INTERFERENTI ENDOCRINI
DALLA RICERCA ALLA
SANITA’PUBBLICA:
BIOACCUMULO
E PATOLOGIE CRONICO-DEGENERATIVE
Alberto Mantovani
Tossicologia alimentare e veterinaria
Dip. Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza
Alimentare, Istituto Superiore di Sanità, Roma
[email protected]
Area ISS “interferenti endocrini” www.iss.it/inte
Interferenti Endocrini (IE)
cosa sono ?
- un eterogeneo gruppo di sostanze caratterizzate dal
potenziale di interferire con il funzionamento del sistema
endocrino attraverso svariati meccanismi e bersagli
(recettoriali, metabolici, ecc.)
- l’omeostasi degli steroidi e della tiroide sono i principali
bersagli degli effetti degli IE;
La salute riproduttiva e l’infanzia sono le fasi biologiche
più suscettibili
-Ci preoccupano per
Molteplicità di bersagli
Effetti a lungo termine sullo sviluppo
Esposizione diffusa
Contaminanti persistenti (PCB, diossine, anche
cadmio, arsenico..: bioaccumulo in organismi
animali e vegetali)
Pesticidi, biocidi, sostanze utilizzate in zootecnia
(dicarbossimidi, triazoli, ETU…: molto attivi, ma
anche controllati)
Sostanze industriali/prodotti di consumo
(bisfenolo A, ftalati, alchilfenoli: esposizione
diffusa, non ben controllati, alcuni bioaccumulano
PBDE, PFOS/PFOA, ..:
- Composti “naturali”(ad es., fitoestrogeni, iodio;
rischio-beneficio)
INTERFERENTI ENDOCRINI.
Attenzione dall’Europa (programma REACH, EFSA..)
Ma anche elaborazone italiana: i due documenti del Comitato
Nazionale Biosicurezza, Biotecnologie e Scienze della Vita
(2007) Valutazione dell'esposizione a IE (definizione del
problema)
(2010) Priorità e obiettivi di un programma ambiente-salute
ambedue disponibili su http://www.iss.it/inte
Argomenti “caldi”:
Esposizione reale (biomarkers)
Effetti non adeguatamente coperti dagli attuali terst tossicologici
(sindrome metabolica, predisposizione al cancro, autoimmunità)
Tutela delle filiere alimentari a rischio, ancorché di elevato
valore nutrizionale (es., acquacoltura)
Comunicazione del rischio
Effetti sulla salute
Associazioni fra aumentata esposizione e aumentato
rischio di
Ila fertilità nel maschio
Ipospadia/criptorchidismo (malformazioni)
Calo della qualità dello sperma
La salute riproduttiva della donna
Endometriosi
Infertilità
Abortività precoce
Problemi pediatrici
Disturbi dello sviluppo neurocomportamentale
Disturbi della pubertà (pubertà precoce femminile)
Effetti sulla salute
Le malattie croniche:
Predisposizione al diabete
ipofunzionalità tiroidea
Predisposizione a tumori: testicolo,prostata, mammella
Gli IE lavorano con altri fattori di rischio
(ad esempio, le alterazioni endocrine producono radicali
liberi: la dieta povera di antiossidanti naturali può rendere
più vulnerabili)
Quindi in una popolazione esposta, gli IE colpiranno
Chi ha meno difese
Chi (per lavoro, stili di vita, etc.) ne prende di più
Ma insomma, pure l’influenza !
SVILUPPO SOSTENIBILE
= dimensione TEMPO
Soddisfare i bisogni della generazione presente senza
compromettere la possibilità della generazione futura
di rispondere ai propri
E nell'ambito salute ?
Sicurezza alimentare sostenibile (SAS)
(Frazzoli C, Petrini C, Mantovani A. (2009) Ann Ist
Super Sanità 45(1):65-75 )
= specifica attenzione verso i lasciti negativi,
in termini di esposizione della generazione futura a
fattori che possono alterarne il programming
Particolarmente importante per fattori come gli
Interferenti endocrini
Che possono non essere particolarmente “tossici”
MA
- capaci di bioaccumulare nel corso dell'esistenza (la mia
contaminazione comincia in utero e con l'allattamento...)
