASSORBENTI
Sono eccipienti di natura lipofila che tuttavia possiedono una modesta affinità per
l’acqua che permettono loro di incorporare quantità variabili di acqua e di soluzioni
acquose sotto forma di emulsione A/O.
Sono miscele di sostanze lipofile contenenti sostanze emulsionanti a basso HLB. La stabilità
dell’emulsione dipende dalla struttura tridimensionale della fase lipofila: tanto più è solida
tanto maggiore è la quantità di acqua incorporabile.
Le basi assorbenti possono essere prodotti naturali che già possiedono queste caratteristiche
in virtù della loro composizione complessa (miscele di molti prodotti diversi), come ad es. la
sugna o la lanolina, oppure possono essere preparate da basi oleaginose per aggiunta di
sostanze lipofile ad azione emulsionante, come ad esempio la vaselina filante + alcool grassi.
Alcuni grassi naturali
I grassi sono basi oleaginose, tuttavia, alcuni prodotti naturali, essendo miscele complesse di
molte sostanze, contengono al loro interno alcuni componenti a carattere più idrofilo e
conseguentemente possono incorporare una certa quantità d’acqua.
Tra questi il più noto è la sugna, che può incorporare fino al 15% di acqua.
Alcune cere naturali
Vale lo stesso discorso fatto per i grassi. Alcune cere naturali, essendo miscele complesse di
molte sostanze, contengono al loro interno alcuni componenti a carattere più idrofilo
(emulsionanti a basso HLB) e conseguentemente possono incorporare una certa quantità
d’acqua.
Tra queste la più utilizzate sono:
•Lanolina
La lanolina e’ una cera che, secreta dalla pelle di pecora, si accumula sulla lana (la sua
funzione sul vello delle pecore, per la sua azione protettiva ed emolliente, è di mantenerlo
soffice e protetto dagli agenti atmosferici) da cui viene estratta con sapone e solventi.
Chimicamente è costituita da una miscela complessa di esteri e poliesteri di 33 tipi di alcoli
ad alto peso molecolare e di 36 acidi grassi. Gli alcoli sono alifatici, sterolici e triterpenici,
mentre gli acidi possono essere saturi non idrossilati, insaturi non idrossilati ed idrossilati.
Ha colore giallastro e consistenza morbida per cui viene comunemente considerata un grasso;
in realtà, è una cera in quanto non contiene glicerina. La proprietà di incorporare acqua
deriva dalla proprietà emulsionanti del colesterolo e degli altri alcoli.
La lanolina prevista dalla F.U. può essere anidra o idrata (con il 25-30% di acqua) ed ha la
proprietà di inglobare acqua nel rapporto 1:1 senza perdere consistenza. L’uso della lanolina
permette alla pelle di rimanere idratata e morbida, ma essa può dar luogo a fenomeni di
sensibilizzazione cutanea.
•Alcoli della lana
Sono alcoli grassi (p.f. = 58 ºC) di colore bianco, ottenuta per saponificazione della lanolina,
della quale conserva le stesse sostanze che le conferiscono modesta idrofilia. Viene
ampiamente utilizzata per preparazioni cosmetiche in quanto ha composizione simile a quella
della pelle umana.
Gli alcoli della lana sono la frazione alcolica della cera di lana, un prodotto naturale
ottenuto dal lana di Pecora. Dal punto di vista chimico si tratta di una variegata miscela di
Steroli (Colesterolo, Lanosterolo) e alcoli grassi a lunga catena (C16-C32).
Hanno valori di HLB di circa 4
Lanolina
Alcoli della lana
Alcool grassi e steroli
Sono alcool a lunga catena derivata da grassi ed
oli naturali o di origine sintetica (alcoli grassi) o
caratterizzati da una struttura con 4 anelli
condensati (steroli). Gli alcoli grassi naturali
sono caratterizzati da un numero pari di atomi di
carbonio, mentre quelli sintetici possono avere
numero di carboni pari o dispari. Possono
contenere insaturazioni, essere ramificati o lineari
o costituiti da strutture più complesse.
Possedendo un gruppo OH hanno un debole
carattere tensioattivo (HLB bassi) che li rende
idonei alla preparazione di basi assorbenti.
Possiedono proprietà emulsionanti, emollienti e
addensanti per fasi lipofile.
I più utilizzati sono l’alcool oleico, il cetilico, lo
stearilico, il cetostearilico (miscela di cetilico e
stearilico) ed il colesterolo.
Gli alcoli grassi a lunga catena senza
insaturazioni sono solidi e di consistenza cerosa,
gli steroli sono solidi.
R
Steroli
Acidi grassi
Sono acidi grassi a lunga catena che possono contenere o meno insaturazioni a seconda della
loro origine.
Hanno blanda azione emulsionante (come gli alcool grassi) a meno che non vengono
saponificati con alcali, come nelle classiche creme allo stearato.
