Deprimenti non selettivi del SNC: sedativo-ipnotici
²
Depressori non specifici ad azione generalizzata
Sedativo
Composto in grado di esercitare
una blanda azione depressiva
Riduce l’ansietà e l’eccitazione
senza causare sonnolenza o
alterare la capacità lavorativa
del soggetto
Deprimenti non selettivi del SNC: sedativo-ipnotici
²
Depressori non specifici ad azione generalizzata
IPNOTICO
Composto in grado di conciliare
il sonno
Presenta un’azione depressiva
accentuata che risulta molto
profonda
nel
caso
degli
anestetici generali
Sono farmaci che dovrebbero consentire di ottenere il grado di
depressione desiderato in dipendenza della dose impiegata
sedazione
Anestesia profonda
Deprimenti non selettivi del SNC: sedativo-ipnotici
²
Classificazione degli ipnotici
Ipnotici
Barbiturici
Benzodiazepine
Aldeidi
piperidindioni
Barbiturici
Barbiturici
Esercitano un’azione depressiva generalizzata sull’asse
cerebrospinale riducendo l’attività neuronica e il tono della
muscolatura scheletrica, della muscolatura liscia e del miocardio
A seconda del composto, della dose e della via di somministrazione
possono causare gradi diversi di depressione:
sedazione
ipnosi
anestesia
Barbiturici
O
Chimica
H
N
H
O
H
N
O
H
Acido barbiturico
(2,4,6-triossoesaidropirimidina)
Composto privo di attività
deprimente centrale a causa
della sua elevata acidità
²
La presenza di gruppi alchilici o arilici in posizione 5 conferisce
attività sedativo-ipnotiche
²
Barbiturici
Chimica
Sostituenti aliciclici più
La somma dei C deve
essere compresa tra 5-10
potenti degli alifatici
O
N
O
Sostituzione di un H
con un gruppo polare
⇒ disattivazione
N
Presenza di ramificazione:
potenza ma durata
O
Sostituenti insaturi
più attivi dei saturi
Sostituzione di un H
con un alogeno porta
a
potenza
Barbiturici
Chimica
Ulteriore sostituzione
di O con S riduce o
annulla attività
O
N
O
N
O
Sostituzione di C=O
con C=NH
perdita attività
Sostituzione di O con
S
azione più rapida ma
più breve
Barbiturici
Chimica
O
N
O
N
O
² La sostituzione di H con CH3
Maggiore potenza
ipnotica ma minore
durata
Barbiturici
Meccanismo d’azione
O
R''
N
R
O
R'
N
O
R'''
² I barbiturici
modificano il meccanismo della
trasmissione sinaptica.
² In concentrazioni sufficienti sono in grado di
ridurre l’eccitabilità della cellula post sinaptica
per alterazione della permeabilità di membrana
Sinapsi eccitatorie
Sinapsi inibitorie
barbiturici
trasmissione
trasmissione
Barbiturici
Meccanismo d’azione
O
R''
N
R
O
R'
N
O
R'''
² I barbiturici
modificano il meccanismo della
trasmissione sinaptica.
