PARAPARESI
SPASTICHE
EREDITARIE:
Le Forme
Recessive
F. M. Santorelli; 05 Ottobre, 2013
Hereditary spastic paraparesis (HSP)
Malattia di Strumpell-Lorrain
– FATTI
• COSA / COME / DOVE
–
I geni autosomici recessivi
–
Possibili meccanismi
• Domande in attesa di risposta
• Dove va la diagnostica genetica
• Alcune risposte e prospettive di ricerca
Hereditary Spastic Paraparesis - HSP
Cos’è una paraparesi spastica ereditaria
• Gruppo di disordini neurologici ereditari
rari ed eterogenei (identificate ~60
forme)
• Primi sintomi: progressiva “spasticità” agli
arti inferiori ed “ipostenia” di muscolatura
degli arti inferiori e del bacino
• Origine genetica: ereditarietà autosomica
dominante, recessiva e X-linked geni SPG
(~40 geni identificati)
• Incidenza di 1:20000 (negli USA ed
Europa)
Come la paraparesi spastica causa i sintomi?
• ADHSP (~70%)
• PURE HSP
– Pes cavus
– Mild cognitive decline
– Distal amyotrophy (±)
• ARHSP (~30%)
– Mild defect in coordination
– Rapid progression (<15yrs)
– Complex >>> Pure
– Young and adolescence
• COMPLEX HSP
– MR, frank dementia
– Optic atrophy, RP, Cataract
– Hearing deficit; GER
– Epilepsy; Cerebellar syndrome
– Amyotrophy ± peripheral
neuropathy
– Extrapyramidal features
Family history
MRI / MR-S
More clues
• Onset in the first year with delayed motor milestones is
more suggestive of cerebral palsy, particularly if static
• A slowly progressive gait disorder with few sensory
symptoms/signs favors a diagnosis of HSP
• Acute/subacute onset of spasticity favors vascular or
inflammatory causes (weakness is more marked)
• Spinal cord compression usually has a more aggressive
course than HSP, with sensory symptoms and pain
2.4x105
Frequenze relative
Una malattia, molti geni ed altri in arrivo
Spatacsin/SPG11
29%
Ignote
50%
ARHSP
2
6A
C1
SL
Complesse
Pure
Altre
1%
SPG15
9%
SPG7
8%
CYP7B1/SPG5
11%
SPG7
(3-20%)
SPG5
Alti livelli nel plasma (10X) e nel
CSF (30X) di 27-OH-colesterolo
SPG5 codifica un’enzima
(oxisterolo-7alfa-idrossilasi)
coinvolto nel metabolismo del
coelsterolo, neurosteroidi ed altri
lipidi
Mutazioni conducono a perdita di
protezione da parte dei
neurosteroidi?
Role in development of CNS, oxidative stress,
DNA repair and the organization of the
cytoskeleton. And autophagy ?
SPG35
Corpo
calloso
sottile
Atrofia
Ponto
cerebellare
Ipointensità
Globi
pallidi
Iperintensità
della
sostanza
bianca
SPG11
SPG15
AR-HSP geni/loci: tagliando il mazzo di carte
SPG23
**SPG44
**SPG47
SPG30**
SPG14
SPG57
SPG56**SPG25
SPG48**
SPG50
SPG46
SPG27
SPG45
SPG5**
SPG18**
SPG53
SPG54
• Relativamente più rare
SPG26
SPG11**
SPG21**
SPG7**
SPG51
SPG55
SPG35**
SPG20**
SPG24
SPG15**
SPG28**
SPG32
SPG49
SPG52
SPG39
SPG43**
e complesse (poche sono
le forme pure)
• 33 loci localizzati (per
lo più in una singola
famiglia) and 25 i geni
clonati
• 7 geni in 30-45% delle
famiglie
Clues for a priority
• Thinning of corpus callosum (in SPG7,
SPG11, SPG15, SPG21, SPG32, SPG46,
SPG47) … but also in SPG1
• White matter changes (in SPG5, SPG11,
SPG21, SPG44, SPG47) … but also in SPG2,
SPG22
• Cerebellar atrophy (in SPG5, SPG7,
SPG30, SPG32) … but also in SPG4
Clues for a priority
• MR/Decline (in SPG11, SPG15, SPG21, SPG27,
SPG32, SPG35, …) … but also in SPG1
• Peripheral neuropathy (in SPG7, SPG11, SPG15,
SPG26, SPG30…) … but also in SPG4, SPG10
• Amyotrophy (in SPG11, SPG20, SPG29) … but
also in SPG3A
• Retinopathy (SPG5, SPG15)
Emerging physiopathology in HSP
Ruolo
Ruolodi
difattori
fattori
esterni:
esterni:febbre,
febbre,
cibo,
cibo,infezioni,
infezioni,
operazioni
operazioni??
Qual
Qualèèilil
mio/nostro
mio/nostro
gene?
gene?
Se/Quando/Come
Se/Quando/Comesisi
manifesterà
manifesteràlala
malattia?
malattia?
La
Laposso
possoevitare?
evitare?
Perché
Perchéioioeemio
mio
fratello/madre/
fratello/madre/
zia(o)
zia(o)siamo
siamocosì
così
diversi?
diversi?
Quanto
Quantogravi
gravi
diventeranno
diventerannoi i
miei
mieisintomi
sintomi??
AAquando
quandouna
unacura?
cura?
Tossina
Tossina(Si/No)
(Si/No)??
Quanta
Quantafisioterapia?
fisioterapia?
Future outlook
Modalità di analisi
in next-generation
rappresentano il
presente futuro
Challenges of bringing NGS technologies to
clinical molecular diagnostic of HSP
VUS
SpastPlex2.0®: the HaloPlex workflow
115 geni
SPG geni: tutti
+
~80 geni“candidati”
(simili malattie,
funzionalmente
correlati, etc)
Copertura 99%
Qualità sequenze >30
Profondità di lettura >200X in 100%
Fisiopatologia
Lipidomica & Metabolismo Acidi Grassi
Autofagia: un processo critico nella
patogenesi delle forme complesse di HSP ?
Conclusioni 1
• La nuova nosologia molecolare amplifica il percorso
diagnostico e richiede nuove expertise
• SPG11 rappresenta ancora ~ il 50% dei casi con TCC
(il 20-30% dei casi AR-HSP). Ma mutazioni “non
convenzionali” o “digenia” solo in pochi centri
• Necessità di una metodologia di “next generation”
più diffusa e robusta (automatizzazione ed
interpretazione)
Conclusioni 2
• Fattori che contribuiscono alla variabilità tra
le circa 60 forme di HSP, tra le famiglie con la
stessa mutazione o anche all’interno della
stessa famiglia potranno servire per
comprendere meglio i meccanismi di malattia e
la sua progressione
• Biomarkers
• Migliori misure cliniche
