CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA Insegnamento di: Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Prof. Sebastiano Squatrito Il sistema ipotalamoipofisario GH Livelli circolanti basali: 1-10 ng/ml Cause di variabilità: - secrezione pulsatile (picco max durante sonno profondo) - età: valore max alla nascita, picco puberale - stress: ipoglicemia, esercizio fisico - stato nutrizionale Effetti biologici fegato, muscoli: captaz. glucosio glicemia insulina Metabolici (diretti): antiinsulinici adipociti: lipolisi FFA chetogenesi resist. Insulinica anabolizzanti: sintesi proteica Accrescimento: mediati da IGF1 e 2 sintetizzate in molti tessuti (fegato, rene, cartilagine, fibroblasti) Controllo della secrezione Principale: - ormoni ipotalamici: -- GHRH (stimolatore) -- Somatostatina (inibitore) Accessorio: esercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelli segnali metabolici: GH :nel digiuno, diabete tipo 1 scompensato, dopo arginina, ipoglicemia GH :nell’obesità, iperglicemia, carico di acidi grassi segnali ormonali: GH :da Ghrelina, steroidi sessuali, ipotiroidismo GH :nell’ipertiroidismo, glucocorticoidi elevati (Cushing) o bassi (Addison) segnali neurovegetativi: GH :da agonisti 2 centrali (clonidina) e dopaminomimetici (L-Dopa) Controllo Della Secrezione Del GH glucocorticoidi stress + + esercizio aminoacidi sonno + + + glucosio - Fattori Che Inibiscono O Stimolano La Secrezione Del GH Inibiscono Stimolano ____________________________________________________ - Introduzione di cibo - Obesità - Età - Atropina - Antagonisti recettori oppioidi - Glucocorticoidi - Ipotiroidismo - Digiuno - Perdita di peso - Sonno - Pubertà - Esercizio fisico - Oppioidi - L-Dopa - Aminoacidi - Alfa-2 agonisti - Propanololo - Testosterone - Estradiolo Acromegalia Acromegalia Definizione Akron = Estremità Megas = Ingrossamento In maniera più estensiva: “ Condizione clinica caratterizzata da eccessiva crescita scheletrica e dei tessuti molli, ed alterazioni metaboliche causate da un eccesso di GH circolante ed elevati livelli plasmatici di IGF-1” Acromegalia Epidemiologia Incidenza 3-4 casi/milione Prevalenza 40-50 casi/milione Età media all’esordio 32 anni Età media alla diagnosi 42 anni Cause di Acromegalia Melmed S. N Engl J Med 2006;355:2558-2573 Aumentata secrezione di GH Tumori Tumori ipofisari Tumori ipofisari (95%) ectopici (<1%) extraipofisari (<1%) • adenoma • iperplasia • carcinoma • seno sfenoideo • seno faringeo • pancreas • polmone • ovaio, mammella Aumentata secrezione di GH-RH Eutopica (<1%) Ectopica (circa 2%) •ganglioneuroma •amartoma •carcinoidi •tumore polmonare •feocromocitoma Acromegalia Fisiopatologia Sintomi neurologici Adenoma Effetto massa Ipopituitarismo: LH-FSH GH Effetti metabolici (IGT/Diabete) IGF1 Ipogonadismo Deficit steroidi sessuali Ipertrofia tessuti molli e visceri Accrescimento Deposizione sottoperiostea: allargamento Osso Proliferazione cartilagini epifisi: allungamento (solo giovani) Acromegalia Patogenesi •Ruolo della disfunzione ipotalamica •Alterazione del ritmo di secrezione del GH • frequenza • livelli basali di GH • ampiezza dei picchi • secrezione tonica anzichè pulsatile • desensitizzazione delle cellule somatotrope in risposta al GH-RH •Aumentata o alterata azione del GH-RH •Riduzione della secrezione /azione della somatostatina Acromegalia Manifestazioni Cliniche ACROMEGALIA Espansione del tumore - Cefalea - Disturbi visivi Aumento del GH Ipopituitarismo - Modificazioni morfologiche - Letargia - Alterazioni endocrine - Infertilità - Alterazioni metaboliche - Astenia - Perdita libido Segni Clinici Di Acromegalia Sintomi Frequenza (%) --------------------------------------------------------------------------------------Segni locali del tumore •Ingrossamento dell’ipofisi 99 •Disturbi del campo visivo 20 •Cefalea 70 Alterazioni somatiche •Ispessimento acrale •Ispessimento tessuti molli mani e piedi •Prognatismo e malocclusione •Acroparestesie •Cifosi •Artropatia •Sindrome del tunnel carpale •Aumento di peso 100 100 30 50 50 75 30 50 Segni Clinici Di Acromegalia Sintomi