² In concentrazioni sufficienti sono in grado di
ridurre l’eccitabilità della cellula post sinaptica
per alterazione della permeabilità di membrana
La loro azione si esercita sul processo di trasmissione sinaptica
centrale del sistema reticolare attivante
²
Disattivazione della
corteccia cerebrale
Barbiturici
Meccanismo d’azione
O
R''
N
R
O
R'
O
I barbiturici
depolarizzanti
²
N
R'''
sono
degli
Innalzano la soglia di
eccitabilità
Prolungano il periodo
refrattario del neurone
postsinaptico
inibitori
Barbiturici
O
R''
O
R'
N
O
La somministrazione di una dose
appropriata di barbiturico ha effetto sedativo
generalizzato
²
N
R
R'''
Effetto paradosso
Dosi molto piccole di barbiturico
(non sufficienti a deprimere il
sistema reticolare attivante)
²
ipereccitazione
Dovuta al blocco delle
sinapsi inibitorie presenti
nella corteccia
Barbiturici
Effetti biochimici
O
R''
N
R
R'
barbiturici
N
O
R'''
I barbiturici potenziano
prolungano l’azione del GABA
²
GABA
O
Cl-
e/o
Facilitano l’ingresso di ioni cloro
attraverso il canale ionico associato al
recettore del GABA
²
Cl-
Barbiturici
Effetti sul sonno
O
e dipendenza
R''
N
R
O
R'
N
O
R'''
Barbiturici
Sonno REM
diminuisce la durata dei
sogni
Assuefazione al
farmaco
Diminuisce
la frequenza
dei movimenti oculari
Sonno REM
torna regolare
dipendenza fisica legata all’assuefazione e quindi alla somm.ne
ripetuta del farmaco.
²
Barbiturici
Effetti sul sonno
O
e dipendenza
R''
N
R
O
R'
N
O
R'''
Barbiturici
Induzione
enzimatica
Efficacia e della
durata d’azione
Metabolismo rapido
Barbiturici
Metabolismo
O
R''
N
R
O
R'
O
N
R'''
² avviene principalmente nel fegato
Metaboliti con minore lipofilicità
e quindi meno capaci di
raggiungere i centri superiori
ossidazione di sostituenti in posizione 5 con formazione di alcoli,
fenoli, chetoni, ac. carbossilici
²
²
apertura idrolitica dell’anello
² desulfurazione tiobarbiturici
² N-dealchilazione per barbiturici N-sostituiti
Barbiturici
O
H
N
O
H5C2
N
impiegato per il trattamento di
convulsioni, e nell’epilessia
²
O
H
Fenobarbital
(luminal)
CH3
O
H
N
H3C
H5C2
S
N
O
CH3
impiegato per l’induzione e/o
il mantenimento dell’anestesia
²
H
tiopental
O
H
N
H3C
H5C2
O
N
O
H
pentobarbital
impiegato per trattamento di insonnia,
sedazione
prechirurgica,
o
controllo
emergenze convulsive
²
Sintesi fenobarbital
CN
COOEt
Cl
CN
NaCN
O
COOEt
EtONa
COOEt
∇
Et
COOEt
H2N
O
H2N
HN
COOEt
EtONa
O
H
+
O Na
N
H+
H
N
∇
-
O
EtX
EtONa
N
H5C2
CN
CN
O
H5C2
N
O
H
Fenobarbital
Deprimenti non selettivi del SNC: sedativo-ipnotici
²
Classificazione degli ipnotici
Ipnotici
Barbiturici
Benzodiazepine
Aldeidi
piperidindioni
Aldeidi
CCl3
HO
OH
²
Ipnotico che non sopprime il sonno REM
²
E’ equipotente ad un suo metabolita
Cloralio idrato
Meccanismo d’azione
Cl Cl
Cl
OH
Tricloro etanolo
Agisce disattivando il sistema reticolare attivante
²
Non ha azione tranquillante e non influisce sulla respirazione
Talvolta viene associato alla betaina o al fenazone che ne
riducono gli effetti indesiderati (odore, gusto, irritazione
gastrica).
²
Piperidindioni
Può essere considerato un’immide dell’acido
glutarico sostituito.
²
Et
O
N
H
O
Glutetimide
²
E’ sedativo o ipnotico a seconda della dose
Più sicuro dei barbiturici perché non modifica
nèrespiro nè pressione
²
Meccanismo d’azione
²
Metabolizzato per ossidrilazione
simile ai barbiturici
In diverse posizioni del fenile
Sul gruppo alchilico
Sull’anello piperidindionico
Piperidindioni
O
²
Ritirato dal commercio perché teratogeno
N
O
N
H
O
O
Talidomide
Focomelia
