UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI BRESCIA FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA Clinica Neurologica Direttore: Prof. A. Padovani CASO CLINICO “Non mi viene la parola”: disturbo di memoria o disturbo del linguaggio? T.A. ♂ 70 anni Giunge alla nostra osservazione per iniziale disturbo di memoria e difficoltà nel reperimento dei vocaboli presente da alcuni mesi e con decorso lentamente ingravescente ‐ Anamnesi fisiologica: Nato a termine, gravidanza fisiologica, parto eutocico. Sviluppo psico‐fisico nella norma a parte ricovero in un sanatorio all’età di 8 anni per TBC polmonare. Destrimane, scolarità diploma scuola media inferiore, attualmente pensionato ha svolto attività di operaio (per 30 anni) presso un’industria per la produzione di materiali ferroviari (lavorazione di Fe, acciai). Da sempre è fortemente impegnato in ambito politico/sociale: Militante presso il partito socialista fin dalla giovane età, eletto sindaco di Lovere all’età di 40 aa, direttore del museo della guerra bianca di Temù, membro del consiglio nazionale della guerra bianca, attivo nell’ANPI, presidente di due circoli culturali… Svolge attività sportiva costantemente (passeggiate in montagna). Nega allergie a farmaci o altre sostanze. Coniugato, vive con la moglie. Riferisce dieta libera e varia, eupepsia. Beve saltuariamente 1 bicchiere di vino. Ex fumatore di circa 20 sig/die, pipa e sigari fino all’età di 46 aa (fumava dai 18 aa circa). Sfinteri normocontrollati, diuresi e minzione nella norma. Alvo regolare. Negli ultimi mesi riferisce difficoltà nell’addormentamento e risvegli notturni ‐ Anamnesi famigliare: Madre deceduta a 75 aa per epatopatia HCV+, padre morto a 78 aa per scompenso diabetico, aveva un carattere molto intollerante che è peggiorato con l’età. 3 sorelle decedute in giovane età (neonata, infante, 3 aa) per causa non meglio precisata (infezione?) Una sorella di 77 aa in abs, un’altra sorella di 65 aa con tireopatia non meglio precisata, un fratello di 59 aa con pregressa infezione da leptospira. Dubbia familiarità per neurodegenerazione per il papà ‐ Anamnesi patologica remota: ‐ all’età di 8 anni ricovero presso un sanatorio per TBC polmonare, il pz riferisce da allora di non aver più accusato disturbi respiratori, i controlli radiologici mostrano esiti stabilizzati dei processi granulomatosi ‐ riscontro da parecchi anni di Ab HCV + con enzimi epatici elevati (GGT) ‐ Ipertensione arteriosa labile ‐ ipercolesterolemia con valori tra 250‐300 mg/dl ‐ Tp domiciliare prima della valutazione: nessuna ‐Anamnesi patologica prossima: Da alcuni mesi il paziente lamenta difficoltà di memoria, disturbi attentivi e saltuaria difficoltà nel reperimento delle parole durante i discorsi pubblici ed in ambito domestico. Tale sintomatologia ha avuto esordio subdolo e decorso lentamente ingravescente. Per quanto riguarda il disturbo di linguaggio, esso si caratterizza per improvviso “arresto” dell’eloquio con pausa per la ricerca del termine corretto; viene riferito l’uso di parole generiche (coso, cosa, roba…) e di alcune parafasie semantiche. Non sembra esistere un ambito verbale preferenzialmente compromesso (nomi propri o comuni, verbi, oggetti animati o inanimati). La lettura e la scrittura non hanno risentito di tale sintomo. Da 2‐3 mesi a questa parte comparsa inoltre di sintomatologia ansiosa, disturbi del sonno e cambiamento del “carattare” che fa apparire il paziente meno tollerante del passato. Raccolta anamnestica Il paziente nel corso del colloquio è collaborante, discretamente orientato nello S e nel T, critico nei confronti del proprio disturbo. Si registrano alcune pause dell’eloquio per difficoltà nel reperire il termine corretto. MMSE: 29/30 c. 27/30 QUALE IL SOSPETTO CLINICO? QUALI ESAMI? QUALE TERAPIA? Raccolta anamnestica Il paziente nel corso del colloquio è collaborante, discretamente orientato nello S e nel T, critico nei confronti del proprio disturbo. Si registrano alcune pause dell’eloquio per difficoltà nel reperire il termine corretto. MMSE: 29/30 c. 27/30 Vengono programmati: esami ematici e delle urine, sierodiagnosi per lue, VIT B12, acido folico, funzione tiroidea, MRI cranio, SPECT MBq e test NPS Terapia sintomatica con: Alprazolam 0.25mg x 3; Citalopram 20mg. Viene introdotta terapia sintomatica per disturbo d’ansia generalizzata (il paziente riferisce di essere preoccupato per il quadro economico della famiglia). EON: Stato Mentale Pz. vigile, cosciente, collaborante, orientato nel tempo e nello spazio; non apparenti deficit cognitivi e mnesici, alcune pause dell’eloquio per difficoltà a trovare il termine corretto. Atteggiamento consono alla situazione e critico. Nervi Cranici Pupille isocoriche, isocicliche normoreagenti allo stimolo luminoso diretto e consensuale; campo visivo indenne al confronto; MOE liberi, non nistagmo, non diplopia; sensibilità tattile e dolorifica al volto nella norma; muscolatura mimica nella norma; normoacusia; non disfagia. Motilità e Tono Muscolare Prove di forza globali e segmentarie nella norma; motilità fine conservata; sequenze motorie e movimenti alternati indenni; tono e trofismo muscolare nella norma. Lieve tremore posturale a piccole scosse all’AS dx. Sensibilità Nella norma la sensibilità superficiale e profonda su tutto l’ambito corporeo. Andatura e Postura Deambulazione normale, possibile senza aiuto; prova del “funambolo” indenne; equilibrio conservato nei cambiamenti di direzione; postura indifferente; Romberg negativo. Funz. Cerebellare Prova Indice‐Naso indenne; Prova degli Indici Indenne; Adiadococinesia assente. Riflessi Osteo‐ Riflessi osteo tendinei normoevocabili e simmetrici ai 4 arti; riflesso cutaneo Tendinei e superficiali plantare nella norma bilateralmente; riflessi addominali superiori ed inferiori validi. Riflessi Primitivi Glabellare, Muso e Palmo‐Mentoniero assenti; riflesso di prensione assente. Sintesi: rare anomie; lieve tremore posturale a piccole scosse all’AS dx. EOG: nei limiti di norma ADL: perse 0/6 FBI: 6 IADL: perse 0/8 GDS: 2/15 NPI: 6 UPDRSIII: 1/108 Il quadro clinico è sostanzialmente invariato rispetto al precedente controllo. Esami di laboratorio: Emocromo G.bianchi G.rossi Hb Hct MCV Piastrine Formula leucocitaria Neutrofili Linfociti VES Glucosio Trigliceridi Colesterolo AST ALT LDH CK gamma‐GT Sodio Potassio Cloro VN RIS 4‐10.8mila/mm3 4.0‐5.2; 106i/mm3 12‐16 g/dl 37‐47 % 82‐99 fl 130‐400 mila/mm3 5.1 4.5 13.3 39.3 87.3 233 40‐74% 20‐45% 57.6 30 2‐28 mm/h 70‐110 mg/dl <150 mg/dl 120‐200 mg/dl 5‐35 U/L 5‐35 U/L 125/220 U/L 20‐140 U/L 5‐35 U/l 135‐145 mEql/l 3.5‐5.0 mEql/l 95‐110 mEql/l 15 111* 110 260* 11 18 178 115 59* 138 4.1 99 VN RIS 6‐8 g/dl 55‐69% 2‐4% 6‐11% 7‐14% 12‐19% 7.4 56.2 2.7 10.0 13.6 17.5 Es.urine peso specifico pH Glucosio Proteine Hb Leucociti Eritrociti 