CHIMICA ACIDOACIDO-BASE DI COMPOSTI CARBONILICI
Produzione di enolati:
enolati: deprotonazione al carbonio in α a un
gruppo carbonilico (aldeidi, chetoni, esteri)
L’acidità
acidità del protone legato al carbonio in α compete con la
natura elettrofilica cel carbonio carbonilico,
carbonilico, analogamente
a quanto accade con gli acidi carbossilici e le ammidi
primarie e secondarie
ADDIZIONE AL CO DI UNA BASE/NUCLEOFILO
L’atomo di carbonio elettrofilico è in grado di reagire con nucleofili
1
Acidità
Acidità di acidi carbossilici, solfonici e fosforici
Maggiore è la forza dell’
dell’acido più
più basso è il valore di pKa.
pKa.
Gli acidi carbossilici tendono a fornire reazioni acidoacido-base con i nucleofili.
nucleofili.
Il pKa di un acido carbossilico è circa 5,
cosa che li rende le più
più acide molecole contenenti solamente C, H e O.
Questa acidità
acidità origina dalla stabilizzazione della base coniugata, lo ione carbossilato
Acidità
Acidità di acidi solfonici (pKa < 0) e fosforici (pKa≈
(pKa≈2)
Gli altri solfonici e fosforici sono ancora più
più forti.
Gli acidi fosfonici a basse concentrazioni possono anche perdere il
secondo protone (cosa che accade ad esempio in condizioni fisiologiche)
fisiologiche)
Esercizio:
Disegnare le formule di risonanza del dianione di un acido fosforico
ottenuto per dissociazione di due protoni (RO(RO-PO32-)
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Acidità
Acidità di acidi carbossilici, solfonici e fosforici
Reazione con H2O
In acqua tutti questi acidi si dissociano
Variazione di acidità
acidità – Effetti Induttivi
Perchè
Perchè l’acido cloro acetico ha una pKa più
più bassa?
Una razionalizzazione semplificata si basa
sull’
sull’elettronegatività
elettronegatività dei sostituenti: la maggior
elettronegatività
elettronegatività del cloro rende più
più positivo il
carbonio ad esso legati che a sua volta sottrae
densità
densità elettronica al carbonio carbonilico e
all’
all’ossigeno, rendendo il legame OO-H più
più debole
e di consegnuenza il protone più
più acido.
Un effetto analogo viene svolto sulla base
coniugata che risulta quindi più
più stabile.
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Variazione di acidità
acidità – Effetti Induttivi
Derivati acido acetico
Variazione di acidità
acidità – Effetti Induttivi
Derivati acido butanoico
Possiamo quindi dire che gli effetti induttivi influenzano
l’acidità
acidità degli acidi carbossilici: gruppi elettron attrattori
aumentano l’l’acidità
acidità; elettron donatori la dimuiscono.
dimuiscono.
Inoltre l’
l’effetto diminuisce all’
all’aumentare del numero di atomi
che separano il sostituente dalla funzione carbossilica.
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Variazione di acidità
acidità – Effetti Induttivi
Derivati acido benzoico
Anche nel caso dei derivati degli acidi benzoici possiamo individuare
individuare un
effetto induttivo dei sostituenti in anello sull’
sull’acidità
acidità del sistema. Anche
in questo caso i sostituenti elettronattrattori (EWG) aumentano l’l’acidità
acidità
mentre quelli elettron donatori la diminuiscono (EDG).
E’ interessante notare che la presenza di un sostituente in posizione
posizione orto
porta ad una diminuzione sul valore della pKa,
pKa, indipendentemente dalla
natura del sostituente. Questo fenomeno, conosciuto come effetto
orto, deriva da interazioni di carattere sterico tra il sostituente e la
funzione carbossilica.
pKa
pKa
pKa = 4.21
5
Acidi dicarbossilici
Sulla base di quanto visto
precedentemente, questi
acidi sono più
più acidi
dell’
dell’acido acetico, per lo
meno per quel che riguarda
la dissociazione della prima
funzione carbossilica, e
l’effetto del sostituente
dipende fortemente dal
numero di legami che lo
separano dalla funzione
acida.
Il valore più
più alto della
seconda pKa dipende dalla
presenza di un sostituente
carbossilato (effetto
elettronelettron-donatore)
donatore) e dalla
solvatazione.
solvatazione.
