AZIENDA SANITARIA LOCALE CASERTA
RAZIONALE NELL’USO E NELLA SCELTA DEGLI
INIBITORI DI POMPA PROTONICA
1
Gruppo di lavoro
1. Tutors
Medici di Medicina Generale
• Di Muccio Maria Josè
• Giarrusso Giovanni
• Lonardo Anna
• Orlando Valerio
• Porcello Aldo
• Savignano Lucia Carla
• Tazza Carlo
Specialisti Ospedalieri
• Sabino Luigi
• Biagio Mauro
• Faraldo Gennaro
• Colantuoni Enrico
• Bottiglieri Erminia (che ha formulato osservazioni di parziale condivisione del percorso)
2. ASL CE
Tari Michele G., Dirigente Servizio Controllo Gestione. ASL CE1, Responsabile del Progetto
per l’ASL “ Razionalizzazione della Spesa Farmaceutica”
Moretti Salvatore Direttore Responsabile Distretto 12
Sacco Aniello Direttore Responsabile Distretto 13
Lombardi Innocenzo-MMG Resp UPRMG
Pagliaro Claudia-Servizio C. di Gestione
Linguiti Claudio, Servizio C. di Gestione
Plomitallo Anna Maria- Dir. UOC Farmaceutica PO Sessa A.
Mercaldo Mariangela – Serv. Farmaceutico PO Sessa A.
3. Dipartimento di Medicina Sperimentale - Sezione di Farmacologia “L. Donatelli”
Seconda Università degli Studi di Napoli.
Prof. Francesco Rossi
Prof.ssa Annalisa Capuano
Dott.ssa Carmen Ferrajolo
Dott.ssa Concetta Rafaniello
Dott.ssa Liberata Sportiello
Dott.ssa Maria Giuseppa Sullo
4. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e di Farmacologia - Università
degli Studi di Messina.
Prof. Achille Caputi
Prof. Vincenzo Arcoraci
5. Opinion Leader
Prof. Nicola Caporaso, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale - Facoltà di Medicina
e Chirurgia - Università degli Studi di Napoli “Federico II”.
2
Hanno collaborato in seduta plenaria:
Cognome
Abussi
Ambrosio
Campanile
Caradonna
Conchiglia
Di Domenico
Di Guglielmo
Di Murro
Di Zazzo
Fasulo
Ferraro
Lombardi
Lonardo
Marino
Massi
Mingione
Napoletano
Natale
Orlando
Roberti
Russo
Satriano
Savignano
Sibillo
Sirignano
Sortino
Stranges
Battista
De Marco
De Matteis
Fattore
Mascia
Sabino
Buzzoni
Mancino
Moretti
Parente
Roncioni
Sacco
Tari
Fanciullacci
Farina
Fucile
Mercaldo
Pagliaro
Plomitallo
Tamburrino
Nome
Maria Carmela
Lugi
Anna
Maria Concetta
Remigio
Michele
Giuseppe
Onorio
Cesare
Umberto Renato
Francesco
Innocenzo
Anna Camilla
Antonio
Roberto
Francesco
Luigi
Antonio
Valerio
Michele
Giovanni
Virgilio
Lucia Carla
Antonio
Rodolfo
Domenico
Mario
Rossano
Gennaro
Carmine
Luciano
Franco
Luigi
Luigi
Michele
Salvatore
Vincenzo
Attilio
Aniello
Ugo Daniele
Flavio
Giuseppina
Annamaria
Mariangela
Claudia
Annamaria
Annamaria
Qualifica
Medico di Medicina Generale
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
//
Spec. cardiologo PO Pidimonte
Spec. cardiologo PO Aversa
Spec. cardiologo PO S. Felice
Spec. cardiologo PO S. Maria CV
Spec. cardiologo PO S. Anna Caserta
Spec. cardiologo PO Maddaloni
Area Gestionale
//
//
//
//
//
//
Farmacista
//
//
//
//
//
//
3
INDICE
1.
Premessa e obiettivi ………………………………………………………….…. pag. 5
2.
Inibitori di pompa protonica: caratteristiche farmacologiche ……………....
pag. 7
2.1.
Farmacocinetica e farmacodinamica …………………….……………………
pag. 7
2.2.
Tollerabilità ……………………………………………………………………..
pag. 9
2.3.
Interazioni farmacologiche …………………………………………………….. pag. 13
2.4.
Efficacia ……………………………………………………………...………….. pag. 15
2.5.
Indicazioni terapeutiche ………………………………………………………..
3.
Dati di farmacoutilizzazione: dimensione del problema nella ASL di pag. 17
Caserta …………………………………………………………………………..
4.
Introduzione al problema dell’impiego degli inibitori di pompa protonica ..
4.1.
Note AIFA per la prescrivibilità in rimborsabilità degli inibitori di pompa pag. 29
protonica …………………………………………………………………….…..
4.1.2.
Nota AIFA 1 e impiego degli inibitori di pompa protonica nella pag. 29
gastroprotezione ………………………………………………………………....
4.1.3.
Nota AIFA 48 e ed impiego degli IPP nel paziente con patologie acidocorrelate …………………………………………………………………………. pag. 33
5.
Delibera Regionale n. 1880 del 26 novembre 2008 …………………………… pag. 38
6.
Conclusioni ……………………………………………………………………...
pag. 40
7.
Bibliografia ……………………………………………………………………...
pag. 41
pag. 15
pag. 29
4
1. Premessa e obiettivi
PREMESSA
Gli inibitori di pompa protonica (IPP), farmaci con potente azione inibente la secrezione acida gastrica,
costituiscono una delle innovazioni farmacologiche più rilevanti degli ultimi anni che ha fortemente
influenzato la gestione, la conoscenza ed il trattamento delle patologie acido-correlate. Dai dati OsMed,
relativi ai consumi farmaceutici del primo semestre 2009 della Regione Campania, è emerso che tra i
primi posti si collocano gli IPP. Tali farmaci rappresentano una strategia terapeutica altamente efficace
per il trattamento della Malattia da Reflusso Gastroesofageo (MRGE), dell’ulcera peptica nonché per
l’eradicazione dell’Helicobacter pylori. La straordinaria efficacia ne ha notevolmente aumentato
l’utilizzazione tanto che essi rappresentano, nel 2009, quasi la metà della spesa totale della classe dei
farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo (ATC A) e, rispetto al 2008, è stato osservato
un aumento sia della spesa (+ 9,8%) che della quota relativa al consumo (+ 17,8%) degli IPP. Sono 5
gli IPP disponibili in Italia: il capostipite omeprazolo (commercializzato nel 1989), il lansoprazolo
(1995), il pantoprazolo (1997), il rabeprazolo (1999) e l’esomeprazolo (2002). L’omeprazolo, il
pantoprazolo e il lansoprazolo sono considerati IPP di prima generazione, mentre il rabeprazolo e
l’esomeprazolo IPP di seconda generazione. Gli IPP sono disponibili a diverso dosaggio e a diverso
costo per confezione e non tutte le indicazioni previste in scheda tecnica sono simili per i vari IPP. La
rimborsabilità da parte del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) è regolamentata dalle note ministeriali (1
e 48) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) che, tuttavia, non contemplano alcune delle indicazioni
registrate per le quali gli IPP vengono comunque impiegati.
Il presente documento è stato elaborato alla luce delle seguenti criticità emerse dalle riunioni
preliminari del gruppo di lavoro:
1. appropriatezza prescrittiva;
2. problematiche regolatorie;
3. farmacoutilizzazione nella ASL di Caserta.
5
OBIETTIVI
Il documento contiene raccomandazioni sull’uso dei farmaci inibitori di pompa protonica sulla base
delle evidenze scientifiche ad oggi disponibili circa la loro l’efficacia e sicurezza e in accordo alle Note
AIFA 1 e 48 e alla Delibera Regionale n.1880 del 26 novembre 2008 (Regione Campania).
Lo scopo del presente documento è di fornire indicazioni per il corretto uso dei farmaci inibenti la
secrezione acida:
nel trattamento delle patologie acido-correlate;
nella prevenzione del danno gastrointestinale indotto da alcune categorie di farmaci;
nelle condizioni riportate in nota 1 e 48.
Tale documento ha l’obiettivo di aiutare il Medico nella scelta di un’appropriata terapia farmacologica
in particolari condizioni cliniche. Esso sarà sottoposto a future revisioni sulla base di evidenze
scientifiche aggiornate, ma anche dell’esperienza dei singoli Medici del territorio.
6
2. Inibitori di pompa protonica: caratteristiche farmacologiche
2.1. Farmacocinetica e farmacodinamica
Gli inibitori di pompa protonica disponibili per l’uso clinico appartengono alla classe dei
benzoimidazoli e comprendono omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo ed esomeprazolo.