1.002‐1.030 <8 < 10 mg/dl < 10 mg/dl 0 mg/dl 0 leu/uL Assenti 1.020 5.0 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ PT APTT Fibrinogeno VIT B12 ACIDO FOLICO 80‐120% 24‐38 sec 170‐410 mg/dl 208‐963 pg/ml 7.2‐15.4 ng/ml 95 28 320 389.5 9.7 0.49‐4.67 Uu/ml 1.8‐4.2 pg/ml 3.69 2.35 Proteine totali Albumina alfa1 alfa2 beta gamma TSH fT3 MRI encefalo 02.01.2008: referto nei limiti di norma: MMSE PG 29/30 PC 27/30 MF Folstein e McHugh, 1975 Clock drawing test by Dr.Peter Braunberger (2001) (secondo Sunderland) ? Consegna: Inserisca i numeri delle ore e posizioni le lancette alle 11.10 9/10 MEMORIA Memoria di prosa (Babcock, 1930) ‐ Rievocazione immediata ‐ Richiamo PG: 7 PG: 7 PC: 8 PC: 7.6 PE: 2 PE: 2 Span di memoria per parole bisillabiche PG: 4 PC: 4 limite: 4.18 Span spaziale (Test di Corsi) (Milner, 1971) PG: 7 PC: 7 PE: 4 limite: 4.77 Conclusioni: Non deficit di memoria significativi ad eccezione di lieve disturbo della Memoria di Lavoro Verbale LINGUAGGIO Fluenze verbali per lettera (Novelli, 1986) PG: 20 PC: 24 PE: 2 Limite: 16 Conclusioni: non deficit nel reperimento dei nomi ad eccezione di qualche perseverazione e intrusione LINGUAGGIO Fluenze verbali per categoria (Spinnler & Tognoni, 1987) Animali Cane, gatto, topo, cavallo, mulo, asino, rinoceronte, elefante, tigre, lince, aquila, cervo, canarino, ragno, scorpione, passero Frutta Mela, pera, uva, nocciola, noce, pompelmo, mandarino, castagne, ananas, kiwi, ciliegia, caco Città Colori Torino, Milano, Venezia, Trento, Bolzano, Bergamo, Brescia, Vicenza, Padova, Trieste, Cuneo, Asti, Ferrara, Imperia, Bologna, Ancona, Napoli, Roma, Pisa, Firenze, Bari, Otranto, Sassari, Nuoro, Palermo, Catania, Marsala, Reggio, Matera, Cremona, Latina Rosso, indaco, azzurro, blu, amaranto, giallo, arancione, verde, nero, viola, marrone, rosa, grigio, beje, nocciola PG: 19.25 PC: 19.5 PE: 4 Limite: 16.76 Conclusioni: non deficit nel reperimento dei nomi ma prestazione migliore rispetto alla prova di fluenza fonemica (vedi diapo precedente) LINGUAGGIO Fluenze verbali per associazione libera PG: 13 PC: 12.75 PE: 4 Limite: 8.67 Conclusioni: non deficit nel reperimento dei nomi ad eccezione di qualche violazione FUNZIONI ESECUTIVE ed ATTENZIONE Frontal Assessment Battery (FAB) (Dubois et al, 2000) Comprendente: analogie, fluenze verbali per lettera, go‐no‐go test, sequenze motorie, ordini conflittuali, prensione PG: 16 limite: 13.5 Matrici Attentive (Spinnler e Tognoni, 1987) PG: 58 PC: 56.25 PE: 4 TMT A e B (Army Individual Test Battery, 1944) TMT A TMTB PG: 45 PC: 25.5 PG: 105 PC: 37 PE: 4 PE: 4 limite: 93 limite: 103 Conclusioni: non deficit significativi a carico delle funzioni esecutive Matrici di Raven (Raven, 1940; Raven, Court, Raven, 1986). PG: 34 PC: 36 PE: 4 limiti: 18 ADAS Rosen W.G., Mohs R., Davis K., American Journal of Psychiatry, 141: 698, 1984 PG: 5.2 PC: 1.2 limiti: 17 Conclusioni: non deficit cognitivi globali né deficit delle capacità di ragionamento astratto La terza visita ambulatoriale è breve e durante il colloquio non si rinvengono anomalie comportamentali degne di nota. Alcune, rare, incertezze nell’eloquio:<< ieri sono andato alla scuola elementare con con con… il reduce di guerra ed abbiamo fatto lezione ai ai ai…bambini>>. SPET con radiofarmaco 1146 MBq 99m TC neurolite del 26.02.2008: Referto: “riduzione della captazione nella regione lenticolo‐insulare sin e piccolo difetto focale a