allegato

Ippologia, Anno 14, n. 3, Settembre 2003
23
SINDROME DI CUSHING EQUINA:
RISOLUZIONE DELLA SINTOMATOLOGIA
IN 2 SOGGETTI TRATTATI CON PERGOLIDE
CUSHING-LIKE SYNDROME:
DIAGNOSIS AND THERAPY IN TWO CASES
MICAELA SGORBINI*, MICHELE CORAZZA*, MARCO MACCHERONI§,
DUCCIO PANZANI*, GIORGIO RICARDI°
* Dipartimento di Clinica Veterinaria, Facoltà di Medicina Veterinaria di Pisa, Pisa
§
Laboratorio Dosaggi Endocrinologici, Azienda Ospedaliera Pisana, Pisa
° Libero Professionista, Pisa
Riassunto
L’iperadrenocorticismo nella specie equina è una malattia relativamente frequente e con ogni probabilità è sotto-diagnosticata. Vengono presentati i casi clinici di due cavalli nei quali, grazie alla sintomatologia tipica, la diagnosi di iperadrenocorticismo è stata sospettata sin dalla prima visita e successivamente confermata attraverso la determinazione della concentrazione dell’ACTH plasmatico. I due cavalli sono stati trattati con pergolide (Nopar , Lilly, Firenze) che ha indotto un miglioramento rapido della sintomatologia. Attualmente i due soggetti sono in terapia da circa 18 mesi: uno non
presenta alcun sintomo clinico riferibile ad iperadrenocorticismo mentre l’altro presenta ancora una moderata poliuria e
polidipsia.
Summary
Two case of Cushing-like syndrome has been reported. The diagnosis has been made on suggestive clinical signs and diagnostic tests (haemathological and biochemical profiles, ACTH plasma concentrations, ACTH stimulation test and insulin plasma concentrations). In both cases, pergolide 3 mg/horse PO has been used for treatment. Both horses recovered well
without significant side effects. After 18 months of therapy the horses are still in therapy.
INTRODUZIONE
La sindrome di Cushing (Cushing-like syndrome) o Iperadrenocorticismo, nel cavallo è causata nella quasi totalità
dei casi dalla eccessiva produzione di ACTH ipofisario.
L’aumento della produzione dell’ormone sembra essere legato all’ipertrofia/iperplasia/adenoma della pars intermedia dell’ipofisi, modificazioni indotte da una diminuzione
del normale controllo inibitorio dopaminergico da parte
dell’ipotalamo (Dybdal, 1997). L’iperadrenocorticismo è
una patologia relativamente frequente nel cavallo anziano
(>19 anni) e forse di sesso femminile (Boujon et al., 1993).
La sintomatologia è caratterizzata da: perdita di peso, po-
liuria, polidipsia, iperidrosi, irsutismo e scadente qualità
del mantello associati a xerosi cutanea (Thompson et al.,
1995). I cavalli con iperadrenocorticismo, inoltre, presentano debolezza, addome pendulo, perdita delle masse muscolari in particolare a carico del dorso e della groppa. In
alcuni soggetti è possibile osservare un caratteristico rigonfiamento delle fossette retrorbitali causato da un abnorme accumulo di tessuto adiposo. La gran parte dei cavalli è affetta da infezioni cutanee e/o sistemiche recidivanti e da laminite cronica refrattaria ai trattamenti. L’insufficiente controllo delle infezioni batteriche è indotto in
primo luogo dallo stato immunodepressivo secondario all’ipercortisolemia ed in misura minore all’eventuale iper-
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Sindrome di Cushing equina: risoluzione della sintomatologia in 2 soggetti trattati con pergolide
glicemia persistente (Field e Wolf, 1988; Hillyer et al.