Il più utilizzato è l’acido strearico o stearina (in realtà il prodotto commerciale è una
miscela 1:1 tra acido stearico e palmitico).
Oltre all’azione emulsionante e addensate (gli acidi grassi insaturi sono solidi),
contribuiscono a mantenere la corretta idratazione della pelle e sembrano svolgere anche una
azione rivitalizzante anti-age.
Gli acidi grassi sono inoltre i componenti principali di alcuni prodotti naturali utilizzabili
come eccipienti lipofili:
Polietilenglicoli (PEG)
Derivati dell’ossido
di etilene
(basi idrosolubili)
IDROFILI
Acqua
Idrocolloidi (addensanti
di fasi acquose)
Amido
Metilcellulosa
Carbossimetilcellulosa
Gelatina
Carbopol
I peg sono usati come basi liquide o semisolide in alternativa all’acqua (peg a basso peso
molecolare o miscele semisolide basso+alto peso molecolare) mentre gli idrocolloidi per
creare fasi acquose viscose (idrocolloidi)
SOSTANAZE IDRATANTI
Una delle principali funzioni della pelle è quella di prevenire l’eccessiva perdita di acqua. In
condizioni normali l’acqua evapora continuamente dagli starti più esterni della pelle verso
l’ambiente esterno e l’integrità della barriera cutanea è fondamentale per regolare tale
processo.
Il controllo della perdita d’acqua è fondamentale poiché una corretta idratazione della
pelle ne garantisce sia l’aspetto estetico che le proprietà meccaniche e sensoriali.
Il controllo della perdita d’acqua può venire meno in seguito a:
•Uso di prodotti con elevata concentrazioni di tensioattivi o sostanza chimiche aggressive;
•Lesioni;
•Esposizione ad ambienti particolarmente secchi
•Esposizione ai raggi solari.
Per queste ragioni i preparati dermatologici, sia essi medicati o semplicemente cosmetici
contengono delle sostanze ad azione idratante allo scopo di rallentare la perdita di acqua.
Tale sostanze ad azione idratante sono in genere materiali igroscopici (aumentano la capacità
ritentiva dell’acqua da parte dello strato corneo) e umettanti (trattengono l’acqua
proveniente dall’ambiente, dalla preparazione o dall’epidermide stessa), in grado di
aumentare il contenuto di umidità della pelle con la quale sono in contatto.
Nell’ international Cosmetic Ingredient Dictionary sono riportate almeno 125 sostanze con
la dicitura di umettanti ed altre 200 con la dicitura di igroscopiche.
Le sostanze idratanti più utilizzate per le preparazioni semisolide sono:
L’effetto idrante può anche essere ottenute con sostanze lipofile (vaselina, squalene,
siliconi, ecc.) che agiscono tramite meccanismo occlusivo. Queste sostanze bloccano la
perdita di acqua dagli starti profondi (non permettono il passaggio di acqua) favorendone il
mantenimento a livello della cute
Oltre agli eccipienti deputati a impartire consistenza ai preparati dermatologici e quelli ad
azione idratante, sono necessari anche:
•Tensioattivi: necessari per dare stabilità quando il preparato è costituito da fasi poco affini
(creme ed alcuni tipi di unguenti);
•Conservanti: Necessari in tutte le preparazioni che contengono acqua.
•Antiossidanti: per preservare oli e grassi di origine vegetale.
•Coloranti
•Profumi
UNGUENTI
Sono preparazioni di consistenza semisolida e di aspetto omogeneo, destinati
all’applicazione esterna sulla cute o su mucose.
Un unguento è costituito da una base monofasica (base oleaginosa o assorbente) in cui
possono essere disperse o disciolte (raro) sostanze solide o liquide.
Possono essere utilizzati per un’azione locale, o per realizzare un’azione emolliente o
protettiva.
Tutti gli eccipienti devono essere non irritanti, di facile rimozione, stabili, non dipendenti dal
pH, compatibili con una grande varietà di principi attivi. Negli unguenti contenenti lipidi
facilmente ossidabili, può essere utile l’introduzione di un antiossidante come esteri
dell’acido ascorbico, tocoferoli, terzbutilidrissianisolo, di-terz-butilidrossitoluene spesso
impiegati in associazione.
In relazione alla loro capacità di incorporare o interagire con l’acqua si classificano in:
•Unguenti idrofobi
•Unguenti che emulsionano acqua
•Unguenti idrofili
Unguenti idrofobi
Sono sistemi untuosi al tatto che non possono assorbire acqua o possono assorbire solo piccole
quantità di acqua. Sono preparati utilizzando come eccipienti le basi oleaginose con
consistenza semisolida (in genere si mescolano basi liquide e solide o semisolide).
I principali limiti di applicazione sono rappresentati dall’ immiscibilità con
l’acqua, aspetto untuoso, difficile rimozione, scarsa aderenza a mucose o piaghe umide.