Esercizio:
La prima dissociazione dell’
dell’acido ossalico e malonico può anche essere
aumentata dalla formazione di un forte legame ad idrogeno nel monomonoanione.
anione.
Disegnare queste strutture e spiegare perchè
perchè dovrebbero essere più
più
stabilizzate rispetto a quelle generate dagli altri diacidi mostrati
nella tabella precedente.
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Acidità
Acidità di acidi carbossilici
1. Gli effetti di risonanza sono molto importanti nel determinare
l’acidità
acidità dei composti organici, rendendo gli acidi carbossilici i
composti organici più
più acidi tra quelli che contengono gruppi OO-H
2. Gli effetti induttivi di sostituenti presenti sulla molecola
modulano la sua acidità
acidità rimuovendo o donando densità
densità elettronica
dal o al gruppo carbossilico
Acidità
Acidità di ammidi
Per le ammidi, confrontate con le corrispondenti ammine, valgono le
stesse considerazioni. Un’
Un’ammina (pKa≈
(pKa≈40) può essere deprotonata
solo se si utilizza una base molto forte, quale un alchil litio.
Acidità
Acidità di ammidi
Un’
Un’amide può essere deprotonata da basi molto meno forti di un alchil
litio. In presenza di ioni OH- esse possono essere deprotonate
almeno in parte.
Ricorderete che tra tutti i derivati degli acidi le ammidi sono quelle
che si idrolizzano più
più difficilmente in condizioni basiche. Infatti
l’ammide deprotonata stabilizzata per risonanza è meno prona a
reagire con un OH- rispetto al carbonile degli altri derivati degli
acidi.
L’N,N
N,N-dimetilbutanammide viene
idrolizzata in NaOH acquoso più
più
velocemente della butanammide
stessa. Perchè
Perchè?
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Acidità
Acidità di un chetone
Per un composto come l’
l’acetone noi potremmo pensare che il gruppo
metile in α al carbonile si comporti come l’l’OH di un acido carbossilico o l’l’
NH di un’
un’ammide. Infatti, in presenza di una base forte, il protone può
essere rimosso generando un carbanione che viene chiamato enolato.
La stabilizzazione della carica negativa mediante risonanza consente
consente di
spiegare il perchè
perchè la pKa di un protone legato ad un carbonio in α a un
carbonile ha un valore ≈ 20 rispetto a CH di un alcano (pKa≈
(pKa≈50).
Confronto dei valori di pKa di derivati carbonilici e dei loro
analoghi metilenici
Per cui è importante ricordare che la presenza di un gruppo
carbonile rende i protoni di un gruppo in α più
più acidi rispetto
all’
all’analogo idrocarburo
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Come si forma un enolato?
enolato?
L’enolato altro non è che il prodotto di una reazione acido base
di un enolo.
enolo. Un enolo può anche essere chiamato alcol vinilico.
Si può ottenere per idratazione di un alchino:
alchino:
L’enolo però non è un composto stabile e si trasforma
velocemente in un composto carbonilico mediante un processo
chiamato tautomeria (tautomeria
(tautomeria chetocheto-enolica)
enolica)
Esercizio: nel seguente processo la forma enolica è favorita: perchè
perchè?
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Meccanismo della tautomeria chetocheto-enolica (ambiente acido):
H2O come nucleofilo
H2O come base
Meccanismo della tautomeria chetocheto-enolica (ambiente basico):
Formazione di enolati a partire da composti carbonilici:
carbonilici:
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Reazioni di isomerizzazione di composti carbonilici
Processo di glicolisi:
glicolisi:
Isomerizzazioni di zuccheri mediante trasposizione della
funzione carbonilica (D-glucosio fosfato a D-fruttosio fosfato)
La reazione avviene via formazione di un endiolo acido
catalizzata (l’
(l’enzima utilizza funzioni acide)
Reazioni di racemizzazione di composti carbonilici
Se un chetone enantiopuro viene trattato con un acido o una base
racemizza attraverso la formazione di un intermedio achirale,
achirale, l’l’enolo
La racemizzazione è un processo energeticamente favorito poiché la
concentrazione dell’enantiomero
dell’enantiomero di partenza si dimezza durante il processo
∆G°= ∆H° - T ∆S°
∆H° = O minima interazione intermolecolari in soluzione,
∆S°=-R x1lnx1 – R x2lnx2
Per un racemo, all’
all’equilibrio, x1=x2=1/2
∆S°=-1/2R ln1/2 –1/2R ln1/2= -R ln1/2 = R ln2
∆G°= - T ∆S = - RT ln2 = -0.41 Kcal/mol
Kcal/mol a 25°
25°C
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Reazioni di racemizzazione di composti carbonilici
Racemizzazione dell’
dell’(R)(R)-Thalidomide
sedativo
teratogeno
Anche gli ammino acidi possono racemizzare con questo tipo di
meccanismo, anche se questo normalmente non avviene in
condizioni fisiologiche
α-Alogenazione di chetoni (via enolato,
enolato, condizioni basiche)
Formazione dell’
dell’enolato
Addizione elettrofila
Formazione di un enolato (H più
più acido)
Addizione elettrofila
(Dibromo derivato)
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Ne consegue che la reazione di mono alogenazione non può essere
ottenuta in condizioni basiche.