1992; Reed, 1998). La regolazione della glicemia nei soggetti affetti da Cushing è alterata e si può instaurare un’iperglicemia insulino-resistente e iperinsulinemia secondaria (Beech e Garcia, 1985; Beech, 1987; Reed, 1998). Altro
fenomeno secondario all’aumento cronico della concentrazione di cortisolo plasmatico è l’alterazione dell’attività riproduttiva (Love, 1993).
Lo scopo del presente articolo è quello di documentare
la risoluzione della sintomatologia in due cavalli affetti da
iperadrenocorticismo pituitario-dipendente trattati con
pergolide, un farmaco agonista della dopamina. Questa
molecola ha la capacità di ristabilire la concentrazione ipotalamica della dopamina restaurando il controllo tonico
negativo che questa esercita sulla produzione di ACTH da
parte della pars intermedia dell’ipofisi.
CASO 1
Segnalamento – Cavallo da sella italiano, femmina, di
18 anni.
presenza di rantoli umidi localizzati in particolare nelle
aree antero-ventrali. La visita ginecologica effettuata tramite esplorazione rettale ed ecografia transrettale permise
di evidenziare il quadro tipico dell’anestro invernale: ovaie
piccole con follicoli inferiori ai 10 mm di diametro ed utero flaccido uniformemente ecogeno.
Vennero prelevati campioni di sangue per effettuare l’esame emocromocitometrico, il profilo biochimico ed un
prelievo di urina (Tabb. 1, 2, 3). Sia l’esame emocromocitometrico che gli esami ematochimici risultarono nella norma
ad eccezione della glicemia: 197,7 mg/dl (intervallo di riferimento: 62-134 mg/dl) (Eades e Bounous, 1997), e di una
leggera leucocitosi e neutrofilia. L’esame chimico-fisico dell’urina permise di rilevare un basso peso specifico: 1002.
Ipotesi diagnostica – Nel piano diagnostico differenziale sono state valutate le patologie caratterizzate da poliuria/polidipsia (Tab. 4), ma l’anamnesi remota, la sintomatologia in atto, l’esame clinico e gli esami ematologici ed
ematochimici hanno indirizzato le nostre attenzioni nei riguardi della sindrome di Cushing.
Anamnesi ed esame clinico – Il soggetto, contrariamente ai due anni precedenti, risultava in anaestro nei mesi di
febbraio, marzo ed aprile. L’anamnesi remota, inoltre, riportava episodi di laminite ricorrente (Fig. 1) e quella recente sintomi quali disoressia, poliuria, polidipsia (circa 90
L/die), irsutismo (Fig. 2), iperidrosi e ottundimento del
sensorio. All’esame ispettivo era evidente l’aspetto pendulo dell’addome (Fig. 2). La temperatura corporea risultò di
39.8°C e la frequenza respiratoria lievemente aumentata
(30 atti/min). All’ascoltazione del torace venne rilevata la
FIGURA 2 - Irsutismo e addome pendulo.
Tabella 1
Profilo ematologico-caso 1
RBC (M/uL)
Intervalli di riferimento
6.32
6,5-9.9
WBC (K/uL)
9.5
5.0-9.0
HGB (g/dl)
12.7
12-18
HCT (%)
32.7
32-53
MCV (fL)
52
38-50
MCH (fL)
MCHC (g/dL)
PLT (K/uL)
Neutrofili (%-mcL)
Eosinofili (%-mcL)
FIGURA 1 - Alterazione nella crescita della parete come segno di laminite ricorrente.