Quest’ultimo rappresenta l’enantiomero S dell’omeprazolo, rispetto al quale possiede proprietà
farmacodinamiche simili, ma un profilo farmacocinetico diverso. Dopo l’assorbimento, una volta
raggiunta la mucosa gastrica attraverso la circolazione sistemica, questi farmaci si accumulano
all’interno dei canalicoli secretori delle cellule parietali dove, a causa dell’ambiente fortemente acido,
subiscono una conversione in sulfenamide ciclica. La sulfenamide è un composto instabile in grado di
legarsi ai gruppi sulfidrilici della pompa protonica (H+/K+-ATPasi), causandone il blocco. La lunga
durata d’azione degli IPP (nonostante un’emivita relativamente breve) è legata all’effetto
irreversibile di blocco dell’enzima. Infatti, gli IPP, quali deboli basi lipofiliche, attraversano la
membrana della cellula ed entrano nei canalicoli acidi. In questo ambiente acido gli IPP vengono
protonati in sulfonamidi che reagiscono in modo covalente con i gruppi SH della cisteina presente nella
pompa protonica. Dopo trattamento con questi farmaci, la produzione di acido cloridrico da parte delle
cellule parietali può, quindi, essere ripristinata solo tramite sintesi ex-novo di nuove molecole di H+/K+ATPasi, processo questo ultimo caratterizzato da un’emivita di circa 50 ore [1]. L’inibizione della
secrezione acida non necessariamente risulta massimale dopo somministrazione della prima dose di un
inibitore di pompa protonica. Infatti, poiché questi farmaci richiedono un microambiente fortemente
acido per essere convertiti in sulfenamide ciclica, solo le cellule parietali in fase di attivazione possono
subire il blocco farmacologico della propria funzione secretiva, mentre quelle in stato di quiescenza
(approssimativamente il 25%) sfuggono inizialmente all’azione inibitrice. Questo spiega perché negli
individui trattati con inibitori di pompa protonica si osserva un progressivo incremento dell’effetto
antisecretivo acido in seguito a somministrazioni ripetute. L’effetto farmacologico principale degli
inibitori di pompa protonica è rappresentato dal blocco della secrezione gastrica acida, ed è stato
dimostrato che le percentuali di guarigione dell’esofagite da reflusso o dell’ulcera peptica correlano in
maniera significativa con il grado di soppressione di questa funzione secretiva [1].
Gli inibitori di pompa protonica sono labili in ambiente acido e questo spiega il perché è necessaria la
loro somministrazione orale sotto forma di profarmaci, che ne prevengano la degradazione a contatto
7
con l’acidità del lume gastrico e ne favoriscano l’assorbimento a livello della mucosa intestinale. Gli
inibitori di pompa protonica differiscono tra loro per quanto riguarda la biodisponibilità orale. Nel caso
dell’omeprazolo, la biodisponibilità risulta bassa all’inizio del trattamento (35-40%) e aumenta
progressivamente fino al 65% in seguito a somministrazioni ripetute [1]. Questo andamento sembra
riflettere un potenziamento del processo di assorbimento favorito da un progressivo incremento del pH
gastrico e una conseguente riduzione dell’azione degradante dell’acidità gastrica sul farmaco.
Pantoprazolo e lansoprazolo sono, invece, caratterizzati da valori di biodisponibilità che risultano
stabili fin dall’inizio del trattamento e che corrispondono approssimativamente al 77 e 80-91%. Queste
differenze non sembrano comportare conseguenze cliniche rilevanti dal momento che le dosi
raccomandate per ciascun farmaco sono calcolate sulla base del rapporto tra dose ed effetto sulla
secrezione acida. Il confronto tra parametri farmacocinetici degli IPP (Tabella 1) evidenzia interessanti
differenze. Per l’omeprazolo esiste una scarsa correlazione tra Cmax e soppressione della secrezione
acida. Infatti, la Cmax di questo farmaco è influenzata dalla sua velocità di transito nel tratto digerente,
dal grado di liberazione dai granuli gastroprotetti e dal valore di pH presente nel lume duodenale.
Tuttavia, l’AUC è correlata positivamente con il grado di inibizione dell’acidità gastrica ed è stato
osservato che i valori di AUC stimati per omeprazolo (20 mg) e rabeprazolo (20 o 40 mg) sono
inferiori rispetto a quelli determinati per pantoprazolo (20 e 40 mg) o lansoprazolo (30 mg) [1]. Gli
inibitori di pompa protonica sono caratterizzati da un’emivita di eliminazione plasmatica (t1/2) piuttosto
breve (circa 1 ora), ed è quindi improbabile che questi farmaci possano andare incontro a fenomeni di
accumulo. Tuttavia è noto che la durata dell’effetto antisecretivo acido, indotto dalla somministrazione
di singole dosi, è piuttosto lunga (48-72 ore), a causa della forza di legame tra il prodotto intermedio di
attivazione (sulfenamide ciclica) e la pompa protonica [1]. Pantoprazolo e rabeprazolo mostrano un
rapporto lineare tra le dosi e i rispettivi profili di concentrazione plasmatica sia dopo somministrazione
singola che ripetuta. La cinetica dell’omeprazolo è invece caratterizzata da incrementi di tipo non
lineare dei picchi di concentrazione plasmatica all’aumentare delle dosi. Nel caso di lansoprazolo, è
stato riscontrato un incremento di tipo lineare della Cmax e dell’AUC solo in rapporto a trattamenti con
dosi terapeutiche. Tutti gli inibitori di pompa protonica sono caratterizzati da un legame farmacoproteico elevato (>95%), vengono rapidamente biotrasformati a livello epatico e sono eliminati in gran
parte sotto forma di metaboliti farmacologicamente inattivi. L’eliminazione avviene per via biliare e
renale, in misura variabile per ciascun farmaco [1].
Gli inibitori di pompa protonica vengono metabolizzati nel fegato ad opera di enzimi del citocromo
P450 (isoforme CYP2C19 e CYP3A4). Il pantoprazolo differisce dagli altri inibitori di pompa
8
protonica per il suo basso profilo di affinità verso le isoforme del citocromo P450 e viene
biotrasformato prevalentemente da una sulfotransferasi. Questa peculiare proprietà farmacocinetica
potrebbe spiegare il motivo per cui pantoprazolo tende ad interagire con altri farmaci con minor
frequenza rispetto agli altri inibitori di pompa protonica. Esomeprazolo ha la capacità di inibire
CYP2C19 e di bloccare quindi l’enzima preposto alla sua inattivazione metabolica. Questa proprietà
sembra importante soprattutto nei pazienti metabolizzatori rapidi (la maggior parte degli individui di
etnia caucasica) i quali, come conseguenza dell’inibizione di CYP-2C19 indotta da esomeprazolo,
potrebbero acquisire una condizione equivalente a quella di metabolizzatori lenti, caratterizzata da
un’azione inibitrice sulla secrezione gastrica acida più marcata e meno variabile rispetto all’omeprazolo
[1].
Tabella 1. Parametri farmacocinetici degli inibitori di pompa protonica
Fonte: Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche. Minerva Medica Eds, 2005.
2.2. Tollerabilità
Gli inibitori di pompa protonica sono generalmente ben tollerati sia nei trattamenti a breve che a lungo
termine. Le reazioni avverse comunemente osservabili sono rappresentate da cefalea, nausea, dolore
addominale e diarrea. Queste reazioni si manifestano con frequenza inferiore al 5%. Altri disturbi,
caratterizzati da meteorismo, costipazione, eruzioni cutanee e stato di malessere generale insorgono con
frequenza inferiore al 2%. In alcuni casi sono stati riscontrati modesti incrementi delle concentrazioni
9
ematiche delle transaminasi, ma il significato clinico di queste osservazioni è incerto. La comparsa di
reazioni avverse gravi è molto rara. Tuttavia sono stati riportati casi di epatite associata all’uso di
omeprazolo o lansoprazolo, e di nefrite interstiziale indotta da alcuni inibitori di pompa protonica.
Studi pre-clinici e clinici hanno dimostrato che il trattamento con inibitori di pompa protonica, o con
altri farmaci inibitori della secrezione acida, induce un incremento delle concentrazioni ematiche di
gastrina. Questo effetto è comunemente interpretato come una reazione fisiologica della mucosa
gastrica in risposta all’innalzamento del pH luminale. L’incremento della gastrinemia indotto dagli
inibitori di pompa protonica è generalmente di modesta entità, raggiunge la massima intensità entro i
primi mesi di trattamento, permane stabile per tutta la durata della terapia, e ritorna rapidamente verso i
valori basali in seguito all’interruzione del trattamento. Trattamenti a lungo termine con gli inibitori di
pompa protonica possono dare luogo a modeste modificazioni della densità delle cellule endocrine o
parietali della mucosa gastrica, in assenza di progressione verso stati displastici o neoplastici. I dati
disponibili su eventuali alterazioni delle cellule endocrine dell’area antrale, indotte da terapia cronica
con inibitori di pompa protonica, sono controversi e di dubbio significato clinico. Al contrario, le
cellule argirofile della mucosa ossintica possono andare incontro a modificazioni di tipo iperplastico.