Presentano però notevoli proprietà emollienti ed idratanti (effetto occlusivo che porta ad un
prolungato tempo di contatto aumentando l’idratazione dello strato corneo). Sono inoltre
chimicamente inerti per un gran numero di sostanze chimiche e microbiologicamente
stabili (non contengono acqua)
Preparazione simile al prodotto commerciale
pasta di Fissan® : è indicata per proteggere con
una pellicola protettiva la pelle del bambino
dall'umidità presente nel pannolino bagnato. In
questo caso, l'ossido di zinco (che fornisce il
componente del film protettivo) non è solubile in
acqua e quindi, lo si deve incorporare
direttamente nella vaselina. Prima, però, con una
spatola si leviga su piastra di marmo l'ossido di
zinco lubrificandolo con una pari quantità di olio
di vaselina (paraffina liquida), poi si miscelano
la vaselina liquida e la vaselina filante
Unguenti che emulsionano l’acqua
Presentano una modesta idrofilia. Si tratta di preparati anidri o basi idrate in grado di
assorbire una quantità di acqua aggiuntiva, dando luogo ad emulsioni A/O oppure O/A
senza variare la propria consistenza.
Presentano buone proprietà emollienti (potere occlusivo). Si utilizzano gli stessi eccipienti
degli unguenti idrofobi, con l’aggiunta di agenti emulsionanti o le bassi assorbenti
(presentano loro stesso un blando potere emulsionante, specie per emulsioni A/O)
Questa preparazione si esegue solubilizzando i due
sali nella minima quantità d'acqua necessaria.
Poiché la paraffina (vaselina) è idrofoba, si fà
assorbire la soluzione salina ad una analoga
quantità di lanolina anidra. Successivamente si
addiziona la vaselina (al peso della vaselina in
ricetta va sottratto quello della lanolina e
dell’acqua aggiunta) mescolando fino a completa
omogeneizzazione.
Unguenti idrofili
Sono preparazioni che hanno basi miscibili con l'acqua. Le basi sono miscele di PEG
(macrogol o polietilenglicoli) liquidi e solidi. Possono contenere appropriate quantità di
acqua.
Non contenendo eccipienti lipofili, non hanno consistenza untuosa e non mostrano proprietà
occlusive ma si possono asportare dalla cute per semplice lavaggio con acqua.
I polietilenglicoli (PEG), a causa dell’effetto igroscopico,
possono portare alla
disidratazione dello strato corneo e di conseguenza alla diminuzione della penetrabilità e
della disponibilità del principio attivo. I PEG interagiscono con molti attivi.
Preparazione degli unguenti
Negli unguenti l’attivo è in genere insolubile, conseguentemente viene sospeso nella base
opportuna. Per questo motivo gli attivi vanno prima micronizzati per ottenere taglie inferiori
dei 50µm.
In alcuni casi l’attivo potrebbe essere solubile nell’eccipiente lipofilo o nell’acqua
aggiunta. In questi casi è bene non superare il limite di solubilità per evitare ri-precipitazione
in tempi successivi (si potrebbero formare cristalli di grandi dimensioni che risulterebbero
irritanti e fastidiosi).
La preparazione prevede:
1- Riscaldamento degli eccipienti in modo da fonderli o renderli fluidi.
2- Passaggio attraverso un mulino a cilindri per assicurare l’omogeneità del preparato e
l’eliminazione degli aggregati.
3- Filtraggio tramite “reti” o setacci per eliminare eventuali corpi estranei.
4- La massa fusa o fluida viene quindi posta sotto agitazione meccanica e si aggiunge
l’attivo (se l’attivo è solubile in acqua, va prima sciolto, si riscalda il tutto alla stessa
temperatura della parte lipofila e poi si mescolano insieme).
5-Raffredamento
Nella preparazione in farmacia si opera spesso senza riscaldare, levigando i vari componenti
su piastra (metodo adatto se gli eccipienti di partenza sono liquidi e semisolidi, non adatto per
eccipienti solidi)
ESEMPI DI FORMULAZIONE DI UNGUENTI
TOKEN® (Trattamento topico della psoriasi volgare)
Attivo: Calcipotriolo 50 mcg /g (come idrato), Betametasone 0,5 mg/g (come dipropionato)
Eccipienti: Paraffina liquida; poliossipropilene-15-stearil-etere; alfa-tocoferolo; paraffina
morbida bianca.
poliossipropilene-15-stearil-etere (PPG-15 Stearyl Ether) è un componente ad azione
emolliente (ammorbidisce la pelle). Ha anche una azione tensioattiva (è un emulsionate a
basso HLB)
CREME
La USP definisce le creme forme farmaceutiche semisolide contenenti una più sostanze
disciolte o disperse in un’opportuna base. Il termine crema è stato in genere applicato a
sistemi semisolidi di consistenza relativamente fluida formulate come:
•Emulsioni A/O (creme lipofile)
•Emulsioni O/A (creme idrofile).