Risultati
20
13-20
38.6
32-39
193
120-400
90%-8550
22-52/3000-6000
0
0-8/0-800
Basofili (%-mcL)
1%-95
0-0,3/0-100
Linfociti (%-mcL)
9%-855
17-58/1500-5000
Monociti (%-mcL)
0
0-5/0-700
Ippologia, Anno 14, n. 3, Settembre 2003
25
Tabella 2
Profilo biochimico-caso 1
Urea
Creatinina
Glicemia
Colesterolo
Trigliceridi
Proteine totali
Albumina
Risultati
Intervalli di riferimento
17,7 mg/dl
1,17 mg/dl
197,7 mg/dl
60,3 mg/dl
28,9 mg/dl
6,75 gr/dl
3,31 gr/dl
10-24 mg/dl
1,2-1,9 mg/dl
75-115 mg/dl
58-88 mg/dl
4-44 mg/dl
5,2-7,9 gr/dl
2,6-3,7 gr/dl
Ca
P
ALT
AST
CPK
ALP
GGT
Tabella 3
Esame urine-caso 1
Peso specifico
pH
Sangue
Proteine (mg/dl)
Glucosio (mg/dl)
1002
8
Assente
Assenti
Assente
Diagnosi – L’ipotesi diagnostica è stata indagata mediante il test di stimolazione con ACTH sintetico, attraverso la determinazione della concentrazione basale e postACTH del cortisolo plasmatico (chemoluminescenza, IMMUNOLITE Analyzer, DPC, Diagnostic Corporation,
USA); inoltre è stata dosata l’insulinemia basale (chemoluminescenza, IMMUNOLITE Analyzer, DPC, Diagnostic Corporation, USA) perché l’elevato valore basale dell’insulina è ritenuto indicatore di sindrome di Cushing nel
cavallo (Beech e Garcia, 1985; Beech, 1987; Reed, 1998;
Reeves et al., 2001).
Il test di stimolazione con ACTH è stato effettuato somministrando tetracosaetide esacetato (Synacthen®, Novartis Farma) 100 IU/kg IV e prelevando campioni di sangue
per la determinazione del cortisolo plasmatico prima e dopo 2 ore dalla inoculazione del farmaco (Reed, 1998). Sia
il cortisolo basale che quello post-ACTH risultarono entro
i valori di riferimento: rispettivamente 146 nmol/l (intervallo di riferimento: 25-155 nmol/l) e 366 nmol/l (intervallo di riferimento: <400 nmol/l). L’insulinemia basale ri-
Risultati
Intervalli di riferimento
9,5 mg/dl
3,5 mg/dl
10 mU/ml
77,9 mU/ml
22,7 mU/ml
154,3 mU/ml
13,4 mU/ml
11,2 –13,6 mg/dl
3,1-5,6mg/dl
3-23 mU/ml
226-366mU/ml
3-23 mU/ml
143-395 mU/ml
4,3-13,4 mU/ml
sultò elevata: 241 mUI/ml (intervallo di riferimento: 5.4036.00 mUI/ml).
Oltre il valore elevato di insulinemia basale, un’ulteriore
conferma all’ipotesi diagnostica è stata l’alta concentrazione dell’ACTH plasmatico: 155 pg/ml (valore di riferimento: ≤35 pg/ml) (Perkins et al., 2002). La determinazione
dell’ACTH endogeno è stata effettuata su un campione di
sangue raccolto in EDTA ed analizzato entro 2 ore dal
prelievo. L’ACTH plasmatico è stato dosato mediante un
sistema automatizzato immunoenzimatico in chemoluminescenza (IMMUNOLITE Analyzer, DPC, Diagnostic
Corporation, USA), validato per la specie equina da
Perkins et al. (2002). Al fine di stabilire un nostro intervallo di riferimento, abbiamo determinato la concentrazione
dell’ACTH plasmatico su 5 cavalle clinicamente sane e di
età compresa tra 17 e 22 anni. La media delle determinazioni è risultata essere 13.4±2.23 pg/ml, molto simile a
quella riportata da altri autori (Couetil et al. 1996:
18.68±6.79 pg/ml, Perkins et al. 2002: ≤35 pg/ml).