La maggior reattività
reattività dei prodotti può essere sfruttata per la
produzione di aloformio (iodoformio, bromoformio, cloroformio)
Reazione aloformio
L’α,α,α-triiodometilchetone reagisce con lo ione idrossido
Si genera un intermedio tetraedrico. l’
l’α,α,α-triiodometil
carbanione è un gruppo uscente relativamente buono in queste
condizioni di reazione.
La protonazione del carbanione genere lo iodoformio.
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α-Alogenazione di chetoni (condizioni acide)
Protonazione del chetone
Formazione dell’
dell’enolo
Addizione elettrofila
Br- agisce da base e rigenera la
funzione carbonilica
α-Alogenazione di chetoni (condizioni acide)
Cosa accade se Br- porta un attacco
nucleofilo al carbonio carbonilico?
carbonilico?
Si genera una bromoidrina
geminale che è instabile e
rigenera la funzione
carbonilica eliminando HBr
L’α-bromobromo-chetone enolizza più
più lentamente del chetone non
sostituito e quindi si può ottenere il prodotto monoalogenato.
monoalogenato.
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Sintesi di enolati con basi forti
Se si vogliono utilizzare nucleofili diversi da un alogenuro si deve generare
l’enolato in presenza di una base forte (pKa≈
(pKa≈2020-25).
Generalmente si utilizzano solventi aprotici quali il THF (nel quale LDA è
solubile). Con l’l’LDA e la HDA si utilizza una base non nucleofila,
nucleofila, con NaH
si ottiene H2 come prodotto secondario
Un enolato generato in queste condizioni è generalmente stabile.
Solitamente si disegna un enolato con la carica localizzata sull’
sull’atomo di
ossigeno:
•
•
L’ossigeno è più
più elettronegativo e quindi queste sono le forme di
risonanza più
più significative
Cationi piccoli quali il Li+ e K+ hanno maggior affinità
affinità per l’l’ossigeno
che per il carbonio.
Comunque l’
l’atomo di carbonio è più
più nucleofilo e quindi è in questa
posizione che le reazioni avvegono preferenzialmente
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Cosa avviene se abbiamo un chetone non simmetrico?
Si possono formare due enolati:
enolati: il primo è quello che si forma pi
velocemente e viene chiamato prodotto cinetico (enolato cinetico)
Il secondo è quello più
più stabile e viene chiamato prodotto
termodinamico (alchene tetrasostituito).
tetrasostituito). E’
E’ quello che si forma
principalmente se il sistema viene portato all’
all’equilibrio.
Prodotto cinetico vs prodotto termodinamico
I protoni in posizione 6 sono meno ingombrati da un punto di vista
vista
sterico,
sterico, per cui possono essere rimossi più
più facilmente se si utilizza una
base stericamente ingombrata come l’
l’LDA. Per cui scegliendo le condizioni
di reazione possiamo favorire la formazione di un prodotto (prodotto
(prodotto
cinetico)
cinetico) o dell’
dell’altro (prodotto
(prodotto termodinamico).
termodinamico). Se lavoriamo a bassa
temperatura e con una base forte favoriamo il prodotto cinetico
(diminuiamo l’
l’energia dello stato di transizione) se lavoriamo a
temperature più
più elevate, eccesso di chetone e con basi deboli favoriamo
il prodotto termodinamico.