CREME IDROFOBE
Sono emulsioni del tipo A/O e possono in teoria assorbire ulteriori quantità di acqua.
Formano un film oleoso sulla pelle: hanno ottime proprietà emollienti ed in alcuni casi
possono esercitare un effetto occlusivo. Presentano una certa untuosità che le rende poco
lavabili. Posseggono aspetto organolettico e spalmabilità migliori rispetto agli unguenti
idrofobi.
Sono costituite da 3 fasi
•Fase lipofila esterna
•Fase idrofila interna
•Tensioattivo.
La consistenza semisolida è garantita dalla fase esterna, che dovrà avere una certa
consistenza (come gli unguenti idrofobi ed assorbenti)
Gli eccipienti componenti la fase lipofila comprendono:
Paraffina liquida e solida, vaselina filante, cera d’api, cera carnauba, oli.
Come emulsionanti vengono impiega:
Lanolina, esteri del sorbitano (Span), colesterolo, gliceril monostearato, alcol cetostearilico,
cioè molecole anfifiliche caratterizzate da valori di HLB tra 3 e 6.
Spesso queste creme vengono ottenute utilizzando basi assorbenti, costituite da materiale che
ha la capacità di assorbire ulteriormente acqua mantenendo la consistenza semisolida. Sono
in genere veicoli anidri costituiti da una base idrocarburica e da una sostanza miscibile con
l’idrocarburo, ma che presenta gruppi polari e agendo così da emulsionante (A/O).
Il massimo quantitativo di acqua che può essere addizionato a 100 g di una tale base ad una
data temperatura è detto “numero di acqua”. Un esempio di base assorbente è costituito
dalla lanolina e dalla lanolina idrata. Generalmente non è previsto l’uso di conservanti in
quanto la fase acquosa dispersa non si trova a diretto contatto con l’ambiente esterno.
Comunque, a volte vengono usati conservanti come parabeni, acido benzoico, potassio
sorbato, sodio benzoato. Se nella preparazione sono presenti lipidi insaturi può essere
opportuna l’introduzione di un antiossidante.
Crema all’arginina
Fase oleosa
Fase acquosa
Polyoxyethylene sorbitan monopalmitate=Tween 40
Sodium n-stearoyl-l-glutamate= tensioattivo
2-Hydroxy-4-methoxybenzophenone= stabilizzante in relazione ai raggi UV ed all’ossidazione
CREME IDROFILE
Sono emulsioni O/A. Rappresentano il tipo più comune di preparazione semisolida per
applicazione cutanea. Sono lavabili con acqua e quindi facilmente asportate. Lasciano sulla
pelle un gradevole senso di freschezza dovuto all’evaporazione di parte dell’acqua presente
nella fase continua.
Dal punto di vista organolettico i sistemi O/A sono preferiti a quelli A/O.
Sono anch’esse costituite da 3 fasi
•Fase idrofila esterna
•Fase lipofila interna
•Tensioattivo.
La fase oleosa è generalmente costituita da miscele di olii (arachide, oliva, mandorla, soia,
sesamo), vaselina filante, paraffina liquida, alcool cetilico, stearilico e cetostearilico.
trigliceridi solidi a catena media e cere (sono fondamentalmente delle basi oleose
e/assorbenti).
Quasi tutte le creme idrofile richiedono più di un emulsionante (agente tensioattivo idrofilo
+ emulsionante ausiliario liposolubile). La scelta dell’emulsionante è molto importante ed
una prima indicazione può essere offerta dal valore di HLB che è generalmente compreso tra
8 e 16.
La consistenza cremosa è ottenuta tramite:
•Fase oleosa interna di natura solida o semisolida
•Uso di agenti viscosizzanti (idrocolloidi quali derivati della cellulosa, polimeri dell’acido
acrilico, ecc.) per aumentare consistenza e plasticità della fase esterna in modo da favorire
anche la stabilità e la spalmabilità della formulazione.
In genere si opera in entrambi i modi contemporaneamente.
Le creme idrofile costituiscono un substrato per la crescita dei microrganismi. Si rende
quindi necessaria l’aggiunta di un conservante (parabeni). Nelle creme idrofile è spesso
necessario introdurre una sostanza ad azione umettante per prevenire la perdita dell’acqua
per evaporazione e conseguentemente mantenere costante l’umidità della preparazione,
assicurandone morbidezza, spalmabilità e aspetto organolettico inalterato. Tra le sostanze
più utilizzate ci sono glicerolo, polialcoli, urea.
Crema al betametasone
Fase oleosa
Fase acquosa
I cremophor (ceteareth) sono
due emulsionanti del tipo “eteri
dei PEG” solubili sia in acqua che
in olio.