carico del polo temporale dx. Conservata la distribuzione a carico delle rimanenti strutture” Sintesi • Soggetto anziano senza significativi fattori di rischio cardio‐cerebrovascolari • Disturbo cognitivo ingravescente caratterizzato da sfumati deficit soggettivi di memoria e di linguaggio • Esami strumentali negativi per lesioni focali • Valutazione Neuropsicologica caratterizzata da prestazioni nei limiti su tutti i test con alcuni errori di natura perseverativa ed alcune violazioni di consegna Quale il sospetto clinico? Forma primaria o secondaria? Forma Degenerativa o Acquisita? Rispetto alle precedenti valutazioni il paziente appare ora lievemente logorroico; l’atteggiamento è a tratti impulsivo con ampia gestualità Si rinvengono arresti dell’eloquio per difficoltà nel reperire la parola corretta. Il pz riferisce cambiamento del carattere: si sente meno tollerante e dice in faccia alla gente ciò che pensa. FBI: 12 (lieve peggiorato rispetto alla precedente valutazione del 10/12/2007 FBI=6) LINGUAGGIO Aachener Aphasia Test (AAT) (Huber, K Poeck, D Weniger, 1984) TdG: ai limiti di norma Rip: ai limiti di norma L.scritto: nella norma Denom: alterato Compren: nella norma Token test (Boller e Vignolo, 1966) RP: 6 ai limiti norma FUNZIONI ESECUTIVE ed ATTENZIONE Wisconsin Card Sorting Test (WCST) (EA Berg, 1948) PC: 118 PE: 0 PERCEZIONE VISIVA Benton Facce (Benton e Van Allen, 1968; Benton, Hamsher, et al., 1983). PG: 48 PC: 52 limite: 40 Conclusioni: non deficit a carico delle abilità visuo-percettive ma difficoltà a carico di funzioni “frontali” e nel reperimento dei nomi DISTURBO COGNITIVO FOCALE ‐ ANOMALIE COMPORTAMENTO ACUTO ‐ Stroke ‐ Encefalite ‐ Trauma cranico ‐ Encefalopatia tossico/carenziale PROGRESSIVO ‐ Tumore ‐ Malattia demielinizzante ‐ Neurodegenerazione ‐ Disturbo psichiatrico ‐ Tossico/carenziale ‐ Malattie metaboliche genetiche ‐ Encefalopatia vscolare Quale il Sospetto Clinico? M. Alzheimer? Malattia di Lewy? Malattia Fronto‐Temporale? Demenza Semantica? 1882 A. Pick Disturbo del linguaggio + Disturbo del comportamento + Degenerazione focale prima descrizione di pz con disturbi del comportamento e del linguaggio ed atrofia FT 1922 A. Gans Proposto il termine Malattia di Pick (PiD) ’20 Alzheimer, Onari, Spatz PiD solo se inclusioni argentofile e tondeggianti neuronali (corpi di Pick) 1968 Rebeiz FTLD Descrizione della degenerazione corticodentatonigra identificata poi come CBD 1994 Lund and Manchester Groups Criteria 1. Criteri diagnostici fondamentali: DISTURBO DEL COMPORTAMENTO ‐ esordio subdolo e progressione lenta ‐ perdita precoce della condotta personale ‐ perdita precoce della condotta sociale ‐ segni precoci di disinibizione ‐ rigidità mentale e inflessibilità ‐ iperoralità ‐ comportamenti stereotipati e perseverativi ‐ comportamenti di utilizzazione ‐ distraibilità, impulsività, impersistenza ‐ perdita insight SINTOMI AFFETTIVI ‐ depressione, ansia, ideazione suicida, deliri ‐ ipocondria, preoccupazioni somatiche bizzarre ‐ perdita di empatia, simpatia o apatia ‐ amimia DISTURBI DEL LINGUAGGIO ‐ riduzione progressiva dell’eloquio ‐ eloquio stereotipato ‐ ecolalie, perseverazioni ‐ mutismo tardivo PRASSIA ED ORIENTAMENTO SPAZIALE CONSERVATI SEGNI FISICI ‐ riflessi primitivi ‐ incontinenza ‐ acinesia, rigidità e tremore tardivi ‐ bassa o variabile PA INDAGINI ‐ EEG normale ‐ Imaging (atrofia frontale e temporale ant) ‐ NPS (deficit