- capaci di di indurre effetti di specifico rilievo per lo
sviluppo (ciò che non è “tossico” per l'adulto può esserlo per il feto
ed il neonato)
- Il bambino mangia più cibo in rapporto al peso
corporeo, ed una minore e diversa varietà di alimenti
BRUTTI SPORCHI CATTIVI
BRUTTI perché difficili da valutare
per gli aspetti tossicologici
•Molteplicità di bersagli
del sistema endocrino
• Effetti a lungo termine sullo sviluppo
•SPORCHI perché possono
bioaccumulare nel corso dell'esistenza
(la mia contaminazione comincia
in utero e prosegue con l'allattamento..)
• CATTIVI perché insidiosi
esposizione ripetuta/prolungata, ad es.
Livelli sierici nella maggioranza dei soggeti di IE non
persistenti (Bisfenolo A, ftalati: vie di esposizione
multiple attraverso l’ambiente e gli alimenti)
Perché ci preoccupano ?
Tossicologia
•
•Un bersaglio, molteplicità di effetti
Ad es. Inibizione dell’attività della tiroide (PBDE, ETU,
metabolita di fungicidi, Mancozeb, etc.)
Feto, bambino: crescita, sviluppo SNC
Donna in età fertile in fertilità, abortività
Adulto ipotiroidismo, gozzo… a seconda di età/genere
• Effetti a lungo termine sullo sviluppo
Sindrome da disgenesia testicolare
esposizione in utero a estrogeni/antiandrogeni: infertilità,
tumore al testicolo nell’adulto
Nostri studi sperimentali (roditori): Esposizione in utero a
dosi “non tossiche” (DEHP, pesticidi) =
organismo giovane/adulto: sistema riproduttivo M/F, tiroide,
bilancio neuroendocrino, metabolismo epatico (Maranghi et
al., 2007; Tait et al., 2009; De Angelis, Tassinari et al., 2009; Maranghi,
Lorenzetti et al., 2010)
Perché ci preoccupano ? Esposizione
•
Nuovi contaminanti che bioaccumulano: PFOS, PFOA
Non lipofilicità ma legame a proteine pesce, molluschi,
crostacei, fegato (PFOS soprattutto),
polvere domestica (PFOA) (EFSA, 2008)
Biomonitoraggio: contaminazione “a chiazze” molto variabile
alti livelli di PFOS nei soggetti infertili (La Rocca et al., 2012)
Esposizione aggregata e continua da usi molteplici
(ad es., Bisfenolo P)
Esposizione combinata a sostanze con analogo bersaglio
Imponente lavoro EFSA in corso sulla presenza di multiresidui
di pesticidi
Compresenza di contaminanti che bioaccumulano: ad es., i
PCB possono dividersi in tre gruppi con analogo meccanismo
(Tait et al., 2012)
Talora l'esposizione a IE può compromettere la
promozione della salute
(valutazione rischio-beneficio. EFSA, 2010)
- la promozione del consumo di pesce: molto valido
nutrizionalmente (omega-3, iodio..), ma anche fonte di
contaminanti (v. EFSA, 2005): PCB/diossine/PBDE/PFOS
- la perdita di peso in eccesso (magari programmando una
gravidanza) mette in circolo gli IE depositati nel tessuto
adiposo (Lim et al., Int J Obes, 2010)
- l'allattamento al seno: attività di riciclaggio di materiali
elettronici obsoleti (e-waste) in paesi in via di
industrializzazione livelli impressionanti di
esposizione, ad es., a composti diossina-simili, con alta
assunzione da parte del neonato allattato al seno
(Frazzoli et al., Environ Impact Ass Rev 2010)
Qualche esempio di nostre attività
dalla ricerca su aspetti innovativi e problematici
alle ricadute sulla sanità pubblica
(almeno ci proviamo)
- La base di dati EDID su contaminanti-nutrienti
- effetti sul “programming”: studi sperimentali su pesticidi
(clorpirifos) e ftalati (DEHP)
- Biomarker e biomonitoraggio: studi BLADE e PREVIENI
EDID
EDC Diet Interactions Database
La prima base di dati sulle interazioni fra interferenti
endocrini e componenti della dieta.