Sono PEG eterificati con alcool
cetilico e stearilico
PREPARAZIONE DELLE CREME
Nella preparazione delle creme è in genere necessario operare a caldo, per fondere tutti le
fasi lipidiche (molti componenti sono semisolidi o solidi) e poterle così emulsionare
facilmente con le fasi acquose.
Si opera in questo modo:
•Si fondono le componenti lipidiche tutte insieme (alla minima temperatura necessaria)
•Contemporaneamente si scaldano tutti i componenti della fase acquosa alla stessa
temperatura (anche 3-5 °C più alta) della fase lipidica (tutte le sostanze temolabili, come ad
esempio i profumi non si scaldano).
•Si addiziona la fase in difetto (quella interna) a quella in eccesso sotto azione di un
macchinario emulsificatore.
•Si raffredda in condizioni controllate (a livello industriale esistono apparecchiature
termostatate in grado di emulsificare e mescolare) sotto agitazione meccanica.
•Si aggiungono i componenti termolabili.
•Si omogenizza la crema per ridurre ulteriormente la taglia della fase dispersa e migliorare
le caratteristiche di “texture” (cremosità, morbidezza e tutte le sensazione al tatto).
ESEMPI DI FORMULAZIONE DI CREME
ZOVIRAX 5% Crema (trattamento delle infezioni cutanee da Herpes simplex)
Attivo: Aciclovir 50 mg/g
Eccipienti: Polossamero 407, alcool cetostearilico, sodio laurilsolfato, vaselina bianca,
paraffina liquida, Arlacel 165, dimeticone 20, glicole propilenico, acqua depurata.
POLARAMIN crema (trattamento sintomatico locale di dermatiti pruriginose, eritemi solari
e punture di insetti)
Attivo: Desclorfeniramina maleato 1 g / 100 g
Eccipienti: Allantoina; glicerina; sorbitolo 70%; glicerile monostearato; spermaceti; alcool
cetilico; esteri etossilati della lanolina; metile p-idrossibenzoato; paraffina liquida; essenza
naturale di lavanda; acqua depurata
Arlacel 165: E’ una miscela di tensioattivi (Glycerol mono and distearate and polyoxyethylenestearate) già pronta per preparare emulsioni O/W. HLB 11
Allantoina: Viene considerata come idratante, lenitiva ed esfoliante (ad alte concentrazioni).
N.B. Il polossamero 407 è un idrocolloide (addensa la fase aquoasa, specie se ad alta
concentrazione) ma anche un tensioattivo.
GELI (o GEL)
Sono preparazioni semisolide costituite da sistemi dispersi di natura colloidale, la cui fase
dispersa (costituita da un idrocolloide) forma un reticolo tridimensionale che trattiene la
fase liquida dispersa.
La USP definisce i geli come preparazione semisolide che possono essere costituite sia da
sospensioni di piccole particelle inorganiche (raro) sia da grandi molecole organiche, i
polimeri (nello specifico idrocolloidi), compenetrati con un liquido. Gli idrocolloidi, per
gelificare, devono essere solvatati e le loro lunghe catene devono in parte interagire tra loro
per formare il reticolo. La reticolazione del polimero è responsabile della viscosità e della
struttura del gel.
Si definisce punto di gelificazione la concentrazione di agente gelificante al di sotto della
quale il gel non si forma; appena superata questa concentrazione si ha un notevole e
repentino aumento della viscosità del sistema, con formazione del gel. Questa
concentrazione dipende dal peso molecolare, dalla struttura del polimero, dalla sua
interazione con il solvente, dalla flessibilità delle catene e dalla temperatura.
In seguito all’evaporazione della fase liquida, in molti geli,si ha una riduzione di volume e
si ottiene uno xerogel, un residuo solido, costituito dal reticolo della fase dispersa, in grado
di formare nuovamente un gel a contatto con la fase liquida.
La FU classifica i geli in base alla natura della fase disperdente, suddividendoli in geli
idrofobi e idrofili. Gli idrofobi (lipogel) sono molto rari, e non vanno confusi con le basi
oleose o assorbenti di consistenza semisolida come la vaselina molle, dove non esiste il
reticolo tridimensionale. Es. di lipogel sono i Plastibase®, costituiti da polietilene in olio di
vaselina.
Tra le molecole che formano lo scheletro di un gel possono esistere legami principali (ionici
o covalenti) o legami secondari (idrogeno, forze di dispersione, dipolari). La natura di tali
legami e la percentuale di fase liquida permettono di classificare i gel in:
•geli plastici: corpi più o meno deformabili (idrogeli di gelatina, pectine, derivati della
cellulosa);
•geli elastici: subiscono trasformazioni reversibili tornando, dopo la sollecitazione, alla
forma originale;
•geli rigidi: non subiscono deformazioni. Il reticolo si origina in seguito alla formazione
di legami covalenti tra le molecole di agente gelificante. Ad esempio i gel di silice,
ottenuti acidificando una soluzione concentrata di silicato di sodio con HCl. Dalla
reazione si origina l’acido ortosilicico che polimerizza, formando un reticolo
tridimensionale dal quale l’acqua è espulsa (è in realtà uno xerogel con consistenza
quasi solida).