L’entità di questi cambiamenti dipende in parte dal grado e dalla durata dell’ipergastrinemia associata
al trattamento farmacologico, dalla presenza di un eventuale processo infiammatorio a carico della
mucosa ossintica, e in parte dall’eventuale atrofia della mucosa e dalla presenza di infezione da H.
pylori. L’insieme delle evidenze disponibili non sostiene la possibilità di una progressione dallo stato di
iperplasia a quello di displasia delle cellule argirofile in pazienti sottoposti a terapia cronica con
inibitori di pompa protonica. Studi recenti hanno dimostrato un’associazione tra inibizione dell’acidità
gastrica indotta da inibitori di pompa protonica e rischio di infezioni enteriche (aumentato rischio di
infezioni da clostridium difficile [2] nonché il possibile aumento del rischio di fratture ossee
conseguenti al malassorbimento di calcio e vitamina B12 [3]. Gli IPP, infatti, causando ipocloridria
potrebbero determinare un ridotto assorbimento della vitamina B12 e del calcio fosfato con conseguente
riduzione della densità minerale ossea. Sono stati, inoltre, segnalati casi di nefrite interstiziale insorta in
seguito a trattamento con omeprazolo [4], insorgenza di disturbi psichiatrici [5], epatiti da omeprazolo
e lansoprazolo e disturbi della visione con pantoprazolo e omeprazolo [6-8]. E’, inoltre, riportato dalla
letteratura che l’uso del lansoprazolo può determinare l’insorgenza di colite linfocitica e collagenosica
[9,10]. Un recente studio ha evidenziato che anche l’esposizione a omeprazolo ed esomeprazolo ha
determinato alcuni casi di colite microscopica [11].
10
In conclusione si può affermare che, come per tutti i farmaci, anche gli IPP devono essere utilizzati
quando c’è una chiara indicazione e devono essere interrotti quando è possibile.
Gli IPP devono essere utilizzati a lungo termine solo nei pazienti nei quali c’è una reale necessità di
mantenere una prolungata inibizione della secrezione acida.
Sono classificate in Tabella 2 (a-e) le reazioni avverse associate agli IPP in funzione della loro
frequenza di insorgenza.
Tabella 2. Reazioni avverse per ciascun IPP in funzione della frequenza di insorgenza
a) Esomeprazolo
Frequenza
ADR
ADR
Comuni
Cefalea, dolore addominale, costipazione, diarrea, flatulenza, nausea/vomito
Non comuni
Insonnia, edema periferico, capogiri, parestesia, sonnolenza, offuscamento della vista, secchezza della
bocca, innalzamento dei valori degli enzimi epatici, dermatiti, prurito, rash, orticaria, vertigini
Rare
leucopenia, trombocitopenia, reazioni di ipersensibilità (febbre, angioedema e reazione/shock
anafilattico), iponatriemia, agitazione, confusione, depressione, disturbi del gusto, broncospasmo,
stomatite, candidosi gastrointestinale, epatiti con o senza ittero, alopecia, fotosensibilizzazione,
artralgia, mialgia, malessere, aumentata sudorazione, compromissione visiva irreversibile
Molto rare
agranulocitosi, pan citopenia, aggressività, allucinazioni, insufficienza epatica, encefalopatia nei
pazienti con malattia epatica preesistente, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi
epidermica tossica, debolezza muscolare, nefrite interstiziale.
b) Lansoprazolo
Frequenza
ADR
ADR
Non riportata
mal di testa, diarrea, dolore addominale, dispepsia, nausea, vomito, vertigini, costipazione, flatulenza,
rash cutaneo, prurito, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazioni anafilattiche,
trombocitopenia, agranulocitosi, reazioni di ipersensibilità, anemia, leucopenia, eosinofilia, alterazioni
degli indici di funzionalità epatica, epatite, ittero.
11
c) Omeprazolo
Frequenza
ADR
ADR
Comuni
Non comuni
mal di testa, diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea/vomito, flatulenza
capogiri, paraestesia, sonnolenza, insonnia e vertigini, innalzamento dei valori degli enzimi epatici,
rash e/o prurito, orticaria, malessere
Rare
confusione mentale reversibile, agitazione, aggressività, depressione e allucinazioni soprattutto nei
pazienti gravemente ammalati, ginecomastia, secchezza delle fauci, stomatite e candidosi
gastrointestinale, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi e pan citopenia, encefalopatia in pazienti
con malattie epatiche gravi preesistenti, epatiti con o senza ittero, insufficienza epatica, artralgia,
debolezza muscolare, mialgia, fotosensibilizzazione, eritema multiforme, Sindrome di Stevens
Johnson, necrolisi epidermica tossica, alopecia, reazioni di ipersensibilità (angioedema, febbre,
broncospasmo, nefrite interstiziale e shock anafilattico), aumentata sudorazione, edemi periferici,
offuscamento della vista, alterazione del gusto e iponatriemia, pancreatite.
d) Pantoprazolo
Frequenza
ADR
ADR
Non riportata
leucopenia, trombocitopenia linfatico, dolore nausea/vomito, secchezza delle fauci, diarrea,
costipazione, flatulenza, edema periferico, alterazioni del sito di somministrazione, danno
epatocellulare grave con ittero, associato o meno ad insufficienza epatica, reazioni anafilattiche, shock
anafilattico, aumento dei livelli degli enzimi epatici, febbre, artralgia, mialgia, cefalea, vertigini,
disturbi visivi (offuscamento della visione), disturbi psichiatrici, depressione, alterazioni renali, nefrite
interstiziale delle vie urinarie, orticaria, angioedema, prurito, rash, sindrome di Stevens Johnson,
eritema multiforme, sindrome di Lyell, fotosensibilità.
e) Rabeprazolo
Frequenza
ADR
Comuni
Non comuni
ADR
infezioni, insonnia, mal di testa, vertigini, tosse, faringite, rinite, diarrea, vomito, nausea, dolore
addominale, stipsi, flatulenza, dolore non specifico, mal di schiena, astenia, malattia simil-influenzale
nervosismo, sonnolenza, bronchite, sinusite, dispepsia, secchezza delle fauci, eruttazioni, rash,
eritema, mialgia, crampi alle gambe, artralgia, infezioni del tratto urinario, dolore al torace, brividi ,
piressia, aumento degli enzimi epatici
Rare
neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, ipersensibilità, anoressia, depressione, disturbi
visivi, gastrite, stomatite, disturbi del gusto, epatite, ittero, encefalopatia epatica, prurito, sudorazione,
reazioni bollose, nefrite interstiziale, aumento di peso
Molto rare
eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson
12
2.3. Interazioni farmacologiche
Il notevole aumento del consumo degli IPP nella pratica clinica quotidiana ha, inoltre, confermato
un’elevata potenzialità di interazioni farmacologiche, di cui la maggior parte con scarsa rilevanza
clinica, ma alcune di esse potrebbero risultare molto gravi (Tabella 3). Omeprazolo e lansoprazolo
svolgono una moderata attività induttrice nei confronti di CYP1A1 e CYP1A2. Lansoprazolo può
potenziare il metabolismo della teofillina, causando una riduzione della sua AUC plasmatica (13%), ma
il significato clinico di questa interazione è tuttora incerto. Lansoprazolo sembra poter ridurre
l’efficacia dei contraccettivi orali, ma non sono state riportate altre interazioni clinicamente rilevanti sia
per questo farmaco che per pantoprazolo o rabeprazolo. Omeprazolo e lansoprazolo possono indurre
anche l’attività di CYP3A4, ma non sono state evidenziate interazioni clinicamente importanti con
farmaci metabolizzati da questa via enzimatica. L’attività induttrice di pantoprazolo o rabeprazolo è
molto scarsa. Omeprazolo inibisce le isoforme CYP2C9 e CYP2C19 e può quindi provocare riduzioni
significative della clearance di diazepam, fenitoina e, probabilmente, anche di carbamazepina e Swarfarin, soprattutto in pazienti con elevata capacità biotrasformativa (metabolizzatori rapidi). Gli
inibitori di pompa protonica possono modificare l’assorbimento di altri farmaci tramite un aumento del
pH gastrico. Per esempio, l’uso di omeprazolo e rabeprazolo è stato associato a modesti incrementi
dell’assorbimento di digossina, ed effetti simili sono prevedibili anche in seguito a trattamenti con
lansoprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo. Inoltre, gli inibitori di pompa protonica possono
potenziare l’assorbimento di antibiotici sensibili all’azione idrolitica dell’acidità gastrica, quali
penicilline e macrolidi. Rabeprazolo e altri inibitori di pompa protonica possono invece ridurre
l’assorbimento del farmaco antimicotico ketoconazolo, causando un abbassamento sia dei picchi di
concentrazione plasmatica che dell’AUC. Dibattuta è l’interazione tra gli IPP e il clopidogrel
(antiaggregante piastrinico). Gli studi in tal senso sono numerosi, ma non sono unanimi perché non è
ancora definitivamente chiara e documentata la reale interferenza sull’attività antiaggregante piastrinica
da parte degli IPP [12,13] né se ci sia un aumentato rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti in
trattamento con entrambi i farmaci. Alcuni dei più recenti lavori [13] concludono affermando che il
problema, comunque, può essere risolto somministrando i due farmaci a distanza di almeno 12 ore (IPP
al mattino e clopidogrel la sera).
