Meccanismi spinali
del dolore
Giampietro Zanette
Physiology of Pain Perception
Transduction
Transmission
Modulation
Perception
Interpretation
Behavior Peripheral
Nerve
Injury
Brain
Descending
Pathway
Dorsal
Root
Ganglion
Ascending
Pathways
C-Fiber
A-beta Fiber
A-delta Fiber
Dorsal
Horn
Spinal Cord
Adapted with permission from WebMD Scientific American® Medicine.
NOCICETTORI e AFFERENTI NOCICETTIVI
SUBSTRATO NEUROANATOMICO
Nervo normale
DELLA NOCICEZIONE SPINALE
SUBSTRATO NEUROANATOMICO
DELLA NOCICEZIONE SPINALE
I terminali afferenti
Neuroni di proiezione
Neuroni intrinseci
(controllo segmentale)
Neuroni discendenti
(controllo sovraspinale)
WDR
MIDOLLO SPINALE
NS: nociceptive specific (respond only to noxious stimuli)
WDR: wide dynamic range (respond to both innocuous
and noxious stimuli)
Cognitiva –comport.
Discriminativa
Affettiva, emozion.
Corteccia pre-frontale
Corteccia S1, S2, Insula
Giro cingolato anteriore, Insula
CENTRI
SUPERIORI
Modulazione
discendente
T. spino-talamico
T. spino-reticolo-talamico
T. spino-mesencefalico
Recettore
TRASDUZION
E
Modulazione
spinale
Periacqueductal gray matter: oppioidi
Nucleus raphe magnus: serotonina
Locus Coeruleus: noradrenalina
CONTROLLO DISCENDENTE
La modulazione spinale
‘Gate Control Theory’ (Wall -Melzack ’65)
1. Circuito spinale che media l’interazione
funzionale tra afferenti primari
nocicettivi e non-nocicettivi
2. Le fibre Aβ inibiscono la scarica di WDR
attivando gli interneuroni inibitori
‘cancello chiuso’
3. Le fibre C attivano i neuroni WDR
sopprimendo l’azione degli interneuroni
inibitori ‘cancello aperto’
Cognitiva –comport.
Discriminativa
Affettiva, emozion.
Corteccia pre-frontale
Corteccia S1, S2, Insula
Giro cingolato anteriore Insula
PERCEZIONE
Modulazione
discendente
Sensibilizzazione
periferica
Recettore
TRASDUZION
E
Modulazione
spinale
DOLORE ACUTO
Sensibilizzazione
spinale
DOLORE CRONICO
SENSIBILIZZAZIONE
SPINALE
Sensibilizzazione omosinaptica
Wind-up
Sensibilizzazione
eterosinaptica
Riduzione dell’inibizione
Altri:
Switch fenotipico di Aβ
Connessioni aberranti
Homo- and Heterosynaptic
LTP
dei sintomi positivi
Meccanismi
in second-order sensory neurons
“Wind-up”
Aß
C/Aδ
δ
C/Aδ
δ
Sensibilizzazione omosinaptica
1° Neurone
2° Neurone
m glu r
GLU
Rimozione
fibre C
+
Lo stimolo
prosegue
Mg
NMDAr
SP
Depolarizzazione
NK-1 r
Attivazione
Canali
del calcio v-d
Trigger
AUMENTO
ATTIVITÀ
AFFERENTE
NOCICETTIVA
Meccanismi spinali
Up-regulation Canali Ca e NMDA
- Aumento efficacia sinaptica
Effetto clinico
Iperalgesia
- Perdita di controlli inibitori
wind-up
- Espansione dei campi recettivi
espansione del campo recettivo
Sensibilizzazione
omosinaptica
sintomi positivi
– Wind-up
Meccanismi dei
Stimolo breve a 1.1 Hz
C/Aδ
δ
Il wind-up corrisponde all’aumento di dolore per stimoli ripetuti (meccanici o
termici) della medesima intensità e cessa con la fine della stimolazione
Sensibilizzazione spinale eterosinaptica
Iperalgesia secondaria e Allodinia
mediata da Glutamato e SP
Impulsi
ectopici
/ Aδ
Stimolo
meccanico
Wdrn (lamina V)
Lesione nervosa periferica
Scarica ectopica / ipereccitabilità spinale
Indotta
Spontanea
Dolore continuo
Dolore
Meccanosensibilit
Allodinia
‘ongoing pain’
parossistico
à
Iperalgesia
Tinnel positivo
DOLORE E
SEGNI POSITIVI
Fenomeni periferici
•
•
•
•
Disfunzione delle fibre afferenti
Effetti sul ganglio sensitivo
Effetti sulle fibre integre
Cross-talk
Fenomeni centrali
• Sensibilizzazione spinale
• Modificazioni modulazione discendente
• Plasticità centrale sovra-spinale
Dolore neuropatico:
periferico o centrale ?