Informazioni scientifiche per la valutazione integrata, sia
tossicologica che nutrizionale, dei prodotti alimentari in
toto
Accesso dalla Homepage www.iss.it/inte
(Baldi & Mantovani, Ann. Ist. Super. Sanità, 2008)
EDID
Individuazione di fattori di suscettibilità legati agli stili
alimentari ed insieme possibili strategie di prevenzione/riduzione
del rischio in popolazioni esposte ad esempio
- Possibili effetti protettivi di vitamine (A, E, C), sostanze
antiossidanti, elementi in traccia (Se) nei confronti di
PCB/diossine/Cd stress ossidativo endpoint importante per IE
- Interazioni complesse (anche effetti additivi) tra IE e
“fitoestrogeni” (non sempre naturale = protettivo)
- alcuni IE alterano il metabolismo di alcuni nutrienti,
ad es, diossine, PBDE, organostannici e vitamina A
IE tireostatici (pesticidi come etilenebisditiocarbammati,
clorpirifos) e iodio
Quindi aumentandone i fabbisogni
Gli effetti sul programming endocrino-metabolico di IE in
seguito ad esposizione in utero a dosi considerate “non tossiche”
nell’animale da laboratorio.
Dietil Esil-2-Etil-Ftalato (DEHP): sostanza utilizzata per
ammorbidire le plastiche in PVC (alto volume di produzione)
Drasticamente limitata in Europa nelle plastiche a contatto con
alimenti “grassi” e nei giocattoli per bimbi sino a 3 anni
Diffusa nell'ambiente e nei nostri organismi (lavori del prof.
G.Latini e PREVIENI, v. dopo):
Specifico problema di esposizione dei bambini prematuri
(intubati..)
il DEHP sbilancia l'equilibrio estrogeni/androgeni interagendo
con recettori coinvolti nella sintesi e metabolismo di lipidi e
steroidi
ED INOLTRE
L’esposizione durante la gravidanza a dosi non tossiche per
l'adulto
Induce nel ratto neonato e in misura minore ma persistente nel
ratto prepubere
alterazioni della maturazione dell’epatocita
Il bilancio proliferazione/differenziazione (localizzazione
cellulare della beta—catenina, alfa-fetoproteina)
e
soprattutto l'equilibrio zuccheri/grassi, con accumulo
intracellulare di lipidi (Maranghi, Lorenzetti et al., Reproductive
Toxicology 2010)
Il “fenotipo” indotto dall’esposizione prenatale a DEHP può
avere qualche attinenza con la predisposizione allo sviluppo di
tumori (es., epatoblastoma)
IL CLORPIRIFOS (CPF) è un modello per gli organofosforici, la
più diffusa classe di insetticidi agricoli, noti come inibitori
dell’acetilcolinesterasi (AcH) = neurotossicità acuta
MA l’esposizione durante la gravidanza a dosi non tossiche per
l'adulto (no inibizione AcH)
Induce nel topo adulto
Inibita produzione di mediatori neuroendocrini (ossitocina,
vasopressina) (Tait et al., EHP, 2009)
Inibita produzione di T4, aumento di cellule necrotiche nei
follicoli tiroidei (De Angelis, Tassinari et al., 2009)
soprattutto nel maschio
Il CPF è un nuovo IE per l’organismo in via di sviluppo, con
effetti diversi da quelli degli IE “classici”
Attività del Reparto di Tossicologia Alimentare e
Veterinaria dell’ ISS
Biomonitoraggio umano di IE
Lo studio “BLADE”
Progetto PREVIENI
STUDIO “BLADE”
Se noi misuriamo il contenuto di PCB diossina-simili (agiscono
come le diossine, anche se meno potenti) e non-diossina simili (la
grande maggioranza dei 209 PCB, e i più persistenti) nell'adipe
umano (La Rocca et al., 2009)
Calcoliamo quanto può arrivare al feto ed esponiamo cellule in
vitro da pene fetale (sistema riproduttivo maschile = bersaglio
degli IE) cosa succede ?
