EME – Biosintesi e porfirie

METABOLISMO DELL’EME
1.BIOSINTESI E PORFIRIE
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La biosintesi dell’eme avviene
principalmente nelle cellule eritroidi
(85%) e nel fegato.
Una funzione importante nel fegato e’ la
sintesi del citocromo P450, un enzima
ossidativo coinvolto nella
detossificazione.
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ALA SINTASI
Presenta una localizzazione
mitocondriale
E’ fortemente inibita dall’emina
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La sintesi dell’anello porfirinico è un processo
complicato chiarito solo recentemente.
Un gruppo sulfidrilico della porfilinogeno deaminasi
forma un legame tioetere con un residuo di
Porfobilinogeno mediante una reazione di
deaminazione.Quindi altri cinque residui di
porfobilinogeno vengono deaminati in successione
con formazione di un addotto tra un intermedio
esapirrolico lineare e l’enzima.L’intermedio viene
rotto idroliticamente generando un complesso
enzima-dipirrometano ed il composto tetrapirrolico
lineare.
In tal modo il dipirrometano è il cofattore
covalentemente legato all’enzima.
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In assenza di altri fattori il tetrapirrolo
lineare (idrossimetilbilano) si chiude in modo
non enzimatico formando l’uroporfirinogeno I.
Tuttavia, la porfobilinogeno deaminasi è
associata alla uroporfinogeno III cosintasi
che indirizza la reazione verso la sintesi
dell’isomero III.
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L’inserimento del ferro e’ catalizzato
dalla ferrochelatasi.
La regolazione della sintesi
avviene anche a questo livello.
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Nel fegato la regolazione della
sintesi avviene soprattutto a livello
dell’ala (amminolevulinico) sintasi.
L’eme (o il suo prodotto di ossidazione,
l’emina) controlla l’ala sintasi mediante
tre meccanismi:
Inibizione a feedback
Inibizione del trasporto
Inibizione della traduzione
• Nelle cellule eritroidi, l’eme stimola
la sintesi proteica.
• In particolare, non viene attivata
solo la sintesi di globina ma anche
degli enzimi che producono l’eme
stesso.
• Inoltre, il ferro, arrivato alle
cellule eritroidi tramite la
transferrina, stimola la sintesi di
eme e di globina.
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• I due siti principali della biosintesi
dell’eme sono le cellule eritroidi,
che sintetizzano circa l’85% dei
gruppi eme del corpo, ed il fegato,
che sintetizza la maggior parte del
resto.
• Una funzione importante dell’eme
nel fegato è quella di svolgere la
funzione di gruppo prostetico del
citocromo P450, un enzima che è
richiesto nel corso della vita
dell’epatocita in quantità che
variano con la necessità di
detossificazione.
• Le cellule eritroidi si impegnano nella
sintesi dell’eme solo in seguito al
differenziamento, quando
sintetizzano emoglobina in grandi
quantità.
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Le porfirie
Porfiria
• Considerata come la malattia dei
Vampiri (a Vampire’s disease). Si
ritiene sia la causa della pazzia di Re
Giorgio III.
• Può essere dovuta ad avvelenamento
da piombo. La caduta dell’Impero
Romano!
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Re Gorgio III
Re Giorgio il pazzo
Presentava crisi acute di dolore
addominale e confusione mentale
- soffriva di porfiria
- la patologia era probabilmente
aggravata dalle cure mediche
La follia ed i matrimoni tra
consanguinei
Severo dolore addominale, confusione mentale,
urine scure.
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PORFIRIA DI RE GIORGIO III
RIBELLIONE DELLE COLONIE INGLESI
NELL’AMERICA DEL NORD
NASCITA DEGLI STATI UNITI
PORFIRIA, VAMPIRI E
LUPI MANNARI?
- Notevole fotosensibilità
- Denti rossi
- Ipertricosi
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LA PORFIRIA NON E’ LA CAUSA DEL
VAMPIRISMO
Alcuni sintomi delle porfirie hanno
portato all’ipotesi che le tali
malattie rappresentino la base
della leggenda dei vampiri:
•L’estrema sensibilità alla luce
•L’anemia
Questa ipotesi è stata scartata
sulla base di due osservazioni:
•Le porfirie non causano
desiderio di sangue.
• Il bere sangue non aiuta i
pazienti con porfiria.