Terapia – Allo scopo di prevenire l’aggravamento del
quadro polmonare la cavalla venne sottoposta a terapia
con antibiotici. Per quanto riguarda il trattamento specifico per l’endocrinopatia, il soggetto è stato trattato con un
farmaco agonista della dopamina: il pergolide (Nopar,
Lilly, Firenze) alla dose di 3 mg/die. Questa molecola ha la
capacità di ristabilire la concentrazione ipotalamica della
dopamina, restaurando il controllo tonico negativo che
questa esercita sulla produzione di ACTH della parte intermedia dell’ipofisi. Gli effetti collaterali, quali sudorazione, dispnea, secchezza delle fauci, sono stati evitati sommi-
Tabella 4
Malattie considerate nella diagnosi differenziale e loro differenze-Caso 1
S. Cushing
IRC
IEC
DMID
CES e PI
PPr
Sintomi
PP, AM, I, II, AP, A, Lr
AM, PP, EV
AM, PP, IT
PP, P
PP, AnP
PP
Analisi di laboratorio modificate
> Glicemia
> Insulina
> ACTH
< PS urine
> Proteinuria
> Urea
> Creatinina
< PS urine
> ALT, AST, GGT
> BT e BD
< Albumina
> Glicemia
< Insulina
< PS urine
< PS urine
Legenda - IRC: Insufficienza renale cronica; IEC: insufficienza epatica cronica; DMID: diabete mellito insulino-dipendente; CES: consumo eccessivo di sale; PI:
poliuria iatrogena; PPr: polidipsia primaria; PP: poliuria/polidipsia; AM: atrofia muscolare; I: irsutismo; II: iperidrosi; AP: addome pendulo; A: anestro; Lr: laminite ricorrente; EV: edema ventrale; IT: ittero; P: polifagia; AnP: anamnesi positiva.
26
Sindrome di Cushing equina: risoluzione della sintomatologia in 2 soggetti trattati con pergolide
nistrando il pergolide alla dose di 0.5 mg al giorno ed incrementando la dose di 0.5 mg ogni 3 giorni fino a raggiungere la dose di 3 mg giornalieri (Munoz et al., 1996).
È stato scelto il pergolide e non altri farmaci (bromocriptina: agonista della dopamina; ciproeptadina: antagonista
della serotonina) perché la formulazione in commercio
permette di avere la dose giornaliera concentrata in poche
compresse, risultando quindi comoda per la somministrazione per via orale.
Ipotesi diagnostica – In questo caso, come nel precedente, l’anamnesi remota, la sintomatologia in atto, l’esame clinico e gli esami ematologici ed ematochimici hanno
indirizzato le nostre attenzioni nei riguardi della sindrome
di Cushing escludendo le altre cause di poliuria e polidipsia (Tab. 8).
Follow up – In accordo con quanto osservato da altri
(Reed, 1998), la cavalla ha presentato un miglioramento
dello stato del sensorio e dell’appetito dopo 4 settimane
di terapia. La poliuria, la polidipsia e l’iperidrosi sono
scomparse progressivamente entro 7 settimane, mentre il
processo respiratorio si è risolto in circa 10 giorni di terapia con antibiotici. L’attività ovarica è ripresa circa 60
giorni dopo l’inizio della terapia ed è continuata per tutta
la stagione riproduttiva. A distanza di 45 giorni e di 14
mesi dall’inizio della terapia è stata ripetuta la determinazione dell’ormone adrenocorticotropo. La concentrazione plasmatica dell’ACTH è risultata di 26.8 pg/dl al primo controllo e di 27.7 pg/ml nel secondo. La cavalla allo
stato attuale risulta clinicamente sana e l’attività ovarica è
normale.
CASO 2
Segnalamento – Cavallo da sella francese, femmina, di 25
anni.
Anamnesi ed esame clinico – L’anamnesi remota riportava una zoppia agli arti anteriori compatibile con una laminite ricorrente. La cavalla presentava poliuria (Fig. 3),
polidipsia (120 L/die), irsutismo, addome pendulo e marcato rigonfiamento delle fossette retro-orbitali (Fig. 4). La
frequenza cardiaca e respiratoria erano nella norma. Anche in questo caso l’esame emocromocitometrico e gli esami ematochimici risultarono entro i limiti di riferimento
(Tabb. 5, 6, 7), ad eccezione di un moderato aumento della glicemia (131.5 mg/dl) ed un basso peso specifico delle
urine: 1007.