13
Tabella 3. Interazione degli inibitori di pompa protonica con farmaci metabolizzati dalle
isoforme del citocromo P450
Isoforma CYP/
Farmaco
Omeprazolo
Pantoprazolo
Lansoprazolo
Rabeprazolo
Esomeprazolo
-
↑ Cl, ↓ Cp, ↓ AUC
-
ND
ND
ND
↑ AUC
-
ND
ND
-
ND
ND
-
ND
ND
-
CYP2C19
Diazepam
Mefenitoina
R-Warfarin
↓ Cl
↓ Cl
↑ Cp
-
ND
-
ND
-
↓ Cl
↓ Cl
↑ Cp
CYP2D6
Propranololo
Metoprololo
-
ND
-
ND
ND
ND
ND
ND
↓ Cl
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
-
↓
CYP1A2
Teofillina
Caffeina
CYP2C9
Fenitoina
S-Warfarin
Carbamazepina
Diclofenac
Tolbutamide
CYP3A4
Nifedipina
Ciclosporina
Chinidina
Contraccettivi orali
Eritromicina
-
↑ Cl
↓ Cl
↓ Cl
↓ Cl
ND
-
Simboli: - = nessuna interazione; ↓ = riduzione; ↑ = potenziamento.
Abbreviazioni: AUC = area sottesa dalla curva concentrazione plasmatica-tempo; CL = clereance; Cp = concentrazione
plasmatica; ND = non disponibile.
Fonte: Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche. Minerva Medica Eds, 2005.
Software Micromedex Thomson, 2010.
In sintesi. Quando si prescrive un IPP, è necessario porre attenzione ai farmaci co-somministrati
al fine di ridurre il più possibile il rischio di fenomeni di interazioni farmacologiche.
14
2.4. Efficacia
Diverse evidenze scientifiche hanno dimostrato che non esiste alcun vantaggio terapeutico intrinseco e
clinicamente rilevante dell’esomeprazolo rispetto agli altri IPP a dosi equivalenti [14].
Alcuni studi [15,16] hanno dimostrato una diversa efficacia degli IPP nel mantenimento del pH
intragastrico a valori superiori a 4; tuttavia, tale endpoint risulta di per sé insufficiente a giustificare una
diversa efficacia in quanto un innalzamento del pH gastrico non sempre corrisponde ad un
miglioramento clinico.
Dunque, il profilo di efficacia dei vari IPP è sostanzialmente sovrapponibile per cui la scelta di una
molecola rispetto ad un’altra va fatta solo dopo la valutazione dei vantaggi (relativi) di ciascun IPP
(lunga esperienza clinica dell’omeprazolo, maggior rapidità nel risolvere i sintomi del lansoprazolo
[14-16], minori interazioni farmacologiche del pantoprazolo, maggior rapidità d’azione del
rabeprazolo, maggior controllo della secrezione acida dell’esomeprazolo).
2.5. Indicazioni terapeutiche
Gli inibitori di pompa protonica sono indicati nel trattamento di stati patologici, quali la sindrome da
reflusso gastro-esofageo, le lesioni ulcerative gastro-duodenali e la malattia di Zollinger-Ellison, nei
quali l’acidità gastrica svolge un ruolo fisiopatologico predominante. Il successo terapeutico di questi
farmaci dipende in gran parte dalla loro capacità di mantenere il pH del lume gastrico al di sopra di un
certo livello, che varia a seconda del tipo di patologia. Gli obiettivi maggiori della terapia
farmacologica della sindrome da reflusso gastro-esofageo sono rappresentati dalla completa risoluzione
della sintomatologia, dalla guarigione dell’esofagite e dalla prevenzione delle recidive. Gli inibitori di
pompa protonica sono molto efficaci nel favorire il raggiungimento di entrambi gli obiettivi, con
percentuali di guarigione comprese tra l’80 e il 90% dopo trattamenti della durata di 4 o 8 settimane. La
scelta delle dosi dipende dalla gravità dei sintomi, dall’intensità dell’esofagite e dall’eventuale presenza
di esofago di Barrett. Inoltre, trovano impiego nella prevenzione del danno gastrointestinale indotto
dalla terapia con FANS. Nei pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison, gli inibitori di pompa
protonica costituiscono farmaci di prima scelta, e vengono generalmente utilizzati a dosi doppie
rispetto a quelle consigliate per l’ulcera peptica, con l’obiettivo di mantenere la produzione di acido
cloridrico entro 1-10 mmol/ora.
15
Riportiamo nella seguente Tabella 4 uno schema semplificativo delle indicazioni d’uso autorizzate
degli inibitori di pompa protonica disponibili in commercio.
Tabella 4. Indicazioni d’uso autorizzate degli inibitori di pompa protonica
IPP
Esomeprazolo
Lansoprazolo
Omeprazolo
Pantoprazolo
Rabeprazolo
Indicazione d’uso
Ulcera
peptica
Esofagite
si
si
si
si
si
si
si
si
si
si
Eradicazione
Helicobacter
pylori
si
si
si
si
si
FANS
MRGE
si
si
si
si (20 mg)
si
si
si
si
si
Sindrome
ZollingerEllison
si
si
si
si (40 mg)
si
16
3. Dati di farmacoutilizzazione: dimensione del problema nella ASL di Caserta
Tabella 5. Caratterizzazione del Campione
2004
2005
2006
2007
2008
2009
125189
129245
132543
136600
139911
142858
8041
8717
10576
13042
16877
19582
52.2
52.3
53.4
54.6
54.7
55.6
Femmine
57,6± (16,6)
58,2 ± (16 ,6)
59,4 ± (16,7)
60,5 ± (16,4)
60,8 ± (16,7)
61 ,5 ± (16,6)
Maschi
55,4 ± (15,4)
56,0 ± (15 ,7)
56,6 ± (16,0)
58,1 ± (15,9)
58,5 ± (16,2)
59 ,3 ± (16,0)
Assist iti
Pazienti trattat i
Femmine % sul tot paz
e tà media ± (DS)
Prev alenza d’ uso / 100 ab
Totale
Femmine
6.4
6.7
8.0
9.5
12.1
13.7
6.4
6.7
8.1
10.0
12.6
14.6
Maschi
6.5
6.8
7.8
9.1
11.5
12.8
Incidenza d’uso / 100 ab
Totale
Femmine
3.9
3.9
4.5
5.3
6.7
6.9
4.0
4.0
4.7
5.6
7.1
7.4
Maschi
3.7
3.8
4.4
5.0
6.3
6.3
Prevalenza ed incidenza d’uso di IPP aumentano linearmente durante il periodo di follow-up fino a
13.7(la prevalenza) e 6.9(l’incidenza)/100 abitanti nel 2009. Prevalenza ed incidenza d’uso risultano
lievemente maggiori nel sesso femminile che nel 2009 copre il 55.6% del campione totale di
utilizzatori.
17
Figura 1. Prevalenza d’uso di IPP per anno, distribuita per fasce di età
Figura 2. Incidenza d’uso di IPP per anno, distribuita per fasce di età
La prevalenza e l’incidenza d’uso di IPP aumenta all’aumentare dell’età e nel corso degli anni. Nel
2009, tra i soggetti di età maggiore ai 74 anni, 19.4 /100 assistiti iniziano un nuovo trattamento con
IPP. L’aumentato numero di soggetti in trattamento con IPP durante il periodo di follow-up risulta
particolarmente significativo dopo i 54 anni di età.
18
Tabella 6. Caratteristiche dei pazienti: patologie concomitanti
Circa il 50% dei pazienti trattati con IPP è affetto da esofagite da reflusso. Dal 2004 al 2009 si riduce la
percentuale di soggetti affetti da ulcera gastrica o duodenale. Un’ampia fascia di pazienti risulta affetta
da patologie per le quali non vi è un’indicazione specifica all’uso di IPP.
19
Figura 3. Indicazioni d’uso distribuita per anno: Frequenza % di pazienti con diagnosi di ulcera,
emorragia, esofagite entro 60 gg precedenti la prescrizione di IPP
In considerazione delle principali indicazioni all’uso di IPP, oltre il 40% dei pazienti utilizza IPP per
esofagite/reflusso. Tale indicazione risulta essere la principale motivazione d’uso e si mantiene
costante durante tutto il periodo di follow-up. Si riduce significativamente ed in maniera lineare l’uso
di IPP per ulcera. Ciò potrebbe, almeno in parte, essere giustificato da una ridotta incidenza di ulcera in
seguito all’efficacia del trattamento con IPP. L’uso di IPP per emorragie gastrointestinali risulta essere
marginale, in conseguenza della bassa incidenza della patologia stessa.