(Tait et al., 2011) le dosi sono troppo basse per indurre tossicità
cellulare ma sufficienti per modulare l'espressione di geni chiave
(effetti a lungo termine ??)
I PCB non-diossina simili non sono affatto diversi fra loro, ma si
comportano come almeno due gruppi con meccanismi comuni
(simili quindi ai diossina -simili)
Possiamo cominciare a valutare le “miscele di basse dosi di IE”
come se avessero meccanismi comuni (come le “diossine”) ??
PREVIENI, uno studio interdisciplinare di biomonitoraggio
finanziato dal Min. Ambiente (http://www.iss.it/prvn):
QUANTO SIAMO REALMENTE ESPOSTI ?
Cioé i livelli di esposizione interna
QUANTO SIAMO ESPOSTI AGLI IE “EMERGENTI” (diffusi
nell'ambiente, ma oggetto di studi sparsi e non coordinati:
PFOS/PFOA, BPA, DEHP)
QUAL'E' ESPOSIZIONE DELLAGENERAZIONE FUTURA
(gruppi madre-neonato: latte, cordone ombelicale)
E'POSSIBILE CORRELARE I LIVELLI DI ESPOSIZIONE
CON INDICATORI
Di salute riproduttiva ? Parametri clinici
Di dose efficace ? Espressione di recettori e indicatori funzionali
Primi risultati: maggiore presenza di PFOS/PFOA nei
soggetti infertili (area metroplitana-Roma), associata a
iperespressione di recettor nucleari per gli steroidi nei
linfociti (La Rocca et al., 2012, Int J Hyg Environ Health)
Distribuzione della contaminazione a chiazze:
maggioranza di campioni < LOD (0,5 ng/g).
ma valori anche > 100 vv. il LOD
PFOS/PFOA: diffusi in prodotti in consumo (teflon !),
persistenti ma non lipofili (legame con proteine ??), il
PESCE è l'alimento principale, alterano tiroide e
metabolismo steroidi, correlati con problemu fertilità
(Guerranti et al., 2010) ma effetti/meccanismi non chiari
(EFSA, 2008)
Grazie soprattutto alle persone
che hanno aderito allo studio
Identificazione e
Caratterizzazione del pericolo
Ovvero l’importanza dei “modi
di azione”
I MULTIRESIDUI DI PESTICIDI
Un nuovo approccio ad un pericolo noto:
i pesticidi
La (lunga) storia nasce dai risultati dei piani di
monitoraggio dei residui
Residui di sostanze < 5% sopra LMR (< 10% per prodotti
importati)
MA crescente presenza (17% 2011, con punte 20-30% in
alcuni prodotti)
di residui multipli di pesticidi diversi, tutti entro i LMR
necessità di strumenti di valutazione
Si pone un problema di sicurezza per alimenti (frutta,
verdura) raccomandabili da un punto di vista
nutrizionale ?
La situazione PIU’SEMPLICE (“data rich”)
Sostanze con analogo meccanismo di azione che
è direttamente correlato con il meccanismo di
tossicità
Ad es., inibitori della colinesterasi
(organofosforici, carbamati),
piretroidi
È possibile ipotizzare per ogni sostanza un fattore
di potenza relativo basato sul meccanismo ?
(approccio analogo alle diossine: Fattore
composto-specifico basato sulla forza di legame
con AhR) ?