Da un punto di vista pratico solo i gel plastici rivestono una certa importanza applicativa
nel campo delle preparazioni semisolide per applicazione cutanea.
Diversi tipi di polimeri possono essere utilizzati per formare il reticolo tridimensionale alla
base dei gel. La maggior parte di essi funziona in ambiente acquoso, ma alcuni di essi
possono essere usati per gelificare liquidi non polari.
Il peso molecolare è una caratteristica importante da considerare nella formazione di un gel.
Polimeri molto lunghi, ad elevato peso molecolare, possono ripiegarsi più volte, conferendo
maggiore viscosità anche a concentrazione modesta ( e quindi posseggono anche una più
bassa concentrazione di gelificazione).
Gli agenti gelificanti possono essere divisi in diverse classi:
•Gomme naturali (gomma xantana, adragante, ecc,);
•Alginati;
•Carragenani:
•Pectine;
•Carbomer (noti anche come Carbopol);
•Cellulose e loro derivati;
•Polietilene e suoi copolimeri;
•Polipeptidi (es. gelatina);
•Altri polimeri o copolimeri sintetici (es. polossameri).
Gli agenti gelificanti ad uso farmaceutico devono essere:
•inerti,
•sicuri,
•non reagire con gli altri componenti la formulazione
•portare alla formazione di un prodotto stabile.
I geli dovrebbero presentare modificazioni della viscosità con la temperatura molto modeste
durante l’uso o l’immagazzinamento.
Due processi portano all’instabilità dei geli durante la conservazione:
Rigonfiamento: I geli possono assorbire liquido ed aumentano di volume. Avviene quando il
solvente penetra nella matrice del gel sostituendo le interazioni tra le molecole dell’agente
gelificante con quelle agente gelificante-solvente;
Sineresi: Rappresenta una contrazione di volume con fuoriuscita del liquido interstiziale che
si raccoglie sulla superficie del gel. E’ dovuto ad una risposta elastica del sistema successiva
alla preparazione con conseguente riduzione degli spazi interstiziali (all’interno del reticolo)
con conseguente fuoriuscita di liquido.
Preparazione dei gel
Avviene disperdendo l’agente gelificante nel solvente sotto opportuna agitazione meccanica.
La preparazione avviene alla temperatura o altra condizione ambientale (es. pH, forza
ionica) a cui il sistema è meno consistente, in maniera da favorire il processo di
dissoluzione e solvatazione.
In genere si opera in acqua calda, dove si ottengono sistemi più fluidi o sfruttando il cloud
point, ossia la tempeartura a cui i polimeri risultano insolubili e quindi facilmente
disperdibili senza formare grumi (es. HPMC).
In alcuni casi si ha la situazione opposta ed i geli sono molto più fluidi in acqua fredda (es.
polossameri o metil-cellulosa).
Per il carbopol si ha viscosità pH dipendente. Il polimero si scioglie in acqua, dove, per la
sua natura chimica le impartisce un pH acido. La gelificazione (corrisponde con la
reticolazione) si ottiene pertanto il pH a valori di circa 6-7.
Per gli alginati la gelificazione è ottenuta sfruttando la complessazione con gli ioni Ca++.
ESEMPI DI FORMULAZIONE DI GEL
REPARIL gel (Flebopatie, in particolare varici, flebotrombosi, ulcus cruris. Tutte le
tumefazioni localizzate dovute ad alterazioni di natura infiammatoria e traumatica.
Contusioni, distorsioni, ematomi, infiammazioni delle guaine tendinee)
Attivo: escina g 1, eparina sodica U.I. 5000, dietilamina salicilato g 5
Eccipienti: alcool etilico g 15, carbossipolimetilene g 2, meglumina g 3, sodio edetato mg
10, essenza di lavanda ml 0.075, essenza nerolene ml 0.075, acqua deionizzata q.b.a g 100.
HIRUDOID gel (Tromboflebiti e flebiti superficiali, stati di infiammazione delle varici,
ematomi)
Attivo: glicosaminoglicanopolisolfato (P.M. 5700-13700) 0.3 g/100gr
Eccipienti: isopropanolo 20.0 g, acido poliacrilico 1.1 g, glicole propilenico 0.5 g, sodio
idrossido 0.25 g, olio di profumo 0.025 g, acqua depurata q.b. a 100 g
N.B. La meglumina è uno stabilizzante per alcuni farmaci.