FIGURA 4 - Rigonfiamento delle fossette retrorbitali.
Tabella 5
Profilo ematologico-caso 2
Risultati
Intervalli di riferimento
7.07
6,5-9.9
WBC (K/uL)
7.2
5.0-9.0
HGB (g/dl)
12.4
12-18
RBC (M/uL)
FIGURA 3 - Poliuria: box con truciolo completamente imbibito di urina.
HCT (%)
33,8
32-53
MCV (fL)
48
38-50
MCH (fL)
17,6
13-20
MCHC (g/dL)
36,7
32-39
PLT (K/uL)
123
120-400
Neutrofili (%-mcL)
66/4752
22-52/3000-6000
Eosinofili (%-mcL)
0
0-8/0-800
Basofili (%-mcL)
0
0-0,3/0-100
Linfociti (%-mcL)
25/1800
17-58/1500-5000
Monociti (%-mcL)
9/648
0-5/0-700
Ippologia, Anno 14, n. 3, Settembre 2003
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Tabella 6
Profilo biochimico-caso 2
Urea
Creatinina
Glicemia
Colesterolo
Trigliceridi
Proteine totali
Albumina
Risultati
Intervalli di riferimento
29 mg/dl
1,66 mg/dl
131,5 mg/dl
67 mg/dl
21 mg/dl
6,01 gr/dl
2,99 gr/dl
10-24 mg/dl
1,2-1,9 mg/dl
75-115 mg/dl
58-88 mg/dl
4-44 mg/dl
5,2-7,9 gr/dl
2,6-3,7 gr/dl
Ca
P
ALT
AST
CPK
ALP
GGT
Intervalli di riferimento
11,7 mg/dl
2,81 mg/dl
7 mU/ml
257 mU/ml
66 mU/ml
181 mU/ml
9 mU/ml
11,2 –13,6 mg/dl
3,1-5,6 mg/dl
3-23 mU/ml
226-366 mU/ml
3-23 mU/ml
143-395 mU/ml
4,3-13,4 mU/ml
centrazioni ritenute fisiologiche. A conferma del dato di
laboratorio la cavalla presenta ancora lieve poliuria e polidipsia.
Tabella 7
Esame urine-caso 2
Peso specifico
pH
Sangue
Proteine (mg/dl)
Glucosio (mg/dl)
Risultati
1007
8
Assente
Assenti
Assente
CONCLUSIONI
Diagnosi – La diagnosi è stata confermata con la determinazione dell’ACTH plasmatico che è risultato molto
elevato (370 pg/ml) confermando il sospetto diagnostico,
mentre l’insulinemia basale (15.5 mUI/ml, normale 5.4036.0 mUI/ml) risultò nella norma probabilmente perché la
glicemia era di poco oltre i limiti di riferimento.
Terapia – È stato somministrato il pergolide con lo stesso protocollo applicato nel caso precedente, sino alla dose
finale di 4 mg/die a causa del perdurare di alcuni sintomi.
Follow up – La sintomatologia del soggetto è migliorata
in 4-6 settimane circa, ad eccezione di una moderata poliuria e polidipsia tutt’ora persistente; la zoppia si è risolta,
lo stato del mantello è migliorato e le fossette sopraorbitali
sono ritornate normali.