Un primo tentativo di creare uno o più Cumulative
Assessment Group (struttura chimica, modo di azione)
ed includervi i composti
Risk Assessment for a Selected Group of Pesticides from
the Triazole Group to Test Possible Methodologies to
Assess Cumulative Effects from Exposure through
Food from these Pesticides on Human Health
(EFSA PPR, 2009)
I triazoli (fungicidi) inibiscono la sintesi degli steroli di
membrana nei funghi parassiti
E sono inibitori dell’aromatasi nei mammiferi (sintesi di
estradiolo 17beta da testosterone)
ma è ancora difficile definire un fattore di tossicità
equivalente basato sul meccanismo (tipo diossine)
Cont Triazoli: creare un Cumulative Assessment Group
(CAG) ed includervi i composti basandosi sugli effetti
comuni (in quanto indicativi di comuni “modi di azione”)
e sui NOEL negli studi tossicologici
Teratogenesi: palatoschisi ed altre malformazioni facciali
(acute reference dose: esposizioni a breve termine) (CAG
per alcuni triazoli)
Epatotossicità (base per ADI: studi cronici, può essere
legata all’effetto sull’aromatasi) (CAG per tutti i triazoli
Fattori di Potenza Relativi definiti per le sostanze
raggruppate nei CAG
Conclusioni (molto sintetiche)
La strada è quella giusta, ma vi sono incertezze
Disomogeneità (specie, durata, disegno) dei NOAEL
Misura dell’esposizione alimentare complessiva ai triazoli
L’EFSA produrrà una serie di opinioni sulla valutazione del rischio
cumulativo da pesticidi dal 2013
ASSUNZIONE: I CAG verranno basati, cautelativamente ed in
mancanza di dati sul meccanismo di tossicità della maggioranza
dei pesticidi, sulla somiglianza dell’effetto specifico (ad es.,
induzione di steatosi epatica).
Si presuppone che anche meccanismi diversi a livello subcellulare
possano confluire sullo stesso bersaglio tessutale ad agire in
modo additivo
Emerge quindi l’aspetto della esposizione combinata (più sostanze)
con lo stesso bersaglio, anche se meccanismi diversi
Ad esempio, l’esposizione ad un agonista ER (il bisfenolo A), un
antagonista di AR (l’erbicida linuron), un inibitore della sintesi
degli steroidi (ftalati come il DEHP ed il DBP) sul sistema
riproduttivo maschile in via di sviluppo.
Quanto sono possibili questi scenari ?
Selezionare priorità di valutazione per non annegare nella
complessità
E
-
-VECCHI E NUOVI
IE CAPACI DI BIOACCUMULO
Contaminanti Organici Persistenti – Persistent Organic
Pollutants – POP (http://www.chem.unep.ch/pops/)
Sostanze che per la loro persistenza ambientale,
lipofilicità/bioaccumulo e tossicità rappresentano un
problema globale
- In massima parte (PCB, esaclorobenzene, DDT e altri
insetticidi clororganici) sono vietati da decenni nel
mondo industrializzato e rappresentano un “lascito” del
passato
- Le diossine e simili sono tuttora emesse in seguito a
processi di combustione (acciaierie, inceneritori di
vecchio tipo, incendio di rifiuti, traffico urbano..)
Tossicità cronico-cumulativa, meccanismi diversi,
sempre di rilevanza IE:
Interazione con AhR ed effetti immunotossici ed
antiestrogeni (diossine), effetti tireostatici (diversi PCB),
agonismo estrogenico-antagonismo con androgeni
(DDT e metaboliti, metossicloro), alterazione del
metabolismo ormonale (esaclorobenzene), non sempre
ben compresi (anzi..)