funzioni frontali senza altre severe alterazioni) 2. Criteri di supporto ‐ esordio prima dei 65 anni ‐ famigliarità positiva ‐ paralisi bulbare, debolezza musc, fascicolazioni (SLA) 3. Criteri di esclusione ‐ esordio ictale ‐ esordio dopo trauma ‐ precoce e severa amnesia e aprassia ‐ disorientamento spaziale iniziale ‐ mioclono ‐ deficit spinali ‐ atassia cerebellare ‐ coreo atetosi ‐ EEG patologico ‐ Imaging con atrofia posteriore o lesioni multifocali ‐ test indicativi di SM, sifilide, AIDS, HSV 4. Criteri di esclusione relativi ‐ storia di alcolismo ‐ ipertensione non controllata ‐ storia di malattia vascolare 1998 Neary at el. Neurology 1998 Neary at el. Neurology 1998 Neary at el. Neurology 1998 Neary at el. Neurology Criteri clinici per la diagnosi di FTD (McKhann et al., 2001) 1.sviluppo di deficit cognitivi o comportamentali che si manifestano con: a. precoce e progressivo cambiamento della personalità, caratterizzato dalla difficoltà nel modulare il comportamento, spesso risultante in risposte o attività inappropriate o b. precoce e progressivo cambiamento del linguaggio, caratterizzato da problemi con la fluenza dell’eloquio o dalla grave difficoltà alla denominazione e problemi con il significato delle parole. 2. i deficit manifestati con 1a o 1b provocano una compromissione significativa nelle funzioni sociali o occupazionali e rappresentano un declino significativo rispetto alla condizione precedente. 3. il decorso è caratterizzato da un esordio insidioso ed un declino progressivo delle funzioni. 4.i deficit che si manifestano con 1a o 1b non sono dovuti ad altre condizioni del sistema nervoso (es. Malattia crebrovascolare), condizioni sistemiche (es. Ipotiroidismo), o condizioni indotte da sostanze. 5. i deficit non si manifestano esclusivamente nel corso di delirium. 6. il disturbo non è meglio diagnosticabile con nessun altro disturbo psichiatrico (es. Depressione). 1882 A. Pick 1922 A. Gans ’20 Alzheimer, Onari, Spatz 1968 Rebeiz 1994 Lund and Manchester groups criteria 1982 Mesulam 1994 Kertesz “Slowly progressive aphasia without dementia” Annals. Neur. Proposto il termine Complesso di Pick 1996 Feany Inclusione anche della PSP nel gruppo delle FTLD 1998 Neary criteria 2001 Mckhann criteria Descrive alcuni pz con disturbo progressivo del linguaggio senza altri deficit cognitivi 2001 Mesulam, Weintrub Criteri per afasia progressiva primaria PPA 2001 Mckhann criteria FTLD fvFTD PNFA SD CBD PSP FTD‐MND 2001 Mesulam Mesulam MM. Primary progressive aphasia. Ann Neurol,2001 FTLD fvFTD PPA PNA Log PPA CBD PSP SD FTD‐MND EPIDEMIOLOGIA: ‐ prevalenza 3.6‐15/100.000 Ratnavalli et al, 2002, neurology ‐ II° causa di demenza nei <65aa dopo AD Harvey et al, 2001, Oxford press Hodges et al, 2003, neurology Ikeda et al, 2004, dement geriatr cogn disord Knopman et al, 1994, neurology ‐ esordio tra i 45 e 65 anni Grossman et al, 2006, Mt Sinai J med Piguet et al, 2004, J neurol neurosurg psych EZIOLOGIA: non nota. Genetica? ‐ Familiarità + nel 30‐45% Ikeda et al, 2004, Dement Geriatr cogn dirord Rosso et al, 2003, Brain ‐ mutazioni su 2 geni sul crom 17 (MAPT, PGRN) causano circa il 20% dei casi famigliari di FTLD Sikkink et al, 2007, curr opinion neurol ‐ altri loci noti su crom 3 (CHMP2B), 9p (VCP) e 9q Sikkink et al, 2007, curr opinion neurol TAU >50 MUTAZIONI NOTE, 30% DEI CASI CON FAM + (Spillantini et al., 2007) PGRN >35 MUTAZIONI NOTE, mutazioni