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Controllo cinetico
Base forte e ingombrata, bassa temperatura
Controllo termodinamico
Base meno forte poco ingombrata, alta temperatura
Esercizio: Razionalizzare la selettività
selettività di queste due reazioni.
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Reazione di un enolato con un alogenuro alchilico
Se si stratta un enolato con un alogenuro alchilico si ottiene un prodotto
di alchilazione.
alchilazione. La reazione procede con un tipico meccanismo SN2 se
l’alogenuro è primario. Con alogenuri secondari e terziari i prodotti di
eliminazioni prevalgono poichè
poichè l’enolato è una base forte.
In realtà
realtà la reazione non si ferma a livello di mono alchilazione.
alchilazione. Infatti
l’nolato di partenza può agire da base e deprotonare nuovamente il
prodotto monomono-alchilato
Il nuovo enolato può nuovamente essere alchilato portando al derivato
diachilato.
diachilato. Per cui si ottengono miscele di prodotti polialchilati.
polialchilati.
In alcuni casi si possono ottenere selettivamente prodotti di
monomono-alchilazione
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Esercizio: Come preparereste questi composti utilizzando un’
un’alchilazione?
alchilazione?
Potete utilizzare composti organici fino a 8 atomi di carbonio e qualsiasi
reagente inorganico
Enolati di esteri o nitrili
La pKa di un di un protone in α di un estere è 4-5 ordini di magnitudine
maggiore di quella di un chetone e aldeide (pKa=24(pKa=24-25).
Questo deriva dalla minore stabilizzazione che si ottiene poichè
poichè il sistema
carbossilico è già
già parzialmente delocalizzato ancor prima della
deprotonazione
Una delle formule di risonanza pone una
carica positiva sul carbonio carbonilico,
carbonilico,
aumentando per effetti induttivi
l’acidità
acidità dei protoni in α
Una delle formule di risonanza pone la
carica positiva sull’
sull’atomo di ossigeno
piuttosto che su quello carbonilico
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Vi è comunque un elevato grado di stabilizzazione della caric negativa
rispetto ad un alcano
Per i protoni legati al carbonio in α ad un nitrile,
nitrile, anch’
anch’esso stabilizzato
per risonanza, si hanno valori di pKa= 2525-30.
Se si utilizzano basi forti come LDA reazioni tipo condensazione
usualmente non competono
Una volta formato, l’
l’enolato puà
puà reagire con un alogenuro alchilico con
un tipico meccanismo SN2 portando al prodotto alchilato.
alchilato. Se si
utilizzano alogenuri secondari o terziari la reazione di eleminazione può
competere poiché
poiché lavoriamo in presenza di una base forte.
20
Come elettrofili possono essere usati alogenuri alchilici o epossidi
Enolati di acidi
Può essere generato l’l’enolato di un acido?
La pKa dei protoni di un carbonio in α al carbonio di un acido ha un
valore confrontabile con quella di un estere
Per cui in presenza di 2 equiv.
equiv. di base si ottiene l’l’enolato
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La reazione con un alogenuro alchilico seguita da trattamento acido
porta all’
all’acido sostituito.
La reazione è analoga alla formazione di un enolato di un estere,
alchilazione e idrolisi. E’
E’ quindi più
più semplice da un punto di vista
operativo e la reazione di condensazione non compete.
Esercizio: proporre delle vie sintetiche
per i seguenti composti partendo sia da
un acido che da un estere e da un
arganoalogenuro con 5 o meno atomi di
carbonio
Malonati,
Malonati, acetoacetati,
acetoacetati, cianoacetati
In questi derivati la presenza di due gruppi elettron attrattori rende i
protoni del carbonio metinico o metilenico particolarmente acidi e
reattivi nella formazione di enolati.
enolati.
Questi protoni hanno una pKa= 1010-14.
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Enolati fortemente stabilizzati per risonanza
La carica viene delocalizzata
su tutto il sistema: i due
carbonili e il carbonio
metinico.
metinico.
D’altro canto già
già il derivato di partenza
esiste parzialmente nella forma enolica,
enolica,
stabilizzato da legami idrogeno intramolecolari
Spettro 1H NMR (300 MHz)
MHz) del terzterz-butil acetonato
In che rapporto sono? Potete determinarlo via 1H NMR?