IN GENERE
Vulnerabilità dei sistemi metabolico (fegato), endocrino
(tiroide), riproduttivo (M e F), nervoso ed immunitario
Particolare suscettibilità dell'organismo in via di
sviluppo
Le diossine sono anche forti promotori tumorali
Per i contaminanti lipofili che bioaccumulano come
PCB e Diossine sono CRITICI (popolazione generale)
gli alimenti di origine animale con importante
componente lipidica
Situazioni critiche
- ove si usano mangimi con importanti componenti
di origine animale Acquacoltura
- in determinate aree esposte ad emissioni
l’assunzione prolungata tramite il pascolo:
Ruminanti produttori di latte
-Altri allevamenti sono vulnerabili
ove non vi sia un controllo della qualità dei grassi
ove vi sia una esposizione all’ambiente: aumentano
le diossine nelle uova degli allevamenti a terra
Ambiente/Pascolo/Animali/NOI:
il caso “Valle del Sacco”
(Fra le provincie di Roma e Frosinone)
- Percolazione persistente di beta-HCH
(sottoprodotto di lavorazione dell'insetticida gamaHCH-lindano: persistente, potenzialmente
estrogenico) nel fiume Sacco:
- Adesione al particolato organico del fondo e lento
“viaggio” lungo il corso del fiume
- Esondazioni frequenti e contaminazione dei
pascoli posti sulle rive
Le aree con attività industriali in dismissione
(scarichi/depositi non a norma/non più controllati)
sono da considerare un potenziale rischio per la
zootecnia
I POP, oramai una componente difficilmente
eliminabile negli alimenti chiamano ad una moderna
valutazione rischio-beneficio considerando
l’alimento nel suo complesso
Comitato Scientifico dell'EFSA. Guidance on human
health risk-benefit assessment of foods (2010)
www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/1673.htm
Ad es., come posso raccomandare di aumentare il
consumo di pesce (Omega-3, iodio..raccomandato
dai nutrizionisti !)
Se così espongo la popolazione (i soggetti più
vulnerabili) a POP e metil-Hg (allarme dei
tossicologi) ?
Che decisioni prendere di fronte a raccomandazioni
egualmente fondate ?
(EFSA, 2005) Considerando i dati più consolidati:
rischi tossicologici (PCB, Diossine e Metilmercurio)
e benefici nutrizionali (omega3 in primis)
del consumo di pesce, sia allevato sia pescato:
I dati non escludono un problema per i forti
consumatori e non indicano sostanziali differenze
nella presenza di contaminanti e nutrienti
MA
il pesce pescato è controllabile con il monitoraggio
e la informazione dei consumatori
il pesce allevato è modificabile mediante la ricerca
di ingredienti “più puliti” per i mangimi in
acquacoltura
valutazione comparativa di mangimi innovativi
e tradizionali in acquacoltura
progetto EU AQUAMAX (chiuso nel 2010, dati in
corso di pubblicazione)
mangimi innovativi -a forte componente
vegetale e quindi con minore rischio di
bioaccumulo, ma cercando di tutelare il valore
nutrizionale del pesce-
www.aquamaxip.eu
Non moltiplicare i controlli,
tutelare la sicurezza delle filiere
Caratterizzazione del rischio
Un gruppo di contaminanti
persistenti emergenti
(= non ancora inclusi nei
controlli ufficiali)
I Polibromo difenil eteri (PBDE)
(EFSA panel CONTAMINANTS,
2012)
Una lunga marcia per emergere:
I Polibromo difenil eteri (PBDE) (EFSA, 2012)
209 congeneri e 3 principali miscele commerciali: penta, octa e
deca BDE
Ritardanti di fiamma (plastiche, tessili, apparecchiature
elettroniche, soprattutto): non sono legati stabilmente alle
matrici, possono essere rilasciate
Usati dal 1970, i problemi di contaminazione già dal 1980: un
accordo internazionale di limitazione nel 2004
Tutti ben lipofili, i congeneri meno e più bromurati sono più
vulnerabili alla degradazione abiotica (soprattutto fotolisi)
Gli 8 congeneri più importanti per l’esposizione alimentare
BDE-28, -47, -99, -100, -153, -154, -183, -209.