nel 5‐10% degli sporadici e 20‐25% famigliari et al, 2007, Acta neuropathol) (Pickering‐Brown NEUROPATOLOGIA Tau + fvFTD PiD PNFA CBD PSP Tau ‐/TDP43 + FTD‐MND SD Tau ‐/TDP43 ‐ DLDH Nigel et al, 2007, Acta Neuropathol NEUROIMAGING aree maggiormente interessate (Rosen et al, 2002, Neurology; Neary et al, 2005, Lancet Neurol): fvFTD corteccia del cingolo parte anteriore corteccia insulare corteccia orbito‐frontale corteccia frontale dorso‐laterale corteccia temporale mesiale e laterale Testa nucleo caudato SD amigdale sin corteccia temporale anteriore corteccia temporale media e inferiore insula PNFA corteccia frontale dorso‐laterale inferiore insula > dx > sin ma spesso bilaterale sx CSF: Pazienti con FTDL presentino livelli significativamente aumentati di proteina tau nel liquor, rispetto ai soggetti di controllo ed inoltre che i livelli di tau degli FTDL siano minori rispetto ai pazienti con AD Aβ42 concentrazione è minore nei casi di FTDL rispetto ai soggetti di controllo ma significativamente maggiore rispetto alla malattia di Alzheimer SEMANTIC DEMENTIA EPIDEMIOLOGIA: 19% di tutti i pz con FTLD (Forman et al, 2006, Ann Neurol) Sopravvivenza media dalla diagnosi 5.3 anni (Roberson et al, 2005, Neurology) Famigliarità positiva nel 17% (Goldman et al, 2004, Arch Neurol) 1 sola famiglia (SD) + per mutazione di tau (Bird et al, 2003, Ann Neurol) CLINICA: linguaggio fluente con anomie, utilizzo di parole generiche (cosa, roba…), parafasie semantiche. deficit nella denominazione, nella comprensione del significato di simboli verbali e grafici (agnosia), incapacità nel riconoscere le emozioni dai volti o addirittura prosopagnosia. Conservate: working memory, memoria autobiografica mentre sono presenti deficit nei test di memoria verbale. Raramente alessia ed agrafia. Disturbi del comportamento frequenti e maggiori se coinvolgimento a dx (Weder et al, 2007, Annals of General Psychiatry) PRIMARY NON FLUENT APHASIA EPIDEMIOLOGIA 25% di tutti i pz con FTLD (Forman et al, 2006, Ann Neurol) CLINICA Modificazioni della fluenza dell’eloquio, in genere ridotto, difficoltà nel reperimento dei vocaboli, parafasie fonemiche e fonetiche, agrammatismo. Può insorgere difficoltà nell’iniziare la parola (una sorta di balbuzie). Spesso alessia ed agrafia. La comprensione dei simboli verbali, grafici e gestuali è buona Disturbi del comportamento sono tardivi (Weder et al, 2007, Annals of General Psychiatry) PPA Primary: unico deficit per almeno 2 anni Progressive: esordio subdolo e decorso progressivo Aphasia: disfunzione del linguaggio ‐ Non fluente. ‐ Difficoltà per i nomi ‐ Agrammatismo ‐ Aree frontali inferiori, insula PNFA Difficoltà espressive ‐ Fluente. ‐ Difficoltà per i verbi ‐ Coinvolte le aree posteriori perisilviane, temporali laterali e temporopolari. ‐ Fluente. ‐ anomie ‐Aree temporali posteriori e parietali inf SD Difficoltà semantiche LPA ?? Gorno‐tempini et al, 2004, Ann Neurol Disturbo del linguaggio lieve con saltuarie anomie ma buone funzioni semantiche, deficit funzioni esecutive Fv FTD PNFA SD Degenerazione bilaterale temporale e lievi disturbi comportamentali LPA fvFTD ‐ Patologia individuata in fase precoce grazie al forte insight di malattia ‐ Quadro atipico di presentazione di fvFTD per i precoci disturbi del linguaggio ‐ Utile approfondimento testistico per valutare in modo più approfondito il disturbo fasico ‐ Utile follow up clinico – radiologico