Lupo Mannaro
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PORFIRIE
• Disordini metabolici secondari a
difetti della biosintesi dell’eme
• Possono essere ereditarie o
acquisite
• La gran parte delle forme
ereditarie è autosomica dominante,
poche sono autosomiche recessive
PORFIRIE
• Acute e non-acute
• Acute:
– Porfiria acuta intermittente
– Porfiria variegata
– Coproporfiria ereditaria
• Non-acute:
– Porfiria cutanea tarda
– Protoporfiria eritropoietica
– Porfiria congenita
Porfinuria: piombo, alcol, anemia
sideropenica, epatopatie
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PORFIRIE
MITOCONDRI
Glicina + Succinil CoA
ALA sintasi
Acido δ-aminolevulinico(ALA)
Porfobilinogeno (PBG)
Idrossimetilbilano
Uroporfirinogeno III
Coprorfirinogeno III
Protoporfirinogeno IX
Protoporfirina IX
Eme
3p21/Xp11.21
ALA deidratasi
Porfiria dovuta a
deficienza di ALA-idratasi
PBG deaminasi
Porfiria Acuta
Intermittente
Uroporfirinogeno III
cosintasi
10q26
Porfiria Congenita
Eritropoietica
9q34
11q23
Uroporfirinogeno
decarbossilasi 1q34
Porfiria
Cutanea Tarda
Coproporfirinogeno
ossidasi 9
Coproporfiria
Ereditaria
Protoporfirinogeno
ossidasi 1q14
Porfiria
Variegata
Ferrochelatasi
Protopofiria
Eritropoietica
18q21.3
PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE
• E’ la più severa forma di porfiria acuta
• Malattia autosomica dominante
• Sintomi:
– Dolore addominale (95%), talvolta con
vomito e stitichezza.
– Neuropatia dei neuroni motori (66%),
usualmente paralisi ascendente. Può
anche aversi coinvolgimento sensorio con
parestesia.
– Disturbi psichiatrici con ansietà,
depressione e psicosi.
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PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE
• Diagnosi: i pazienti eliminano grandi
quantità di ALA e porfobilinogeno
nelle urine durante gli attacchi
acuti.
• La diagnosi può essere difficile nei
periodi tra gli attacchi quando i
livelli urinari delle molecole sono
usualmente normali.
PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE
• Fattori precipitanti:
– Farmaci
– Alcol
– Dieta ipocalorica
– Infezioni
– Fumo
– Gravidanza e contraccettivi orali
– Stress
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PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE
• Trattamento:
– Ematina intravenosa (arginato di eme, 3
mg/kg/day per 4 giorni) se entro 2-4
giorni dall’inizio dell’attacco per ridurre
la produzione di porfirine e di
precursori
BMJ, 320:1647-1651, 2000
PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE
• Prevenzione:
– Evitare fattori precipitanti
– Antagonisti LHRH per prevenire
l’ovulazione e le mestruazioni
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•
•
•
•
•
PORFIRIA CUTANEA TARDA
La forma più comune di porfiria con
prevalenza 1:5000-1:25,000
Esiste in forma sia ereditaria che acquisita
La forma familiare è autosomica
dominante, 33% dei casi
Entrambi le forme sono causate dalla
diminuita attività della uroporfinogeno
decarbossilasi epatica
Il ferro e gli idrocarburi alogenati possono
diminuire l’attività dell’enzima
Blood, Vol 95 No 5, 2000
PORFIRIA CUTANEA TARDA
• Si presenta come dermatite bollosa
nelle zone esposte al sole
• La fotosensibilità è causata dalla
presenza di uroporfirina + porfirine
parzialmente decarbossilate nella
pelle
• Può presentare irsutismo o fragilità
cutanea
• Non è associata a disturbi
neurologici o psichiatrici o dolori
addominali
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PORFIRIA CUTANEA TARDA E
CONDIZIONI ASSOCIATE
•
•
•
•
•
L’alcool è un fattore precipitante
Epatite C
HIV
Carcinoma epatocellulare
Esposizione ad idrocarburi alogenati
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PORFIRIA CUTANEA TARDA E
FERRO
• Il Fe++ nel fegato genera specie
reattive dell’ossigeno, che ossidano
l’uroporfirinogeno ad uroporfirina
• L’uroporfirina non è un substrato di
enzimi e può inibire la loro attività
Hematologica, 84:248, 1999
Porfirie acquisite
Avvelenamento da piombo
inibizione della ferrochelatasi ALA deidratasi
- spiazza Zn+2 al sito attivo dell’enzima
Bambini
- difetti dello sviluppo
- diminuiti IQ
- iperattività
- insonnia
- molti altri problemi di salute
Adulti
- Severi dolori addominali
- Confusione mentale
- Molti altri sintomi
-
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Porfirie acquisite
- L’esoclorobenzene usato come fungicida
in Turchia negli anni ’50
- Migliaia di bambini sono stati alimentati
con grano trattato
-Hanno acquisito porfiria cutanea
tarda dovuta ad inibizione della
uroporfirinogeno decarbossilasi
- Ipertricosi – “bambini scimmia”
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