Frequenza (%) -------------------------------------------------------------------------------------------------------Alterazioni cutanee •Iperidrosi 80 •Ipertricosi 70 Visceromegalia •Ingrossamento della lingua 30 •Ingrossamento della tiroide 40 •Ingrossamento del rene ( filtrazione e riassorbimento) 30 •Poliposi intestinale (carcinomi del colon) 25 •Dolicomegacolon (stipsi) 50 Segni cardiovascolari •Ipertrofia del ventricolo sinistro 50 •Ipertensione 25 •Aritmia grave 10 •Scompenso congestizio 10 Disturbi del sonno •Apnea notturna o ostruzione delle vie aeree superiori 50 Segni Clinici Di Acromegalia Sintomi Frequenza (%) ------------------------------------------------------------------------------------------------------- Alterazioni endocrino/metaboliche •Amenorrea •Perdita della libido/impotenza •Galattorrea •Iperprolattinemia •Alterata tolleranza al glucosio •Diabete mellito •Alterata funzione tiroidea 50 45 40 35 30 5 10 Psicopatologia •Letargia •Depressione •Perdita dell’autostima 50 30 35 Melmed S. N Engl J Med 2006;355:2558-2573 Diagnosi Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene Sintesi dell’ACTH Funzioni dell’ACTH Regola l’attività ed il trofismo della corteccia surrenale agisce sulle cellule della zona fascicolata e reticolare del corticosurrene con produzione di cortisolo ed androgeni presenta una secrezione pulsatile con un ritmo giornaliero che il picco al mattino prima del risveglio ed un decremento nel pomeriggio Regolazione della Secrezione di ACTH Il principale regolatore è il CRH prodotto dai nuclei paraventricolari dell’ipotalamo. Viene secreto in modo pulsatile Altri fattori che stimolano la secrezione di ACTH: traumi esposizione al freddo interventi chirurgici ipossia ipoglicemia Il Surrene Istologia • Le ghiandole surrenali si compongono di uno strato corticale esterno e di uno midollare interno che rispecchiano diverse origini embriologiche. • Lo strato corticale a sua volta è così suddiviso (dall’esterno verso l’interno): – Glomerulare (ormoni mineralcorticoidi) – Fascicolare (ormoni glucocorticoidi) – Reticolare (ormoni androgeni) – L’ormone adrenocorticotropo (ACTH, corticotropina) provoca ipertrofia delle cellule corticali • La regione midollare, costituita da cellule postgangliari, produce le catecolamine adrenalina, noradrenalina in risposta allo stimolo proveniente dalle fibre pregangliari dei nervi splancnici. Glomerulare Fascicolare Reticolare Fisiologia Il colesterolo è il precursore comune degli ormoni corticosurrenalici. La liberazione del Cortisolo è DOC PROGESTERONE OH-PREGNENOLONE regolata dal sistema ipotalamo- CORTICOSTERONE OH-PROGESTERONE DHEA OH-CORTICOSTERONE DESOSSICORTISOLO ANDROSTERONE CORTISOLO TESTOSTERONE ipofisi-surrene con un COLESTEROLO PREGNENOLONE meccanismo a feedback negativo ALDOSTERONE . L’Aldosterone è regolato principalmente dal sistema renina-angiotensina Gli Androgeni surrenalici sono controllati dall’ACTH ipofisario GLOMERULARE FASCICOLARE-RETICOLATA Effetti dei mineralcorticoidi REGOLANO LA CONCENTRAZIONE DI Na e K Gli ormoni mineralcorticoidi regolano la concentrazione di sodio e di potassio nel volume extracellulare Tale azione viene esplicata a livello renale, attraverso un riassorbimento degli ioni sodio e l’eliminazione degli ioni potassio e degli idrogenioni. CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo -favorisce l’accumulo di glicogeno -aumenta la liberazione di glucosio -inibisce l’uptake di glucosio - -stimola la lipolisi con aumento degli acidi grassi liberi -stimola la differenziazione degli adipociti e la deposizione viscerale -ob. viscerale -dislipidemia -insulino-resistenza -diabete mellito CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo a livello della muscolatura liscia vasale aumenta la sensibilità agli agenti vasopressori (catecolamine e angiotensina II) diminuisce la dilatazione NO-mediata aumenta la ritenzione di sodio e la perdita di potassio aumenta la portata cardiaca ipertrofia cardiaca ipertensione arteriosa CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo stimola l’attività osteoclastica