20
Tabella 7. Caratteristiche dei pazienti: trattamenti concomitanti
Oltre il 55% dei soggetti trattati con IPP nel 2004 ed oltre il 65% nel 2009 assumono FANS o acido
acetilsalicilico a dosaggio antiaggregante. L’uso concomitante di anticoagulanti è presente in circa il
10% dei pazienti senza significative variazioni durante il periodo di follow-up. L’uso di glucocorticoidi
aumenta dal 19.0% nel 2004 al 24.3% nel 2009. Circa il 15% dei soggetti nel 2004 ed il 9.5% nel 2009
effettua un trattamento con COXIB ed il 6.6% (2004) – 8.6% (2009) è trattato con antiaggreganti
diversi dall’ASA.
21
Figura 4. Prescrizioni di IPP ed appropriatezza prescrittiva: distribuzione per tipologia di
prescrizione
In considerazione delle indicazioni d’uso e della rimborsabilità prevista in nota AIFA 1 e 48 è stata
valutata l’appropriatezza prescrittiva di IPP. Sono state considerate appropriate tutte le prescrizioni
effettuate entro i 60 giorni successivi ad una delle indicazioni previste o effettuate per la prevenzione
del rischio emorragico nei soggetti trattati con FANS o ASA, secondo nota 1 (prevenzione).
Circa il 25% delle prescrizioni di IPP sono state effettuate dopo 60 gg dalla diagnosi, in assenza di
fattori di rischio; l’8.4% in assenza di fattori di rischio o patologie per le quali è prevista l’indicazione
d’uso. Il 6.1% in soggetti di età superiore ai 65 anni, in assenza di ulteriori fattori di rischio o terapia
concomitante con FANS o ASA. Nell’1.8% - 0.5% e nello 0.5% - 0.2% dei casi la prescrizione di IPP è
concomitante all’uso di altri antiaggreganti piastrinici o COXIB rispettivamente. Nel 3.3% l’uso di IPP
è associato al solo uso concomitante di corticosteroidi/anticoagulanti e nel 5.6% all’uso di FANS, in
assenza di ulteriori fattori di rischio. Sul totale delle prescrizioni di IPP, in considerazione degli
elementi considerati, oltre il 50% risulta inappropriata.
22
Figura 5. Prescrizioni di IPP ed appropriatezza prescrittiva: distribuzione per anno di FU
In relazione ai parametri considerati e alle indicazioni d’uso e della rimborsabilità prevista in nota
AIFA 1 e 48, le prescrizioni inappropriate rappresentano oltre il 50% delle prescrizioni totali di IPP in
tutto il periodo di follow-up.
23
Figura 6. Prevalenza d’uso per 100 assistiti per anno di follow-up stratificata per molecola
Figura 7. Incidenza d’uso per 100 assistiti per anno di follow-up stratificata per molecola
24
Il lansoprazolo rappresenta il principio attivo utilizzato dal maggior numero di pazienti nel 2009 ed
insieme al pantoprazolo incrementa in maniera lineare durante tutto il periodo di follow-up.
La prevalenza d’uso di esomeprazolo e rabeprazolo incrementa in maniera lineare fino al 2008, per poi
decrescere significativamente nel 2009. A ciò corrisponde un decremento del numero di nuovi casi in
trattamento con entrambe le molecole a partire dal 2006, particolarmente significativo nel corso del
2009. L’incidenza d’uso di omeprazolo, molecola principalmente utilizzata nel 2004, si riduce in
maniera lineare dal 2004 al 2007 per poi incrementare in maniera significativa nel corso degli ultimi 2
anni. Altrettanto significativa è l’aumentata incidenza d’uso del pantoprazolo. Ciò è in parte
giustificabile dalla scadenza di brevetto dell’omeprazolo, pantoprazolo e lansoprazolo, il cui uso è
fortemente incentivato dalle aziende sanitarie, in conseguenza della riduzione dei prezzi.
Il numero di nuovi casi in trattamento con lansoprazolo aumenta in maniera significativa dal 2006 al
2007 per decrescere negli ultimi 2 anni a favore di pantoprazolo ed omeprazolo che rappresentano la
prima scelta nel corso del 2009.
25
Follow-up inibitori di pompa protonica: dati dalla Farmaceutica Territoriale
Valutazione economica degli IPP nell’ASL CE (periodo: gennaio – settembre 2010)
•
spesa lorda degli IPP: € 6.924.453,04
•
5,4% della spesa totale (= € 127.073.687,33)
•
39,3 DDD/1000 ab die
Figura 8. Consumo DDD x 1000 ab/die distribuito per molecola (gennaio 2009 – settembre 2010)
Considerando il consumo dei singoli principi attivi espresso come numero di dosi definite giornaliere
per 1000 abitanti, (DDD/1000 ab/die) l’omeprazolo risulta essere il principio attivo maggiormente
utilizzato dal gennaio 2009 con un trend in crescita fino al settembre 2010 da 13 a 18 DDD/1000
ab/die). Pantoprazolo e lansoprazolo con circa 10 DDD/1000 ab/die mantengono un consumo costante
per tutto il periodo di riferimento. Significativamente inferiore e costante nel tempo è il consumo di
esomeprazolo e rabeprazolo.
26
Figura 9. Incidenza d’uso 2010: distribuzione per molecola
Nel 2010 pantoprazolo ed omeprazolo risultano le molecole principalmente utilizzate per iniziare un
trattamento con IPP. Esomeprazolo e principalmente rabeprazolo sconsigliati nei trattamenti naive,
coprono comunque una quota marginale
27
Figura 10. Nota AIFA 1 (aggiornamento con determinazione AIFA 4-gen-2007)
28
Figura 11. Fattore di rischio in pazienti: NOTA 1 e codice A2 (codifa) Follow-up: gennaio 2009settembre 2010
Il trattamento con IPP prescritto in accordo a quanto previsto in nota 1 risulterebbe inappropriato nella
maggior parte dei casi. Oltre il 60% delle prescrizioni sarebbe effettuato in assenza di un trattamento
concomitante con FANS o ASA.
Tale risultato potrebbe comunque essere lievemente sovrastimato per la presenza di prescrizioni in nota
48 identificate in nota 1.
Il 39% invece risulta appropriato per la presenza di fattori di rischio concomitanti alla terapia con ASA
e/o FANS come previsto dalla nota 1.
Il grafico sotto riportato esplica i fattori di rischio concomitanti.
29
Figura 12. Fattori di rischio concomitanti all’uso di ASA e/o FANS in pazienti con prescrizioni di
IPP
Il 63% ha età ≥65 anni, il 24% ha più di un fattore di rischio, il 9% è in terapia concomitante con
corticosteroidi, il 2% è in terapia concomitante con anticoagulanti orali e/o eparine, il 2% pur essendo
in trattamento con ASA o FANS non presentano terapie concomitanti, si può supporre che abbiano
storia di pregressa ulcera ma il dato non è rilevabile dalla farmaceutica territoriale.
30
4. Introduzione al problema dell’impiego degli inibitori di pompa protonica
I farmaci inibitori della pompa protonica sono agenti terapeutici che hanno modificato la storia di
alcune patologie. La loro concedibilità da parte del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) è regolamentata
dalle note ministeriali dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) che, tuttavia, non contemplano alcune
delle indicazioni registrate.
4.1. Note AIFA per la prescrivibilità in rimborsabilità degli IPP
4.1.2. Nota AIFA 1 ed impiego degli IPP nella gastroprotezione
Farmaco in Nota 1
■Pantoprazolo
■Omeprazolo
■Misoprostolo
■Lansoprazolo
■Esomeprazolo
La prescrizione a carico del SSN dei farmaci inibitori di pompa
(IPP) è limitata:
— alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto
gastrointestinale superiore nei pazienti:
· in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non
steroidei
· in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi
— purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio:
· storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica
non guarita con terapia eradicante
· concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici
· età avanzata
E’noto che i FANS presentano un certo grado di tossicità gastrointestinale, soprattutto, quando
utilizzati per terapie croniche. Inoltre, è stato dimostrato che il rischio di insorgenza di gastrotossicità
da FANS è più elevato nei primi 30 giorni di trattamento [17]. Pertanto, nei pazienti per i quali si
prevedano terapie croniche con FANS, la gastroprotezione con IPP dovrebbe essere attuata sin
dall’inizio del trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei [18]. Evidenze scientifiche hanno,
inoltre, dimostrato che il rischio potenziale di complicanze gastrointestinali da FANS tende ad
aumentare linearmente con l’età fino a quadruplicarsi dopo gli 80 anni [19]. In tali categorie di pazienti,
considerate a maggior rischio di complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore è dunque
opportuno associare la terapia con gastroprottettori ad un eventuale trattamento con farmaci
31
potenzialmente gastrolesivi. Una valida alternativa ai FANS nei pazienti che necessitano di terapie
antinfiammatorie prolungate (come ad esempio i pazienti affetti da artrite reumatoide o osteoartrosi),
può essere rappresentata dagli inibitori selettivi delle COX-2, che presentano un profilo di efficacia
sovrapponibile a quello dei FANS tradizionali ma con profilo di tossicità gastrointestinale, inferiore.