Il sodio edetato o EDTA serve per ridurre la presenza di elettroliti in soluzione
Un termini a volte incontrato con tuttavia non è codificato nella farmacopea è quello di
emulgel o emulsion gel.
Questi termini indicano una crema O/W dove tuttavia la fase acquosa esterna è praticamente
gelificata.
In genere sono di colore bianco come le creme e non trasparenti come la magggior parte dei
gel.
Emulgel
gel
VOLTAREN EMULGEL (Trattamento locale di stati dolorosi e flogistici )
Attivo: 1,16 g di diclofenac dietilammonio, equivalenti a 1 g di diclofenac sodico
Eccipienti: Dietilamina; carbomeri; macrogol cetostearile etere; caprilocaprato di cocoile;
alcol isopropilico; paraffina liquida; profumo; glicole propilenico; acqua depurata
PASTE
Sono preparazioni contenenti una elevata proporzione di sostanze solide come amido,
CaCO3, caolino, ZnO, disciolte o sospese in un eccipiente che può essere costituito da
un veicolo acquoso o oleoso. In ogni caso le paste non hanno un aspetto untuoso in quanto
la componente liquida risulta adsorbita sulla frazione solida. Nella zona di applicazione le
paste possono esercitare diverse azioni:
•effetto protettivo;
•forniscono una modesta occlusione;
•sono in grado di assorbire secrezioni sierose;
•provocano minore macerazione dei tessuti rispetto agli unguenti essendo meno penetranti
e sono quindi preferibili nel caso di lesioni acute (ferite che danno croste);
•grazie al loro aspetto opaco (alta percentuale di polveri) fungono da barriera protettiva
contro le radiazioni solari.
La percentuale di solido disperso è compreso tra il 30% e il 70%, in maniera da conferire
consistenza plastica (in realtà la consistenza solida non è data da un reticolo o da uno
scheletro di particelle solide come nei gel, unguenti o creme, ma dal riempimento da parte
del liquido degli spazi vuoti inter-intraparticellari delle polveri (assomigliano in realtà a
sospensioni molto concentrate).
L’USP divide le paste in due gruppi:
• sistemi costituiti da una singola fase di gel acquoso (carbossimetilocellulosa sodica);
• paste grasse (ossido di zinco) di consistenza viscosa e di non facile spalmabilità.
Le paste sono utilizzate soprattutto per le loro proprietà adsorbenti e possono avere una locale
azione antisettica (veicolazione di principi attivi come acido salicilico, zolfo, acido borico).
I dentifrici sono in genere delle paste.
Preparazione delle paste
Avviene incorporando la fase solida, finemente polverizzata, nell’eccipiente opportuno in
cui sono stati preventivamente disciolti gli eventuali attivi.
Si opera in genere con miscelatore planetario.
ESEMPI DI FORMULAZIONE DI PASTE
VERSUS pasta cutanea (Dermatosi infiammatorie e allergiche, acute e croniche )
Attivo: Bendazac g 1/100gr
Eccipienti: esteri di acidi e alcoli grassi g 25; vaselina g 5; lanolina g 5; decile oleato g 10;
metile-p-idrossibenzoato g 0,18; propile-p-idrossibenzoato g 0,08; zinco ossido g 10; talco g
10; bismuto sottonitrato g l; acqua depurata q.b.
LOCORTEN-VIOFORMIO pasta cutanea (Tromboflebiti e flebiti superficiali, stati di
infiammazione delle varici, ematomi)
Attivo: flumetasone pivalato 0,02 g/100 gr; cliochinolo 3 g/100gr
Eccipienti: Tetracetato bisodico di etilendiamina; biossido di titanio; alcool cetostearilico;
olio di paraffina; sorbitolo; glicerina; acqua depurata.
ALTRE PREPARAZIONE DERMATOLOGICHE
Cataplasmi
Il cataplasma è un composto ad uso farmacologico umido e molle costituito normalmente
da impasti di amidi, farine, mucillagini e oli con acqua, che si applicano, possibilmente a
caldo, direttamente sulla pelle.
In pratica è una poltiglia soffice racchiusa tra due garze, da applicata direttamente sulla parte
malata, che costituisce una delle più antiche preparazioni farmaceutiche per uso cutaneo.
In genere venivano preparati con farine vegetali, come quelle di lino o patate, stemperate
in acqua calda o in apposite soluzioni farmaceutiche o fitoterapiche (infusi e decotti di
vario tipo); altre volte si utilizzano pastelle a base di droghe vegetali grattugiate o
schiacciate. Il buon risultato terapeutico, (in genere hanno azione emolliente o revulsiva) è in
relazione al calore, all'umidità ed alle sostanze adoperate per la preparazione.
L’ultima formulazione di cataplasmi contenuta nella farmacopea risale al formulario
nazionale IX ed riguardava il cataplasma al caolino con proprietà assorbenti.