Il contributo dei meccanismi periferici e centrali nella
genesi del dolore neuropatico è difficile da dirimere
(spesso sono co-attivi):
•
Blocco del neurone nocicettivo (anestetico, capsaicina)
•
Presenza di wind-up
•
Presenza di allodinia tattile
•
Diffusione extra-territoriale
Diffusione extra-territoriale del dolore
Walters (1961) described the traditional view of pain, which does
not follow nerve territories or dermatomes as "psychogenic
regional pain," with "attributes of a hallucination . . . a sensory
perception with no peripheral stimulus."
Esistono modelli animali che documentano una diffusione
extraterritoriale del dolore in seguito a lesioni nervose
periferiche (Tall and Bennett, Pain 1994; Malan et al. Pain 2000)
Neuropathic pain
Redefinition and a grading system for clinical and research purposes
….the distribution of pain or hyperalgesia does not necessarily need to be
identical to the innervation territory of a peripheral nerve or root, but it
should be in a distribution that is typical for the underlying disorder. For
example, in carpal tunnel syndrome…..
Frequente diffusione oltre il
territorio di distribuzione
del n. mediano
Sintomi limitati a singole dita
sono rari
MECCANISMI DI DIFFUSIONE DEL
DOLORE NELLA STC
Esistono reperti clinici e/o
neurofisiologici che correlano con la
distribuzione spaziale dei sintomi ?
Meccanismi della diffusione
extra-territoriale dei sintomi nella STC
Metodi
Distribuzione dei sintomi alla mano e all’arto superiore (diagrammi
di Katz, 1990)
224 pz reclutati con criteri clinici-neurofisiologici internazionali
(AAN, 1993; AAEM, 2002);
111 inclusi dopo esclusione di altre patologie
Severità dei sintomi: score 1-5 (1 = assenti, 5 = molto severi)
(BCTQ, 1993)
Grading neurofisiologico (AAEM, 2002): score 1-5 (Padua, 1997)
Metodi
Distribuzione dei sintomi alla mano e all’arto superiore
(diagrammi di Katz, 1990)
MEDIAN DISTRIBUTION
60% of hands
GLOVE DISTRIBUTION
35% of hands
Clinical, neurographic and BCTQ characteristics of CTS hands, according to symptoms distribution
P
Median
Glove
Ulnar
(n = 100)
(n = 58)
(n = 7)
Tactile hypaesthesia (yes/no)
50/50
16/42
0/7
0.002 § *
Thenar muscles hypasthenia †
4.2 (1) **
4.7 (0.5) **
4.5 (0.8)
0.004 *
Total score ‡
2.8 (0.9) **
2.4 (0.7) **
2.4 (0.4)
0.005 *
Third finger SNCV (m/sec)
36.3 (7.8) **
39.9 (8.2) **
38.5 (6.2)
0.003 *
Third finger SNAP (µV)
13.1 (13.0) **
20.4 (14.0) **
22.7 (17.2)
0.003*
Wrist-thenar DML (ms)
5.2 (1.8) **
4.3 (1.0) **
4.8 (1.0)
0.001 *
Thenar muscles CMAP (mV)
10.2 (4.6) **
12.5 (4.6) **
11.9 (4.5)
0.01 *
2.1 (1.2) **
2.6 (1.2) **
2.6 (0.7)
0.01 *
Diurnal pain 2
1.9 (1.2)
2.1 (1.3)
2.0 (1.3)
0.56
Numbness 3
1.6 (0.7) ***
2.1 (1.0) ***
1.3 (0.4) ***
0.005 *
Tingling sensations4
2.0 (0.8) ***
3.0 (1.0) ***
1.8 (0.4) ***
0.001 *
Subjective hand weakness 5
2.0 (1.0)
1.0 (0.5)
1.6 (1.0)
0.52
Clumsiness 6
1.8 (1.0)
1.8 (1.2)
1.3 (0.8)
0.36
BCTQ Hand Functional Status 7
1.6 (0.6)
1.7 (0.6)
1.5 (0.8)
0.51
Clinical examination
Neurographic severity
BCTQ Symptom Severity Scale
Nocturnal pain 1
La diffusione extra-territoriale (glove) è
direttamente correlata alla intensità del dolore/disestesie
e inversamente correlata al danno nervoso
LESIONE NERVOSA PERIFERICA
Conseguenze intraterritoriali nell’area denervata
• SEGNI NEGATIVI (ipoestesia)
• SEGNI POSITIVI (iperalgesia, allodinia)
per sensibilizzazione periferica e centrale
Conseguenze extraterritoriali nell’area adiacente
• SEGNI POSITIVI (per sensibilizzazione
centrale?)