L’utilizzo degli inibitori selettivi delle COX-2, esponendo il paziente ad un incremento del rischio
trombotico, va comunque attentamente valutato considerando l’eventuale presenza di una patologia
cardiovascolare di base in accordo con quanto sottolineato dalla FDA e l’EMA (Agenzia Europea del
Farmaco) [20]. Come chiaramente enunciato nella nota AIFA 1 la gastroprotezione con IPP andrebbe
effettuata anche in pazienti in terapia con ASA a dosaggi antiaggreganti, dopo aver stimato il
potenziale rischio di complicanze gastrointestinali. Sono considerati fattori prognostici sfavorevoli
pregressi sanguinamenti, pregressa ulcera peptica o eventuali trattamenti concomitanti (corticosteroidi,
anticoagulanti) [21,22]. Infatti, è opportuno ricordare che l’ASA, in prevenzione primaria viene
impiegata a dosaggi pari a 100 mg/die. A tale dosaggio l’incremento del rischio di ulcera o
sanguinamento è molto modesto. Il rischio di gastrolesività da ASA tende ad aumentare con modalità
dose dipendente ed approssima quello degli altri FANS qualora si raggiunga un dosaggio > 300 mg pro
die [23]. Non vi sono evidenze che in assenza di una anamnesi patologica remota positiva per
sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, la profilassi farmacologia riduca il rischio di
lesioni gastrointestinali da ASA a dosaggio antiaggregante. Qualora invece il paziente venga sottoposto
ad un doppia antiaggregazione (esempio ASA + Clopidogrel o ASA + anticoaugulante orale), il rischio
di emorragie gastrointestinali aumenta notevolmente, per cui la somministrazione di IPP sembra avere
un rapporto rischio/beneficio favorevole. L’associazione ASA + clopidogrel non è rimborsabile dal
SSN, qualora non sussistano per il paziente le condizioni riportate nella nota 1. Non va sottovalutata,
inoltre, la ricerca dell’Helicobacter pylori nella profilassi secondaria del sanguinamento
gastrointestinale da FANS e ASA. L’importanza dell’infezione da H. pylori nella strategia di
prevenzione del sanguinamento gastrico causato dai FANS tradizionali e dall’ASA a basso dosaggio è
dimostrato da uno studio che ha rilevato come nei pazienti con infezione da H. pylori e una storia di
sanguinamento gastrico, l’eradicazione dell’infezione da H. pylori risulti equivalente all’omeprazolo
nel prevenire una recidiva del sanguinamento gastrico nei pazienti che assumono ASA a basse dosi.
Nei pazienti con storia di sanguinamento gastrico, e che devono continuare una profilassi secondaria
con ASA a basse dosi o devono praticare una terapia cronica con FANS, l’eradicazione dell’infezione
probabilmente si pone come strategia profilattica più conveniente della somministrazione di un
inibitore di pompa [24].
32
In conclusione si può affermare che :
La gastroprotezione con IPP va effettuata in soggetti ad elevato rischio che utilizzano FANS
per trattamenti cronici o con ASA a basse dosi a scopo antiaggregante.
Sono considerati a rischio elevato:
pazienti con storia di pregresse emorragie digestive o ulcera peptica,
pazienti in terapia
concomitante con cortisonici o anticoagulanti o pazienti di età avanzata (>65 anni).
La gastroprotezione farmacologica generalizzata a tutti i pazienti che assumono ASA a scopo
antiaggregante non è giustificata in assenza di fattori di rischio come è chiaramente emerso da una
metanalisi [25], che ha dimostrato che il rischio emorragico da ASA impiegato come
antiaggregante è molto basso. La gastroprotezione nei soggetti trattati a lungo termine con ASA è
giustificata, quindi, solo qualora sussistano fattori di rischio quali : pregressa storia di
sanguinamenti, terapia concomitante con anticoagulanti o cortisonici o con età avanzata (>65 anni).
Non vi sono evidenze cliniche a sostegno della necessità di effettuare una gastroprotezione in
pazienti in trattamento con Corticosteroidi, eparine a basso peso molecolare, bifosfonati o sottoposti
a trattamenti chemioterapici.
33
4.1.3. Nota AIFA 48 ed impiego degli IPP nel paziente con patologie acido-correlate
La prescrizione a carico del SSN è limitata ai
seguenti periodi di trattamento ed alle seguenti
Anti H2: - cimetidina – famotidina – nizatidina – condizioni:
Farmaci prescrivibili in Nota 48
ranitidina - roxatidina,
durata di trattamento 4
(occasionalmente 6 settimane):
settimane
Inibitori di pompa: - esomeprazolo –
lansoprazolo – omeprazolo – pantoprazolo - ulcera duodenale o gastrica positive per
rabeprazolo
Helicobacter pylori (Hp);
per la prima o le prime due settimane in
associazione con farmaci eradicanti l’infezione;
ulcera
duodenale o gastrica Hp-negativa (primo
episodio);
malattia da reflusso gastroesofageo con o senza
esofagite (primo episodio);
durata di trattamento
rivalutare dopo un anno:
prolungata,
da
sindrome di Zollinger-Ellison;
ulcera duodenale
recidivante;
o
gastrica
Hp-negativa
malattia da reflusso gastroesofageo con o senza
esofagite (recidivante).
Particolari avvertenze
Se la malattia da reflusso gastro-esofageo è associata a infezione da Hp, l’eradicazione del batterio può
essere indicata se il reflusso è associato a ulcera peptica o a gastrite cronica grave istologicamente
documentata o se il controllo dei disturbi richiede trattamento ininterrotto con dosi elevate di inibitori
di pompa protonica (es: omeprazolo, dosi pari o superiori a 20 mg/die). Il trattamento eradicante va
effettuato solo nei casi di dispepsia associata a presenza di ulcera gastrica o duodenale.
La prescrizione dei farmaci antiulcera non è rimborsata dal SSN in caso di dispepsia non ulcerosa e per
altre indicazioni autorizzate.
34
La presenza di sintomi quali pirosi e rigurgito acido è sufficiente per orientare alla diagnosi di malattia
da reflusso gastro-esofageo (in quanto sintomi tipici e specifici di questa malattia) e orientare pertanto
la scelta terapeutica in tal senso. La MRGE è una malattia complessa e molto comune, definita dalla
presenza di sintomi cronici e/o di danno della mucosa esofagea secondari all’abnorme reflusso del
contenuto gastrico nell’esofago .Il bruciore retrosternale ed il rigurgito acido, singolarmente o insieme,
prevalentemente dopo il pasto, con frequenza tale da indurre una riduzione della qualità della vita
(almeno 1 episodio/settimana) vengono considerati sintomi altamente specifici e pertanto sufficienti per
la diagnosi [26-28]. Clinicamente la MRGE è caratterizzata oltre che dalla presenza di sintomi tipici
(bruciore retrosternale e rigurgito acido) anche dalla possibile insorgenza di sintomi di origine esofagea
(la disfagia, la odinofagia ed il dolore toracico non cardiaco) ed extraesofagea (asma, tosse cronica e
laringofaringite). La maggior parte dei pazienti con sintomi da reflusso gastro-esofageo ha un quadro
endoscopico negativo (NERD) e solo meno della metà dei pazienti presenta un quadro endoscopico di
esofagite erosiva (ERD). La presenza di malattia erosiva (ERD) si basa sulla diagnosi endoscopica di
esofagite di vario grado sulla base della classificazione di Los Angeles [29,30]. Le complicanze della
MRGE includono: esofago di Barrett, stenosi, emorragie e perforazioni.
Nei pazienti di età < ai 45 anni, che manifestano sintomi tipici di MRGE e in assenza di segni e/o
sintomi di allarme, non è necessario praticare l’esame endoscopico, ma si raccomanda un trattamento
empirico con anti H2 o IPP a dose standard (dosaggio pieno) per 4-6 settimane. Nei pazienti che
rispondono al trattamento empirico non sono necessari ulteriori approfondimenti diagnostici, mentre
nei pazienti non responder vi è l’indicazione al consulto specialistico e la EGDS [31] (Tabella 8). Nel
soggetto con età > di 45 anni, invece, l’EGDS rappresenta il primo approccio clinico-strumentale
all’insorgenza di sintomi di natura dispeptica, onde porre diagnosi differenziale tra MRGE ed escludere
un’eventuale patologia neoplastica sottostante. L’esito dell’esame endoscopico determinerà, quindi,
l’atteggiamento terapeutico corretto da assumere in relazione alla gravità della patologia di fondo
(Tabella 9).