Impiastri medicati
Gli impiastri medicati sono costituiti da una base adesiva, che può essere colorata, contenenti
uno o più principi attivi, spalmata come strato uniforme su una appropriato supporto fatto di
prodotti naturali o sintetici. Lo strato adesivo è protetto da un adatto rivestimento adesivo da
rimuovere prima dell’applicazione. Aderiscono saldamente alle pelle applicando una lieve
pressione e possono essere tolti senza causare danno apprezzabile alla pelle o il distacco de
la preparazione dallo strato esterno di supporto.
Sono una sorta di precursori dei cerotti medicati.
Cerotti medicati
Sono preparazioni per uso esterno costituiti da una strato adesivo che contiene l’attivo ed
uno strato posteriore di chiusura detto backing.
Sono utilizzati per ottenere un effetto terapeutico locale (anestetico, disinfettante,
antireumatico ecc.).
Simili a cerotto medicati sono i cerotti transdermici, sviluppati per un rilascio sistemico.
Schiume medicate
Sono preparazioni costituite da gas liquefatto (il sistema è pressurizzato) disperso in un
liquido generalmente contenente uno o più principi attivi ed uno o più tensioattivo
contenuti in un contenitore pressurizzato. Prima dell’erogazione il sistema è una sorta di
emulsione.
Le schiume vera e proprie si formano generalmente al momento della somministrazione
della preparazione liquida dal contenitore pressurizzato, dotato di un dispositivo costituito
da una valvola e da un tasto a pressione, adatto per l'erogazione della schiuma. Nel momento
in cui il liquido si trova a pressione atmosferica, il gas espande e grazie alla bassa tensione
interfacciale aria-liquido garantita dal tensioattivo si genera la schiuma.
Le schiume medicate destinate ad essere impiegate sulle mucose o su pelle gravemente
lesa e su ferite aperte, devono essere sterili.
Formulazione:
Veicolo liquido (acquoso o non-acquoso)
Propellente (liquido ad alta pressione)
Tensioattivi
ESEMPI DI FORMULAZIONE DI SHIUME
DICLOREUM Schiuma Cutanea (Trattamento locale di stati dolorosi e flogistici di natura
reumatica o traumatica )
Attivo: Diclofenac 3 g
Eccipienti: Sodio idrossido, Macrogliceroli caprilocaprati, Phospholipon 80 H, Polisorbato
80, Alcool benzilico, Potassio sorbato, Tocoferolo acetato, Profumazione menta/eucalipto,
Acqua depurata.
Ogni contenitore sotto pressione (50 g) contiene: 47,5 g di soluzione e 2,5 g di propellente
(Isobutano, n-butano, propano).
Phospholipon 80 H= Lecitina idrogenata (tensioattivo)
Macrogliceroli caprilocaprati= tensioattivo
Potassio sorbato= Conservante (antimuffa)
Alcool benzilico= Conservante e cosolvente
CONTROLLI SULLE PREPARAZIONI
DERMATOLOGICHE
La FU non prevede controlli specifici sulle preparazioni semisolide per uso topico,
limitandosi a prevedere:
•il saggio di sterilità
per le preparazioni che riportano in etichetta preparazione sterile
Nella sezione produzioni vengono invece fornite alcune indicazioni che indirizzano il
formulatore verso i controlli:
•Titolo dei principi attivi
•Inquinamento microbico
•Stabilità degli eccipienti
•Potere allergizzante
•Stabilità della preparazione
•Sensazione sulla pelle (spalmabilità, untuosità,
potere emolliente, senso di freschezza)
•pH
•Perdita dei componenti volatili
•Omogeneità della preparazione
•Taglia della fase dispersa
•Viscosità e caratteristiche reologiche
COSMECEUTICI
Il termine cosmeceutico indica quel tipo di prodotto cosmetico la cui finalità non è solo di
natura estetica, ma anche quella di migliorare le funzionalità della pelle. Si definisce
dunque come “cosmeceutico” quella sostanza che, pur presentandosi con una forma
farmaceutico-cosmetica (siero, crema, lozione, emulsione) ed utilizzata sulla pelle come un
cosmetico, presenta un’azione farmaco simile
Attualmente rientrano nella categoria cosmetici e non farmaci, anche se hanno proprietà
intermedie. Infatti, contengono “sostanze attive” in grado di penetrare la parte superficiale
dell’epidermide.
Tra le sostanze deputate al miglioramento delle funzionalità ( i cosiddetti attivi anche se non
sono riconosciuti come tali dalla legislazione attuale) della pelle che possono essere
contenute nei cosmeceutici ci sono:
•L’urea
•Gli α e i β idrossiacidi (AHA e BHA)
•Retinolo
•Acido lipoico
•Dimetil-amino.etanolo
Un cosmeceutico può essere distinto da un cosmetico per la maggior concentrazione delle
varie sostanze attive