METABOLISMO DELL’EME 1.BIOSINTESI E PORFIRIE scaricato da www.sunhope.it 1 La biosintesi dell’eme avviene principalmente nelle cellule eritroidi (85%) e nel fegato. Una funzione importante nel fegato e’ la sintesi del citocromo P450, un enzima ossidativo coinvolto nella detossificazione. scaricato da www.sunhope.it 2 ALA SINTASI Presenta una localizzazione mitocondriale E’ fortemente inibita dall’emina scaricato da www.sunhope.it 3 scaricato da www.sunhope.it 4 La sintesi dell’anello porfirinico è un processo complicato chiarito solo recentemente. Un gruppo sulfidrilico della porfilinogeno deaminasi forma un legame tioetere con un residuo di Porfobilinogeno mediante una reazione di deaminazione.Quindi altri cinque residui di porfobilinogeno vengono deaminati in successione con formazione di un addotto tra un intermedio esapirrolico lineare e l’enzima.L’intermedio viene rotto idroliticamente generando un complesso enzima-dipirrometano ed il composto tetrapirrolico lineare. In tal modo il dipirrometano è il cofattore covalentemente legato all’enzima. scaricato da www.sunhope.it 5 In assenza di altri fattori il tetrapirrolo lineare (idrossimetilbilano) si chiude in modo non enzimatico formando l’uroporfirinogeno I. Tuttavia, la porfobilinogeno deaminasi è associata alla uroporfinogeno III cosintasi che indirizza la reazione verso la sintesi dell’isomero III. scaricato da www.sunhope.it 6 scaricato da www.sunhope.it 7 scaricato da www.sunhope.it 8 L’inserimento del ferro e’ catalizzato dalla ferrochelatasi. La regolazione della sintesi avviene anche a questo livello. scaricato da www.sunhope.it 9 Nel fegato la regolazione della sintesi avviene soprattutto a livello dell’ala (amminolevulinico) sintasi. L’eme (o il suo prodotto di ossidazione, l’emina) controlla l’ala sintasi mediante tre meccanismi: Inibizione a feedback Inibizione del trasporto Inibizione della traduzione • Nelle cellule eritroidi, l’eme stimola la sintesi proteica. • In particolare, non viene attivata solo la sintesi di globina ma anche degli enzimi che producono l’eme stesso. • Inoltre, il ferro, arrivato alle cellule eritroidi tramite la transferrina, stimola la sintesi di eme e di globina. scaricato da www.sunhope.it 10 • I due siti principali della biosintesi dell’eme sono le cellule eritroidi, che sintetizzano circa l’85% dei gruppi eme del corpo, ed il fegato, che sintetizza la maggior parte del resto. • Una funzione importante dell’eme nel fegato è quella di svolgere la funzione di gruppo prostetico del citocromo P450, un enzima che è richiesto nel corso della vita dell’epatocita in quantità che variano con la necessità di detossificazione. • Le cellule eritroidi si impegnano nella sintesi dell’eme solo in seguito al differenziamento, quando sintetizzano emoglobina in grandi quantità. scaricato da www.sunhope.it 11 Le porfirie Porfiria • Considerata come la malattia dei Vampiri (a Vampire’s disease). Si ritiene sia la causa della pazzia di Re Giorgio III. • Può essere dovuta ad avvelenamento da piombo. La caduta dell’Impero Romano! scaricato da www.sunhope.it 12 Re Gorgio III Re Giorgio il pazzo Presentava crisi acute di dolore addominale e confusione mentale - soffriva di porfiria - la patologia era probabilmente aggravata dalle cure mediche La follia ed i matrimoni tra consanguinei Severo dolore addominale, confusione mentale, urine scure. scaricato da www.sunhope.it 13 PORFIRIA DI RE GIORGIO III RIBELLIONE DELLE COLONIE INGLESI NELL’AMERICA DEL NORD NASCITA DEGLI STATI UNITI PORFIRIA, VAMPIRI E LUPI MANNARI? - Notevole fotosensibilità - Denti rossi - Ipertricosi scaricato da www.sunhope.it 14 LA PORFIRIA NON E’ LA CAUSA DEL VAMPIRISMO Alcuni sintomi delle porfirie hanno portato all’ipotesi che le tali malattie rappresentino la base della leggenda dei vampiri: •L’estrema sensibilità alla luce •L’anemia Questa ipotesi è stata scartata sulla base di due osservazioni: •Le porfirie non causano desiderio di sangue. • Il bere sangue non aiuta i pazienti con porfiria. Lupo Mannaro scaricato da www.sunhope.it 15 PORFIRIE • Disordini metabolici secondari a difetti della biosintesi dell’eme • Possono essere ereditarie o acquisite • La gran parte delle forme ereditarie è autosomica dominante, poche