Evidenze sperimentali della diffusione
extra-territoriale del dolore
La compressione cronica del nervo sciatico provoca allodinia extraterritoriale, nei
territori del nervo safeno
L’allodinia ‘secondaria’ è sostenuta dal firing delle fibre afferenti lesionate
IL dolore extra-territoriale è correlato all’incremento EXTRASEGMENTALE di
DINORFINA nel midollo spinale (smascheramento di connessioni adiacenti)
Tall and Bennett, Pain 1994
Malan et al. Pain 2000
Ipotesi di lavoro:
la diffusione extraterritoriale può essere sostenuta da
meccanismi di sensibilizzazione centrale
Iperalgesia
extraterritoriale
Allodinia tattile
Wind-up
Subjects & Methods
These patients fulfilled clinical & neurographic
criteria for CTS (AAN, 1993; AAEM, 2002)
Exclusion criteria: neurologic, orthopaedic,
rheumatologic, endocrine diseases, renal failure, DM,
pregnancy, previous CTS surgery, neurographic
abnormalities other than CTS
Hand symptoms diagram (Zanette et al., 2006)
Neurographic score (Padua et al., 2007)
SENSORY PLUS PARAMETRES (D3, D5, TE, FA-volar)
Thermal pain threhold: D3 and D5 cold (CPT) and hot (HPT) pain threshold
Mechanical pain threshold for pinprick stimuli and dynamic mechanical
allodynia
Wind-up ratio (D3)
Quantitative Sensory Testing (QST)
Permette una valutazione quantitativa delle fibre
sensoriali A-β, A-δ e C
RECETTORI CUTANEI - STIMOLO TERMICO
Recettori a BASSA SOGLIA
Recettori ad ALTA SOGLIA
35°
>45°
< 27°
Freddo
fibre Aδ
< 20°
Caldo
fibre C
Freddo
doloroso
fibre Aδ
Caldo
doloroso
fibre C, Aδ I
NOCICETTORI
D3
D5
Riduzione della soglia dolorosa per freddo e caldo
in D3 e D5 nei pazienti con distribuzione extraterritoriale
IPERALGESIA TERMICA INTRA- ed EXTRATERRITORIALE
Zanette et al. / Pain 2010
Riduzione della soglia puntoria in D3
e D5 nei pazienti con distribuzione
extramediana
Riduzione della soglia dolorosa
alla pressione nei pazienti con
distribuzione extramediana
IPERALGESIA ALLA PUNTURA
INTRA- ED EXTRATERRITORIALE
IPERALGESIA PRESSORIA
INTRA- ED EXTRATERRITORIALE
Zanette et al. / Pain 2010
Aumento wind-up in D3 nei
pazienti con distribuzione
extramediana
Nessuna relazione con la
presenza/assenza di diffusione
prossimale dei sintomi
SENSIBILIZZAZIONE SPINALE
OMOSINAPTICA
ALTRI MECCANISMI
(Es. REFERRED PAIN)
Zanette et al. / Pain 2010
CONCLUSIONI
1. Iperalgesia intraterritoriale e aumento del wind-up soprattutto nei
pazienti con spread dei sintomi
2. Iperalgesia termica e tattile puntoria nei pz con spread anche nei
territori non mediano-dipendenti: Iperalgesia extraterritoriale
3. La scarica afferente ectopica a partenza del nervo mediano
potrebbe innescare fenomeni di sensibilizzazione spinale in grado
di indurre lo smascheramento funzionale di connessioni adiacenti
nel midollo spinale
Nervo normale
N. Mediano
(C7)
N. Ulnare
(C8)
Danno cronico
del nervo
N. Mediano
(C7)
C8
N. Ulnare
Diffusione
extraterritoriale
DOLORE E SEGNI POSITIVI
Fenomeni periferici
•
•
•
•
Disfunzione delle fibre afferenti
Effetti sul ganglio sensitivo
Effetti sulle fibre integre
Cross-talk
Fenomeni centrali
• Sensibilizzazione spinale
• Modificazioni modulazione discendente
• Plasticità centrale sovra-spinale