inibisce l’attività osteoblastica inibisce l’assorbimento intestinale di calcio aumenta l’escrezione renale di calcio ipercalciuria osteoporosi CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Effetti del Cortisolo il sistema nervoso centrale è ricco di recettori per il cortisolo; in particolare a livello dell’ippocampo, del setto e dell’amigdala che sono riconosciuti essere i centri del comportamento, dell’umore, dell’apprendimento e della memoria della concentrazione della memoria insonnia - labilità emotiva - irritabilità - depressione Effetti degli androgeni surrenalici Gli androgeni surrenalici (androstenedione, DHEA e DHEA-S) costituiscono dei precursori per la sintesi di testosterone e diidrotestosterone. La loro azione è fisiologicamente rilevante nelle fasi dello sviluppo puberale Nell’adulto il loro ruolo è scarso nell’uomo e di maggior rilievo nella donna. In caso di iperincrezione la trasformazione degli androgeni surrenalici in testosterone e diidrotestosteone può determinare nella donna quadri di irsutismo o virilizzazione PRECURSORI PER LA SINTESI DI TESTOSTERONE POSSIBILE EFFETTO DI VIRILIZZAZIONE NELLA DONNA Effetti delle amine vasoattive Le catecolamine prodotte dalla midollare del surrene sono costituite dall’adrenalina (prevalente) e dalla noradrenalina. Le azioni delle catecolamine sono molteplici in ragione del fatto che esse possono legarsi a diversi tipi di recettori che sono distribuiti in maniera diversa nell’organismo (parete dei vasi, cuore, bronchi) esplicando così molteplici effetti. AUMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA E DEL FLUSSO CORONARICO STIMOLAZOINE DELLA CHETOGENESI E DELLA LIPOLISI SECREZIONE DI RENINA DA PARTE DEL RENE BRONCODILATAZIONE IPERCORTISOLISMO Classificazione degli Ipercortisolismi Patologici Fisiologici - S.di Cushing - Stress cronico -endogena -esogena - Stati psichiatrici -alcolismo cronico -anoressia nervosa - Obesità addominale - Resistenza ai glucocorticoidi - Gravidanza - Esercizio fisico - Malnutrizione Sindrome Di CUSHING Condizione caratterizzata da eccesso di glucocorticoidi conseguente all’eccessiva produzione surrenalica per causa primitiva o per l’eccessiva produzione di ACTH da tumore ipofisario od altro tumore Malattia Di CUSHING Condizione dovuta all’ipersecrezione di ACTH da adenoma ipofisario o ipersecrezione di CRH SINDROME DI CUSHING • Ha una frequenza di 8-10 casi per milione • Si presenta in ogni età, più spesso tra i 10 e i 50 anni. • Predomina nel sesso femminile con rapporto di 1/6 Ipercortisolismo endogeno ACTHdipendente ed ACTH-indipendente ACTH-dipendente X X X X ACTH-indipendente Ipercortisolismo (S. di Cushing) Patologia ACTH dip ACTH indip Patologia ipofisaria secernente ACTH (80% adenoma) associata a iperplasia surrenalica diffusa iperplasia surrenalica micronodulare iperplasia surrenalica macronodulare Produzione ectopica di ACTH Produzione ectopica di CRH Somministrazione esogena di ACTH X X X X X X Patologia surrenalica(20%): adenoma singolo adenomi multipli carcinoma Somministrazione esogena di steroidi S. da pseudocushing (depressione, alcolismo) X X X X X Principali Tumori Producenti ACTH Ectopico Carcinoma a piccole cellule del polmone Timoma Tumori pancreatici Carcinoidi Carcinoma midollare della tiroide Feocromocitoma e tumori correlati Manifestazioni Cliniche assottigliamento Modalità di Presentazione acne Clinica dei capelli guance rosse facies lunare gibbo di bufalo ipertensione infarcimento fosse aumento dei sopraclavicolari peli terminali iperpigmentazione incremento ponderale obesità centripeta ipotrofia muscolare cute sottile strie rubre ipogonadismo ecchimosi Lenta guarigione delle ferite Segni/sintomi Ipercortisolismo manifestazioni cliniche Obesità tronculare Pletora faciale Intolleranza glucidica Astenia, miopatia pross. Ipertensione Alterazioni psicologiche Ecchimosi Irsutismo Oligo-amenorrea Impotenza Acne, seborrea Strie addominali Crolli vertebrali Iperpigmentazione Cefalea Esoftalmo Dolore addominale Incidenza (%) 79-97 50-94 39-90 29-90 74-97 31-86 23-86 64-81 55-80 55-80 26-80 51-71 40-50 4-16 