sono autosomiche recessive PORFIRIE • Acute e non-acute • Acute: – Porfiria acuta intermittente – Porfiria variegata – Coproporfiria ereditaria • Non-acute: – Porfiria cutanea tarda – Protoporfiria eritropoietica – Porfiria congenita Porfinuria: piombo, alcol, anemia sideropenica, epatopatie scaricato da www.sunhope.it 16 PORFIRIE MITOCONDRI Glicina + Succinil CoA ALA sintasi Acido δ-aminolevulinico(ALA) Porfobilinogeno (PBG) Idrossimetilbilano Uroporfirinogeno III Coprorfirinogeno III Protoporfirinogeno IX Protoporfirina IX Eme 3p21/Xp11.21 ALA deidratasi Porfiria dovuta a deficienza di ALA-idratasi PBG deaminasi Porfiria Acuta Intermittente Uroporfirinogeno III cosintasi 10q26 Porfiria Congenita Eritropoietica 9q34 11q23 Uroporfirinogeno decarbossilasi 1q34 Porfiria Cutanea Tarda Coproporfirinogeno ossidasi 9 Coproporfiria Ereditaria Protoporfirinogeno ossidasi 1q14 Porfiria Variegata Ferrochelatasi Protopofiria Eritropoietica 18q21.3 PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE • E’ la più severa forma di porfiria acuta • Malattia autosomica dominante • Sintomi: – Dolore addominale (95%), talvolta con vomito e stitichezza. – Neuropatia dei neuroni motori (66%), usualmente paralisi ascendente. Può anche aversi coinvolgimento sensorio con parestesia. – Disturbi psichiatrici con ansietà, depressione e psicosi. scaricato da www.sunhope.it 17 PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE • Diagnosi: i pazienti eliminano grandi quantità di ALA e porfobilinogeno nelle urine durante gli attacchi acuti. • La diagnosi può essere difficile nei periodi tra gli attacchi quando i livelli urinari delle molecole sono usualmente normali. PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE • Fattori precipitanti: – Farmaci – Alcol – Dieta ipocalorica – Infezioni – Fumo – Gravidanza e contraccettivi orali – Stress scaricato da www.sunhope.it 18 PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE • Trattamento: – Ematina intravenosa (arginato di eme, 3 mg/kg/day per 4 giorni) se entro 2-4 giorni dall’inizio dell’attacco per ridurre la produzione di porfirine e di precursori BMJ, 320:1647-1651, 2000 PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE • Prevenzione: – Evitare fattori precipitanti – Antagonisti LHRH per prevenire l’ovulazione e le mestruazioni scaricato da www.sunhope.it 19 • • • • • PORFIRIA CUTANEA TARDA La forma più comune di porfiria con prevalenza 1:5000-1:25,000 Esiste in forma sia ereditaria che acquisita La forma familiare è autosomica dominante, 33% dei casi Entrambi le forme sono causate dalla diminuita attività della uroporfinogeno decarbossilasi epatica Il ferro e gli idrocarburi alogenati possono diminuire l’attività dell’enzima Blood, Vol 95 No 5, 2000 PORFIRIA CUTANEA TARDA • Si presenta come dermatite bollosa nelle zone esposte al sole • La fotosensibilità è causata dalla presenza di uroporfirina + porfirine parzialmente decarbossilate nella pelle • Può presentare irsutismo o fragilità cutanea • Non è associata a disturbi neurologici o psichiatrici o dolori addominali scaricato da www.sunhope.it 20 scaricato da www.sunhope.it 21 PORFIRIA CUTANEA TARDA E CONDIZIONI ASSOCIATE • • • • • L’alcool è un fattore precipitante Epatite C HIV Carcinoma epatocellulare Esposizione ad idrocarburi alogenati scaricato da www.sunhope.it 22 PORFIRIA CUTANEA TARDA E FERRO • Il Fe++ nel fegato genera specie reattive dell’ossigeno, che ossidano l’uroporfirinogeno ad uroporfirina • L’uroporfirina non è un substrato di enzimi e può inibire la loro attività Hematologica, 84:248, 1999 Porfirie acquisite Avvelenamento da piombo inibizione della ferrochelatasi ALA deidratasi - spiazza Zn+2 al sito attivo dell’enzima Bambini - difetti dello sviluppo - diminuiti IQ - iperattività - insonnia - molti altri problemi di salute Adulti - Severi dolori addominali - Confusione mentale - Molti altri sintomi - scaricato da www.sunhope.it 23 Porfirie acquisite - L’esoclorobenzene usato come fungicida in Turchia negli anni ’50 - Migliaia di bambini sono stati alimentati con grano trattato -Hanno acquisito porfiria cutanea tarda dovuta ad inibizione della uroporfirinogeno decarbossilasi - Ipertricosi – “bambini scimmia” scaricato da www.sunhope.it 24