La concentrazione dell’ACTH plasmatico è stata controllata a distanza di 2 e 4 mesi ed è risultata: 91.9 pg/ml al
primo controllo e 59.1 pg/ml nel secondo, mostrando un
miglioramento progressivo, ma senza tornare entro le con-
L’iperadrenocorticismo nella specie equina è una malattia relativamente frequente e con ogni probabilità è un’affezione a tutt’oggi poco diagnosticata. I motivi della sottovalutazione di questa endocrinopatia probabilmente sono
da ricondurre a difficoltà quali: a) mancato interesse dei
proprietari ad intraprendere spese mediche e di laboratorio in soggetti anziani, b) cortei di sintomi non sempre
completi, c) difficoltà dei medici veterinari ad individuare
laboratori specializzati in grado di determinare la concentrazione dell’ACTH plasmatico. Nel nostro caso i due soggetti documentati presentavano pressoché tutti i sintomi
classici della malattia e la diagnosi è stata sospettata sin
dalla prima visita. La diagnosi definitiva di iperadrenocorticismo è stata possibile attraverso la determinazione della
concentrazione dell’ACTH plasmatico perché entrambi i
cavalli possedevano valori molto più elevati dei soggetti di
controllo. Nella nostra esperienza quest’ultimo test ha offerto le garanzie migliori per la conferma della diagnosi
considerando la variabiltà del comportamento degli altri
parametri. Infatti nel caso 1, pur in presenza di elevate
concentrazioni di insulinemia e glicemia, il test di stimolazione con ACTH non ha mostrato l’aumento atteso della
cortisolemia, e nel caso 2 la glicemia era di poco oltre la
norma e l’insulinemia, entro i limiti di riferimento.
Tabella 8
Malattie considerate nella diagnosi differenziale e loro differenze-Caso 2
S. Cushing
IRC
IEC
DMID
CES e PI
PPr
Sintomi
PP, RFR, I, AP, Lr
AM, PP, EV
AM, PP, IT
PP, P
PP, AP
PP
Analisi di laboratorio modificate
> ACTH
< PS urine
> Proteinuria
> Urea
> Creatinina
< PS urine
> ALT, AST, GGT
> BT e BD
< Albumina
> Glicemia
< Insulina
< PS urine
< PS urine
Legenda - IRC: Insufficienza renale cronica; IEC: insufficienza epatica cronica; DMID: diabete mellito insulino-dipendente; CES: consumo eccessivo di sale; PI:
poliuria iatrogena; PPr: polidipsia primaria; PP: poliuria/polidipsia; AM: atrofia muscolare; RFR: rigonfiamento delle fossette retrorbitali; I: irsutismo; II: iperidrosi; AP: addome pendulo; A: anestro; Lr: laminite ricorrente; EV: edema ventrale; IT: ittero; P: polifagia; AP: anamnesi positiva.
28
Sindrome di Cushing equina: risoluzione della sintomatologia in 2 soggetti trattati con pergolide
Il trattamento con pergolide ha indotto un miglioramento
rapido della sintomatologia ed in particolare la risoluzione di
problemi gravi quali la laminite, l’atrofia muscolare e la poliuria/polidipsia. Inoltre nel caso della cavalla da sella italiana, il farmaco ha permesso di ristabilire l’attività ovarica. Ulteriore conferma della sua efficacia è anche la progressiva diminuzione della concentrazione dell’ACTH rilevata durante
il periodo di monitoraggio dei due cavalli.
In conclusione la determinazione dell’ACTH endogeno
è stata fondamentale per la diagnosi di iperadrenocorticismo ed il trattamento farmacologico con il pergolide efficace. La somministrazione di questo farmaco, inoltre, è risultata pratica considerando che la dose giornaliera è contenuta in sole 3-4 compresse, facilmente somministrabili
tal quali o sciolte nell’acqua.
Ringraziamenti
Si ringraziano per la collaborazione tecnica: il dott. Sergio
Demi, la dott.ssa Elena Luchetti e la sig.ra Simona Rela.
Parole chiave
Cavallo, Sindrome di Cushing, ACTH endogeno, pergolide.
Key words
Cushing-like syndrome, horse, pergolide, ACTH.
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