La terapia di mantenimento e delle eventuali recidive è schematizzata nella Tabella 10.
Per le altre condizioni cliniche (ulcera duodenale o gastrica, Sindrome di Zollinger-Ellison) si seguano
le indicazioni riportate in nota 48.
35
Tabella 8. Indicazioni nei pazienti con MRGE di età < ai 45 anni e senza sintomi di allarme.
Nel paziente di età < ai 45 anni
con rigurgito e/o bruciore retrosternale
Non praticare EGDS ma iniziare il trattamento
con IPP a dosaggio pieno per 4 -6 settimane
Nei pazienti responder:
continuare con l’IPP* fino a completare
le 8 settimane di trattamento, quindi
ridurre progressivamente il dosaggio fino
all’interruzione del farmaco.
Nei pazienti non
responder:Consulenza
specialistica ed EGDS.
*preferire un IPP genericabile
36
Tabella 9. Indicazioni nei pazienti con MRGE di età > di 45 anni.
Nel paziente di età > ai 45 anni con rigurgito e/o bruciore retrosternale
Eseguire EGDS
Esofagite di grado A e B
(presenza di una o più
erosioni alla sommità delle
pliche.
Trattamento con IPP a
dosaggio pieno per 4 -6
settimane
Nei pazienti responder:
continuare con l’IPP* fino a completare le 12
settimane di trattamento; quindi ridurre
progressivamente il dosaggio nelle ultime 4
settimane fino all’interruzione del farmaco, previa
rivalutazione clinica del paziente.
Esofagite di grado C e D (presenza di
una o più erosioni confluenti fra due o
più pliche contigue, che interessano
meno del 75% o più della circonferenza
esofagea) o in quelli con sintomi
extraesofagei resistenti al dosaggio
standard
Trattamento con IPP a
dosaggio doppio per 8
settimane
Nei pazienti non responder:
ricorrere alla consulenza specialistica
per eventuale sostituzione dell’ IPP.
* preferire un IPP genericabile
37
Tabella 10. Indicazioni di terapia di mantenimento nei pazienti con MRGE
•
Nelle NERD : IPP* on demand (al bisogno per 7-15 giorni in relazione
alla severità della recidiva)
•
MRGE lieve: Terapia cronica con IPP*, iniziando con il dosaggio
massimo per poi ridurre in 8 settimane la posologia al minimo dosaggio
utile al mantenimento della remissione sintomatologica. In caso di recidive
è previsto l’impiego di dosi standard di antisecretori per periodi limitati (4-6
settimane) oppure delle dosi minime efficaci per periodi protratti in base
alla risposta dei pazienti.
•
MRGE severa: Terapia cronica con IPP* a dosaggio pieno. Nei
pazienti che hanno una risposta al trattamento iniziale è consigliatala
riduzione al 50% della dose di IPP per 2-4 settimane edin caso di
continua remissione clinica è possibile sospendere la terapia
Nelle forme severe con sintomi atipici o extraesofagei l’eventuale
riduzione della posologia od interruzione del trattamento andrà rivalutata
ogni 6/12 mesi; nelle forme complicate da Barret, la terapia non deve
essere mai interrotta.
•
*preferire un IPP genericabile
Per tutte le forme di MRGE ricordare sempre che:
• la terapia con IPP va ridotta gradualmente prima della sospensione per evitare effetti
rebound.
• La terapia può essere ripresa ogni volta che ricompaiono gli stessi sintomi con le stesse
modalità.
38
5. Delibera Regionale n. 1880 del 26 novembre 2008
Nella delibera Regionale n.1880 del 26 Novembre 2008 sono riportate le misure di razionalizzazione
per la prescrizione degli IPP al fine di regolamentare l’assistenza farmaceutica regionale e di perseguire
l’obiettivo di contenimento della spesa farmaceutica territoriale a carico del Sistema Sanitario
Regionale:
“ In coerenza con il parere favorevole espresso in data 20 febbraio 2007 dalla commissione consultiva
tecnico scientifica dell’AIFA devono essere osservate con le seguenti modalità:
a) tutti i medici prescrittori, nella normale pratica assistenziale, devono effettuare prescrizioni di
farmaci il cui costo per dose definita al giorno riferito al prezzo al pubblico non sia superiore al
prezzo minimo di riferimento calcolato in euro 0,90. In particolare, per la nota 1 devono essere
prescritti solo gli inibitori di pompa protonica a dosaggio pieno con costo entro euro 0,90 di dose
definita giornaliera;
b) la spesa addebitabile a carico del SSR per le prescrizioni di farmaci inibitori di pompa protonica è
limitata al costo del farmaco equivalente presente in tale categoria terapeutica come quantificato al
punto 1);
c) qualora il MMG e il PLS, in caso di intolleranza o possibili interazioni farmacologiche, ritenga che
sia necessario prescrivere una specialità il cui costo per giorno di terapia riferito al prezzo al pubblico
sia superiore al valore di cui al punto 1) deve giustificare e documentare la diversa scelta terapeutica
nell'ambito dell'aggiornamento della scheda sanitaria individuale del paziente, disposto dall'articolo
45, comma 2, lettera b), dell'Accordo collettivo nazionale e attestarla sulla ricetta, nello spazio
riservato alle note AIFA utilizzando il codice 148. In tal caso il cittadino non paga alcuna differenza di
prezzo;
d) i medici ospedalieri e i medici specialisti ambulatoriali esterni e interni sono tenuti, nella proposta
di prescrizione, a indicare i farmaci il cui prezzo al pubblico non sia superiore a quanto indicato al
precedente punto 1). Qualora gli stessi ritengano necessario utilizzare farmaci di prezzo superiore a
quello di riferimento devono predisporre opportuno Piano terapeutico, su modello già predisposto
dalla Regione Campania. Nel Piano terapeutico devono essere riportate le motivazioni della diversa
scelta terapeutica che, comunque, non può prescindere dai criteri di appropriatezza della Evidence
Based Medicine e dall'osservanza delle Note AIFA 1 oppure 48. Tale Piano terapeutico deve
comunque essere condiviso dal medico di medicina generale. Anche in tali casi la prescrizione di una
specialità il cui costo per giorno di terapia riferito al prezzo al pubblico sia superiore al valore
di cui al punto 1) deve essere attestata sulla ricetta, nello spazio riservato alle note AIFA
utilizzando il codice 148. In tal caso il cittadino non paga alcuna differenza di prezzo;
e) nel caso di prescrizione di farmaci il cui prezzo supera quello di riferimento e per la quale sulla
ricetta non è attestata la eventuale deroga, attraverso la utilizzazione del codice 148, i farmacisti
devono richiedere la differenza tra il prezzo di riferimento e quello del farmaco dispensato;
f) i MMG e i PLS all'atto della prescrizione devono informarsi circa precedenti dispensazioni del
primo ciclo terapeutico al fine di evitare duplicazioni;
2) sono obiettivi prioritari dei Direttori Generali delle ASL, attraverso i responsabili di Distretto e dei
Servizi farmaceutici territoriali:
• il completo controllo dell'appropriatezza prescrittiva di tali medicinali, secondo le limitazioni e le
indicazioni riportate nelle note AIFA n° 1 e 48; (ponendo particolare attenzione alla verifica delle
co-prescrizioni con i COXIB);
• effettuare controlli a campione su almeno il 30 per cento delle prescrizioni riportanti la attestazione
di deroga;
39
• programmare iniziative di farmacovigilanza attiva sull’uso di farmaci equivalenti al fine di
monitorare il rispetto dei criteri di sicurezza e prevenire eventuali distorsioni nel processo distributivo
dei farmaci;
3) la valutazione degli effetti del presente provvedimento verrà effettuata dal Settore Farmaceutico
regionale entro il termine di mesi tre dalla data di entrata in vigore dello stesso, mediante disamina
dei primi dati forniti dal Progetto S.F.E.R.A. e rinviando all’esito di tale verifica l’eventuale adozione
di ulteriori o diverse misure per il perseguimento degli obiettivi di governo della spesa farmaceutica
nell’anno 2009;
4) di disporre la trasmissione del presente provvedimento alle OO.SS. mediche e delle farmacie
convenzionate pubbliche e private nonché ai Direttori Generali delle strutture sanitarie della
Campania, perché provvedano alla massima diffusione dello stesso”
REGIONE CAMPANIA - Giunta Regionale - Seduta del 26 novembre 2008 - Deliberazione N.1880 Area Generale di Coordinamento N. 20 - Assistenza Sanitaria – Misure di governo e controllo della
spesa farmaceutica-Art.1, comma 181 L. 311/2004 e punto 4.18 Intesa Stato-Regioni del
5.10.2006. Interventi sulle modalità di prescrizione e dispensazione dei farmaci A02BC inibitori
di pompa protonica.