Survey EU: come per tutti I POP gli alimenti di O.A. (carne, pesce,.
Latte, uova) ed I grassi (animali e vegetali) sono determinanti per
l’esposizione alimentare.
Livelli comparabili (in base al contenuto di grasso) ma…
(cont) Una lunga marcia per emergere:
I Polibromo difenil eteri (PBDE) (EFSA, 2012)
…elevati livelli (sempre per g/grasso) nei prodotti dietetici (?)
I livelli di assunzione medi sono da 0,1 a 1 ng/kg p.c. e i livelli
massimi sono < 4,5 ng/kg p.c. per i singoli congeneri principali
E una esposizione cumulativa (sono negli stessi alimenti) ?
situazioni specifiche (di nicchia) sono il consumo
frequente/elevato di pesci grassi (sino a 7 ng/kg p.c,) e quello
dio olio di pesce ((di fegato di merluzzo): sino a 4 ng//kg
Per il neonato allattato al seno si può arrivare a 10-20 ng/kg
sempre per i singoli congeneri
BDE 209: presenza importante nella polvere indoor (bambini !)
COSA FANNO I PBDE ?
Meccanismo: attivano due recettori (CAR e PXR) coinvolti nel
metabolismo (e catabolismo) degli ormoni steroidi e tiroidei
Quindi: tiroide, sistema nervoso, riproduzione, fegato
Gli effetti sulla tiroide sullo sviluppo neurocomportamentale…
(cont) Una lunga marcia per emergere:
…sono quelli critici per la valutazione del rischio e sono indicati
anche dagli (scarsi) studi epidemiologici.
Solo pochi congeneri testati, e interessante:
BDE 47 e 209 (i più abbondanti) sono anche i meno tossici
Nessuna differenza qualitativa sostanziale fra congeneri
Viene fatta una complessa valutazione fra esposizione, accumulo
(carico) corporeo e dosi estrapolate senza effetto apprezzabile e
si cerca derivare un margine di sicurezza
Se > 2,5 si considera “no health concern”
Il margine è > 2,5 per i BDE 47, 153 e >>> per 209
Vi è una possibile preoccupazione per l’esposizione a BDE99 nei
bambini piccoli,
E rimane l’incertezza sull’esposizione cumulativa: si trovano negli
stessi alimenti, hanno analoghi meccanismi, c’è un effetto
additivo ? Definire limiti complessivi (come per le diossine?)
“BERSAGLI/PARAMETRI TRASCURATI”:
A FORTE REGOLAZIONE ENDOCRINA, MA ANCORA
“TRASCURATI”
Mammary gland for estrogen-regulated pathways (Moral
et al., BMIC Genomics, 2007, Butyl benzyl phthalate: not
ER-binder, but impinging on ER pathways
Prenatal or prepubertal exposure to bisphenol A (EFSA,
2010): increased predisposition to mammary tumours
(balance apoptosis/proliferation: increased
susceptibility to future challenge)
Prostate for androgen-regulated pathways (see, e.g., the
PSA assay, a novel functional in vitro assay to test
chemicals affecting prostate: Lorenzetti et al, 2010)
La pubertà è una fase di forte vulnerabilità: e le
conseguenze a lungo termine ? (Maranghi & Mantovani,
2012)
RECETTORI TRASCURATI Ad es.,
Il recettore estrogeno Beta (il “bilanciatore” di ER alfa):
l’esposizione in utero all’insetticida clorurato lindano
(gamma HCH) causa nel topo calo della spermatogenesi
ed alterazioni riproduttive femminili (pubertà precoce,
riduzione del diametro degli oociti)
Il Lindano è agonista di Erbeta (Maranghi et al,, 2007)
PATOLOGIE TRASCURATE
Food high in advanced glycated end products, high
exposure to Bisphenol A (BPA) may exacerbate the
clinical course of Polycystic Ovary Syndrome (Curr Pharm
Des. 2012)
Nonalcoholic fatty liver disease (DEHP !), associated with
insuin resistance (high prevalence) (Curr Mol Med.