0-47 0-33 0-21 Diagnosi Diagnosi di Sindrome di Cushing Diagnosi differenziale delle varie cause di sindrome di Cushing Diagnosi di Sindrome di Cushing Test di screening di primo livello: • Cortisolo libero urinario/24 ore (CLU) • Cortisolo “salivare” serale (ore 23) • Test di soppressione con desametasone (TSD) a basse dosi Diagnosi di sindrome di Cushing Test di primo livello: Cortisolo libero urinario/24 ore (CLU) Falsi negativi (normale in soggetti con SC): • Se sospetto clinico, fino a 3 raccolte urinarie (falso negativo raro) • Eventuale correzione per creatinina (raccolta inadeguata) • Clearance della creatinina <30 ml/min riduce CLU • Ipercortisolismo lieve (SC preclinica) Falsi positivi (elevato in soggetti normali): • Obesità • Ipertiroidismo • Consumo di liquirizia da ricordare: Un CLU > 4 volte il limite normale superiore è diagnostico di SC Ipercortisolismo endogeno ACTHdipendente ed ACTH-indipendente ACTH-dipendente X X X X ACTH-indipendente Diagnosi di sindrome di Cushing Test di primo livello: Test al Desametazone Esecuzione: • Rapido: 1 mg per os alle 23, cortisolemia il mattino dopo • 2 giorni: 0.5 mg x 4 /die per 2 giorni, cortisolemia il mattino del 3° g. oppure CLU al 2° giorno di dexa. Risultati: • Normale: cortisolo < 1.8 mg/dl CLU < 10 m g/24 ore da ricordare: • La concordanza di CLU e TSD a basse dosi rappresenta un criterio diagnostico fortemente attendibile Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di Cushing Produzione ectopica di CRH Patologia ipofisaria (80% adenoma) Produzione ectopica di ACTH Patologia surrenalica(20%): Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di Cushing Esami funzionali • Dosaggio dell’ACTH • Test al Desametazone ad alte dosi • Test al CRH Esami morfologici • RMN ipofisaria • TAC/RMN surrenalica • Scintigrafia surrenalica • Indagini radiologiche per la ricerca di tumori occulti secernenti ACTH ectopico Diagnosi Differenziale SC Dosaggio dell’ACTH Dosaggio ACTH ACTH non soppresso (>20 pg/ml) SC ACTHdipendente * ACTH soppresso (<10 pg/ml) SC ACTHindipendente TAC/RMN surreni Da ricordare: Se ACTH tra 10 e 20 pg/ml Test al CRH *Nessun test dinamico discrimina con certezza tra morbo di Cushing e SC da ACTH ectopico Diagnosi Differenziale SC TSD ad alte dosi per distinguere tra Cushing Ipofisario e Surrenalico Esecuzione: •Rapido: 8 mg per os alle 23, cortisolemia il mattino dopo •2 giorni: 2 mg x 4 /die per 2 gg., cortisolemia il mattino del 3° g. Risultati: Soppressione >50% Cushing Ipofisario Soppressione <50% Cushing Surrenalico da ricordare: • non discrimina con certezza tra Cushing Ipofisario e ACTH ectopico • discrimina bene la SC surrenalica (soppressione <50%) Diagnosi Differenziale SC Test al CRH: per distinguere tra M. di Cushing e ACTH ectopico Esecuzione (non standardizzata): • 1 m g/Kg o 100 mg i.v. CRH ovino o umano, con dosaggio dell’ACTH a 0-15-30 min o del cortisolo a 0-15-30-45 min Risultati (non standardizzati): • Morbo di Cushing: aumento dell’ACTH del 35-50% o del cortisolo del 14-20% da ricordare: • non discrimina con certezza tra M. di Cushing e ACTH ectopico • discrimina bene la SC surrenalica (nessuna risposta) Diagnosi differenziale SC RMN ipofisi Dosaggio ACTH ACTH non soppresso (>20 pg/ml) SC ACTHdipendente RMN ipofisi Da ricordare: • rivela adenoma ipofisario nel 60% dei pazienti • incidentaloma ipofisario < 5 mm nel 10% della popolazione generale RMN ipofisi TAC Addome Algoritmo Diagnostico Sospetto clinico Cortisolo Urinario Libero aumentato Mancata soppressione al test al Dexa a basse dosi Ipercortisolismo S. Di Cushing •ACTH •Test al CRH •Dexa 8 mg •CT/MRI surrene •MRI Ipofisi Surrenalico Ipofisario Ectopico basso non risponde non sopprime massa normale normale/alto risponde sopprime normale/iperplasia tumore (60%) molto alto non risponde non sopprime normale/iperplasia normale glucocorticoidi stress + + esercizio aminoacidi sonno + + + glucosio - __ GH-RH - Somatostatina IPOTALAMO GH IPOFISI _ _ Fegato IGF-1 Rene Cuore Altri tessuti IGF-1 IGF-1 IGF-1 Controllo della Secrezione del GH Melmed S. N Engl J Med 2006;355:2558-2573