Essendo pervenute varie istanze interpretative concernenti l'applicazione del provvedimento DD.G.Re.
n. l 880, il 26/03/2009 la Regione Campania ha diffuso una nota esplicativa precisando quanto segue:
“Nei
casi in cui, alla data di entrata, in vigore della. Delibera n. 1880, fosse in corso una terapia,con
principi attivi il cui prezzo per DDD( dose definita giornaliera) sia superiore ad euro 0,90, predisposti
a seguito di documentata diagnosi specialistica di patologie di grado severo, quali:
esofagite di grado severo B;C,eD secondo L.A.
MRGE con sintomi tipici e/o atipici (extraesofagei) non controllati da due mesi di terapia con
inibitori di pompa protonica di prima generazione (non responders);
pazienti con comorbilità e MRGE e/o malattia ulcerosa peptica (cardiopatici,.'cirrotici, ecc.)
pazienti non controllati da due mesi di terapia con inibitori di pompa protonica' di prima
generazione" e la terapia con i predetti principi attivi, sia tuttora in corso, i MMG e PLS
giustificano la diversa scelta terapeutica utilizzando il codice 148, nello spazio riservato al1e
note AIFA. In tali ipotesi, il paziente non pagherà alcuna differenza di prezzo I medici
ospedalieri, i medici specialisti ambulatoriali interni ed esterni, nel piano terapeutico redatto
in conformità al modello previsto dalla Circolare dell' Assessorato alla Sanità, Area Assistenza
Sanitaria, prot. 2004.1003495 del 17.] 2.200.;1- oltre alla diagnosi, indicheranno sempre il
principio attivo più appropriato al caso clinico in esame,anche nell’ipotesi in cui nel rispetto
delle note AIFA e dei singoli decreti di AIC, sia ritenuto necessario l'utilizzo di farmaci di
prezzo superiore 'a quello ;' di riferimento In riferimento alla particolare attenzione alla
verifica delle coprescrizione con i COXIB va considerato·alla luce degli aggiornamenti delle
note AIFA 2006 e successivi.”
40
6. Conclusioni
Gli IPP sono farmaci utilizzati per il trattamento di patologie acido-correlate, per l’eradicazione
dell’Helicobacter pylori, per la prevenzione e la cura del danno gastrico indotto da FANS, compreso
l’ASA. I loro eventi avversi non sono molto rilevanti e sono abbastanza simili, e il loro impiego a lungo
termine è sicuro.
A parità di dosaggio non sembrano emergere differenze in termini di efficacia e sicurezza tra i diversi
IPP. Pertanto, la scelta di una molecola rispetto ad un’altra va fatta solo dopo la valutazione dei
vantaggi (relativi) di ciascun IPP (lunga esperienza clinica dell’omeprazolo, maggior rapidità nel
risolvere i sintomi del lansoprazolo, minori interazioni farmacologiche del pantoprazolo, maggior
rapidità d’azione del rabeprazolo, maggior controllo della secrezione acida dell’esomeprazolo).
In accordo con quanto stabilito dalle note AIFA 1 e 48, dalla Delibera Regionale 1880 nonché dalle
linee guida internazionali, si può concludere che gli IPP definiti di prima generazione (omeprazolo,
pantoprazolo, lansoprazolo) sono le molecole di prima scelta sia nella gastroprotezione che nel primo
approccio terapeutico al paziente con patologie acido correlate. In particolare, il pantoprazolo, avendo
un minore numero di interazione con farmaci che utilizzano il CYP450 per la metabolizzazione,
potrebbe rappresentare una prima scelta nel paziente in politerapia.
La terapia con esomeprazolo e rabeprazolo va riservata ai pazienti che manifestano intolleranza o non
rispondono al trattamento con omeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo.
In conclusione si può affermare che, come per tutti i farmaci, anche gli IPP devono essere utilizzati
quando c’è una chiara indicazione e devono essere interrotti quando è possibile. Gli IPP devono essere
utilizzati a lungo termine solo nei pazienti nei quali c’è una reale necessità di mantenere una prolungata
inibizione della secrezione acida.
41
7. Bibliografia
1. G. Coruzzi, C. Blandizzi. F. Rossi. I Farmaci inibitori della secrezione acida, protettivi dalla mucosa
gastrica. In: Farmacologia principi di base e applicazioni terapeutiche. Minerva Medica Eds, 2005 ISBN 887711-497-5.
2. Sandra Dial, et al. Use of Gastric Acid–Suppressive Agents and the Risk of Community-Acquired
Clostridium difficile–Associated Disease. JAMA. 2005;294:2989-2995
3. Richards J, Goltzman D. Proton pump inhibitors: balancing the benefits and potential fracture risks. CMAJ
2008; 179: 306-307
4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D. Proton pump inhibitors and
acute interstitial nephritis: report and analysis of 15 cases. Nephrology (Carlton). 2006;11(5):381-5.
5. Polimeni G, et al. Rabeprazole and psychiatric symptoms. Ann Pharmacother. 2007;41:1315-7.
6. Koury SI, Stone CK, La Charité DD: Omeprazole and the development of acute hepatitis. Eur J Emerg Med
1998; 5: 467-469.
7. Viana de Miguel C, Alvarez García M, Sánchez Sánchez A, Carvajal García-Pando A. Lansoprazoleinduced hepatitis Med Clin (Barc) 1997; 108: 599.
8. Schonhofer P, Werner B, Troger U. Ocular damage associated with proton pump inhibitors. Br Med J 1997;
314: 1805.
9. Chande N, Driman DK. Microscopic colitis associated with lansoprazole: report of two cases and a review
of the literature. Scand J Gastroenterol. 2007;42(4):530-3.
10. Thomson RD, Lestina LS, Bensen SP, Toor A, Maheshwari Y, Ratcliffe NR. Lansoprazole-associated
microscopic colitis: a case series. Am J Gastroenterol. 2002;97(11):2908-13.
11. Wilcox GM, Mattia AR. Microscopic colitis associated with omeprazole and esomeprazole exposure. J Clin
Gastroenterol. 2009;43(6):551-3.
12. Siriswangvat S, et al. Comparison between the effect of omeprazole and rabeprazole on the antiplatelet
action of clopidogrel. Circ J. 2010 ;74:2187-92.
13. Laine L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: fact or fiction? Am J
Gastroenterol. 2010;105:34-41.
14. http://www.fda.gov/cder/approval /n.htm.
15. Rohss K et al. AJG 2000;95:2432-3
16. Wilder-Smith C et al. Gastroenterology 2000 ;118 :A22.
17. Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database
Syst Rev 2002.
42
18. Simon LS. COX-2 inhibitors. Are they nonsteroidal anti-inflammatory drugs with a better safety profile?
Gastroenterol Clin North Am. 2001;30(4):1011-25, viii.
19. Akhtar AJ, Shaheen M.Upper gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in AfricanAmerican and Hispanic elderly patients. Ethn Dis. 2003 Fall;13(4):528-33.
20. Clark DW, Layton D, Shakir SA. Do some inhibitors of COX-2 increase the risk of thromboembolic
events?: Linking pharmacology with pharmacoepidemiology. Drug Saf. 2004;27(7):427-56.
21. Gabriel S , et al. Risk for gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs. A meta-analysis. Ann Intern. MED 1991; 115:787
22. Chan FKL, et al. Management of patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: a clinical practice
recommendation from the first international Working Party on gastrointestinal and cardiovascular effects of
non-steroidal anti-inflammatory drugs and anti-platelet agents. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2908-18
23. Leandro G, Pilotto A, Franceschi M, et al. Prevention of acute NSAID-related gastroduodenal damage: a
meta-analysis of controlled clinical trials. Dig Dis Sci 2001; 46: 1924-1936.
24. Chan FK, To KF, Wu JC, et al. Eradication of Helicobacter pylori and risk of peptic ulcers in patients
starting long-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs: a randomized trial. Lancet.
2002;359(9300):9-13.
25. Derry S, et al. Risk of gastrointestinal hemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000;
321: 1183-7
26. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, Diaz R, Commerford PJ, Valentin V, Yusuf
S; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of aspirin
dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:
observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study.
Circulation. 2003;108(14):1682-7.
27. American Gastroenterological Association medical position statement: evaluation of dyspepsia
Gastroenterology 2005.
28. VHA/DoD Clinical Practice Guideline for the management of Adults with Gastro-oesophageal Reflux
Disease in Primary care practice Marzo 2003.
29. University of Michigan Health System, “Management of Gastroesophageal Reflux Disease (GERD):
Guidelines for Clinical Care”, marzo 2002.
30. De Vault KR, Castell DO Updated Guidelines for the diagnosis and treatment of Gastroesophageal reflux
disease Am J Gastroenterol 2005; 100: 190-200.
31. Armstrong D, Bennett JR, Blum AL, Dent J, De Dombal FT, Galmiche JP, Lundell L, Margulies M, Richter
JE, Spechler SJ, Tytgat GN, Wallin L. The endoscopic assessment of esophagitis: a progress report on
observer agreement. Gastroenterology. 1996; 111: 85-92.
43