2012).
GLI IE SONO OBESOGENI ?
UNA CARRELLATA SUGLI ULTIMI LAVORI (2012)
IE che promuovono la differenziazione degli adipociti in
vitro
MEHP (metabolita attivo del DEHP, quello che troviamo
negli organismi) ,
4-nonilfenolo (prodotto di degradazione dei detergenti
polietossilati, considerato ER agonista)
Tributilstagno (biocida, accumula nei molluschi)
l’estrogeno sintetico dietilstilbestrolo (mediante ER)
induced the expression of PPARγ as well as its target
genes (Hao et al., 2012, Janesick & Blumberg, 2012)
IE E INSULINA
Bisfenolo A: Rapid insulinotropic action of low doses of
bisphenol-A on mouse and human islets of Langerhans:
role of estrogen receptor β (la mancata espressione del
recettore previene l’effetto) (Soriano et al., 2012)
Mice treated s,c.with BPA were insulin resistant and had
increased glucose-stimulated insulin release (Batista et
al., 2012)
Un nuovo ED ? The fungicide tolylfluanid impairs insulin
signaling in adipocytes through a reduction in insulin
receptor substrate-1 levels.(Sargis et al., 2012)
La modulazione della produzione di insulina porta ad
includere fra gli IE anche un contaminate ri-emergente
come l’Arsenico inorganico
E metalli”benefici” (??) come il Cr(III) ed il Vanadio
STUDI EPIDEMIOLOGICI
a meta-analysis within 12 European Birth Cohorts = PCB
153 nel sangue di cordone (il più persistente e
abbondante usato come marker) è correlato al basso
beso alla nascita (fattore di rischio) (il DDE no) (Govarts
et al., 2012)
Spagna: banca biologica di sangue di cordone e BMI a 6,5
anni: associazione con PCB, soprattutto nelle bambine:
risultati equivoci con DDT/DDE (Valvi et al., 2012)
Dei dati coerenti: importanza dei PCB, effetto sul
programming (indiretto ? Primariamente sul basso peso
alla nascita?)
IPA: contaminanti atnosferici e alimentari (grigliate,
affumicati,,,), interagiscono con AhR (come diossine):
risultati nei bambini USA in parallelo con PCB (Rundle
et al., 2012)
INFINE LA COMUNICAZIONE DEL RISCHIO
Una ricaduta di PREVIENI:
Il Decalogo per i cittadini sugli IE (ottobre 2012: Min.
Ambiente in collaborazione con ISS)
informare il cittadino in merito ai rischi derivanti
dall’esposizione a IE largamente presenti in oggetti di
uso quotidiano. La conoscenza delle fonti di
esposizione e delle possibili alternative esistenti mette il
cittadino in grado di adottare scelte e comportamenti
consapevoli con conseguente riduzione del rischio.
http://www.iss.it/binary/prvn/cont/decalogo_previeni.pdf
In conclusione
- Per molte patologie multifattoriali a base endocrina gli IE
vanno visti come fattori di rischio prevenibili (interventi
legislativi/programmi di controllo/empowerment del cittadino)
- La ricerca indipendente è indispensabile per integrare la
tossicologia “regolatoria” (= i test prescitti per l’autorizzazione
di sostanze chimiche) con approcci “non convenzionali” e sono
dati che vanno usati nella valutazione del rischio
- Sugli IE Paracelso direbbe che “la dose fa il veleno, a seconda
della fase della vita e del genere, cioé dello “status endocrino”)
- La biologia molecolare e le “omics” possono aiutare il “popolo
inquinato”, identificando dei biomarcatori precoci per la
prevenzione e gestione tempestiva del rischio.
Prevenzione tralazionale (dal bancone del ricercatore
alla gestione del rischio) That’s all Folks…