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Reazioni di alchilazione con reagenti contenenti metileni attivati
In questo caso l’l’enolato che si forma è il prodotto cineticamente e
termodinamicamente favorito. Inoltre la reazione richiede condizioni
molto meno estreme, si usa una base molto meno forte (NaOEt
).
(NaOEt).
In presenza di un eccesso di base si ottiene la doppia sostituzione
sostituzione
Se si utilizzano α,ω-dialoalcani in presenza di un eccesso di base si
possono ottenere cicloacani (anelli da 3 a 6 atomi).
Anche la presenza di un gruppo fenile riesce ad attivare un metilene
consentendo l’
l’ottenimento di α-chetoni e esteri
Esercizio: Come preparereste i seguenti composti utilizzando un
alogenuro alchilico e un derivato con metileni attivati?
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Sostituenti contenenti zolfo
Diversi gruppi funzionali contenenti lo zolfo (e anche il fosforo)
fosforo)
hanno proprietà
proprietà elettron attrattrici e sono quindi capaci di attivare
gli idrogeni di un carbonio in α. Lo stesso DMSO in condizioni
basiche può essere deprotonato
La presenza del gruppo carbonilico attiva ulteriormente i gruppi
metilenici rendendoli più
più acidi
L’etil fenilsolfoacetato viene deprotonato facilmente in presenza di
NaH generando l’
l’enolato corrispondente:
Quindi in generale:
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Ad elevate temperature un solfossido elimina facilmente portando alla
formazione di un doppio legame.
Come posso ottenere un β-cheto solfossido?
solfossido?
Esercizio: un enolato di un estere reagisce con dimetil o
difenildisolfuro producendo l’l’analoga specie α-sulfenilica.
sulfenilica. Quale è il
prodotto che vi attendete dalla seguente sequenza di reazioni?
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Decarbossilazione di funzioni carbossiliche in β a gruppi carbonilici
La presenza di due gruppi attivanti rende i protoni metilenici più
più acidi e
quindi reattivi e elimina problemi di regiochimica o reazioni collaterali
Cosa possiamo fare se in realtà
realtà vogliamo il prodotto mono funzionalizzato?
funzionalizzato?
Fortunatamente la funzione esterea decarbossila facilmente per semplice
riscaldamento in acido diluito
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Decarbossilazione di funzioni carbossiliche in β a gruppi carbonilici
Idrolisi acida
L’acido carbossilico che si forma ha una funzione C=O in posizione β che
facilita la rimozione di CO2 in ambiente acido grazie alla formazione di
un enolo.
enolo. Il processo può avvenire sia con l’l’intervento dell’
dell’H2O (2a) che
per via intramolecolare (2b)
L’enolo poi tautomerizza generando il chetone
La stessa reazione più
più essere fatta con il dietilmalonato e l’l’etil
ciano acetato portando all’
all’ottenimento di un estere o un nitrile
In questo caso si parla di ENOLATO EQUIVALENTE
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Composti con metileni attivati che sono enolato equivalenti
Esempio: proporre una sintesi per il seguente composto utilizzando
utilizzando reagenti che abbiano
fino a 7 atomi di carbonio
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Esercizio: Come preparereste questi composti utilizzando un
precursore dicarbonilico?
dicarbonilico?
Decarbossilazione di betabeta-cheto acidi –
importante trasformazione metabolica in processi biologici
Questo processo avviene a causa della intrinseca instabilità
instabilità degli acidi
carbossilici in β a una funzione carbonilica
Ciclo dell’
dell’acido citrico – metabolismo aerobico
Il citrato viene isomerizzato a isocitrato via formale eliminazione e
addizione di acqua
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Ossidazione della funzione alcolica a CO da parte del NAD+ produce
un intermedio β-chetoacido che decarbossila fornendo l’
l’αchetoglutarrato.
chetoglutarrato.
Il meccanismo di decarbossilazione non è molto diverso da quello che
abbiamo visto avvenire in soluzione.
La perdita di CO2 porta
alla formazione di un
enolato che è stabilizzato
dalla presenza di un
catione Mn(II)
Mn(II) presente
nel sito attivo
dell’
dell’enzima.
Protonazione dell’
dell’enolato
porta ad ottenere il derivato
carbonilico corrispondente
31
