AGGIORNAMENTI
Gli antiaggreganti piastrinici nella prevenzione di
eventi cardiaci e cerebrovascolari
(seconda parte)
La ticlopidina è un antiaggregante che, come l’acido
acetilsalicilico (ASA), può vantare un’adeguata documentazione clinica di efficacia; rispetto all’ASA, presenta un profilo lievemente migliore di tollerabilità
gastrica, una maggiore incidenza di rash e diarrea, neutropenia e porpora trombotica trombocitopenica abbastanza rare ma potenzialmente fatali. La ticlopidina è
una tienopiridina che inibisce l’aggregazione piastrinica con meccanismo d’azione diverso da quello
dell’ASA (modifica irreversibile di un recettore per l’adenosindifosfato).
L’effetto antiaggregante dipende dalla concentrazione ematica del farmaco. A differenza dell’ASA, a dosi
terapeutiche (500 mg/die) si raggiunge una inibizione
piastrinica significativa dopo 2-3 giorni di trattamento,
mentre l’inibizione massima si ottiene in 4-7 giorni.
Con dosi superiori a 500 mg/die non si ha una maggiore attività antiaggregante. La ticlopidina non è attiva in
vitro e richiede la trasformazione in vivo in un metabolita attivo (o più metaboliti) perché possa manifestare la
sua azione. L’attivazione sembra avvenire nel fegato, e
i metaboliti sono principalmente escreti per via renale.
L’azione antiaggregante persiste per 7-10 giorni
dopo l’interruzione della terapia.
Dal momento che in tutte le ricerche è stato utilizzato il dosaggio di 500 mg/die (250 mg x 2), si richiama
l’attenzione a prescrivere tale dose giornaliera, per la
quale sono disponibili dati di efficacia.
Gli antiacidi assunti contemporaneamente possono
diminuire l’assorbimento della ticlopidina.
La ticlopidina è da considerarsi farmaco di scelta, in
associazione ad ASA, solo nel trattamento dei pazienti a
cui è stato impiantato uno stent coronarico durante
angioplastica percutanea; è farmaco alternativo all’ASA
in caso di intolleranza o di resistenza a quest’ultimo.
2.1. Prevenzione della riocclusione di stent coronarici
Numerose ricerche hanno dimostrato che un’effettiva inibizione della funzione delle piastrine potrebbe
essere più efficace della terapia anticoagulante nella
prevenzione dell’occlusione acuta degli stent coronarici, per cui da anni in molti centri di emodinamica sono
stati avviati diversi protocolli di trattamento antiaggregante. Una ricerca controllata e randomizzata (1) ha
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
evidenziato che il trattamento per quattro settimane con
ticlopidina (250 mg x 2) in associazione ad ASA (100
mg x 2), rispetto alla terapia anticoagulante (eparina
per endovena ed ASA), ha ridotto l’incidenza di eventi
cardiaci (morte, infarto, reintervento di angioplastica o
bypass d’urgenza) dal 6,2% all’1,6% e, contemporaneamente, l’incidenza di eventi emorragici dal 6,5%
allo 0%. L’occlusione dello stent si verificò nel 5% dei
pazienti in terapia con anticoagulanti e in nessuno di
quelli in trattamento con antiaggreganti. In un confronto tra ASA da solo, ASA ed eparina, ASA e ticlopidina
su 1.653 pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica
con impianto di stent, l’incidenza di eventi maggiori
(morte, rivascolarizzazione, trombosi acuta, infarto
miocardico) è stata rispettivamente del 3,6%, 2,7% e
0,5% e l’incidenza di complicazioni emorragiche
dell’1,8%, 6,2% e 5,5% (2).
In accordo con i risultati di tali ricerche, si suggerisce di trattare per un mese i pazienti a cui sia stato
impiantato uno stent coronarico con ticlopidina (250
mg x 2) in associazione ad ASA (100 mg x 2); alla scadenza del mese dall’angioplastica i pazienti potranno
proseguire la terapia, su consiglio del medico curante,
con il solo ASA.
Bibliografia
2. Ticlopidina
1.
2.
Schomig A et al. A randomized comparison of antiplatelet
and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996;334:1084-9.
Martin BL. A clinical trial comparing three antithrombotic
drug regimes after coronary-artery stenting. N Engl J Med
1998;339:1665-71.
2.2. Cerebropatie ischemiche recidivanti durante il
trattamento con ASA
La ticlopidina è stata studiata nella prevenzione
secondaria di eventi vascolari cerebrali in trial clinici
ben disegnati. Un primo studio in doppio cieco vs placebo, denominato CATS (1), ha incluso 1.072 pazienti con recente ictus tromboembolico, osservando che,
durante un periodo di tre anni, un altro ictus si era
verificato nel 10% dei pazienti che assumevano 250
mg di ticlopidina due volte al giorno e nel 17% dei
pazienti trattati con placebo. In un altro trial (2) in
doppio cieco, randomizzato, 3.069 pazienti con pregresso attacco ischemico transitorio (TIA), deficit
neurologico reversibile o un ictus minore nei tre mesi
precedenti l’inizio dello studio, sono stati trattati con
3
Bibliografia
ticlopidina (250 mg due volte al giorno) o con ASA ad
alte dosi (650 mg due volte al giorno). L’end point primario, morte da qualsiasi causa + ictus non fatale, si è
verificato in una percentuale leggermente minore nel
gruppo trattato con ticlopidina (20%) rispetto a quella
del gruppo ASA (23%).
Per quanto concerne l’evento cumulativo ictus fatale
e non fatale, si è riscontrata, a tre anni, una percentuale
ancora leggermente favorevole alla ticlopidina (10% vs
13% della ticlopidina), mentre non si è evidenziata
alcuna differenza statisticamente significativa sulla
mortalità per qualsiasi causa tra i due gruppi.
La grande meta-analisi Antiplatelet Trialists’ Collaboration non ha messo in evidenza differenze di efficacia tra ticlopidina ed ASA sull’end point combinato
infarto del miocardio, accidente ischemico cerebrale e
decesso da cause vascolari (3).
Il numero di pazienti da trattare con ticlopidina per
un anno (NNT/anno) per prevenire un nuovo ictus è
circa 80.
In definitiva, la ticlopidina è un farmaco antiaggregante la cui efficacia può essere considerata simile a
quella dell’ASA nel ridurre l’incidenza di recidive
cerebrovascolari; tuttavia, tenendo conto del rischio di
gravi trombo-leucocitopenie che può provocare, il farmaco di elezione per pazienti con storia di TIA o di
ictus resta l’ASA. Di solito la ticlopidina è riservata ai
pazienti in cui insorge ischemia cerebrale mentre sono
in trattamento con ASA o che mostrano intolleranza
all’ASA.
1.
2.
3.
Gent M et al. The Canadian American Ticlopidine Study
(CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989;1:121520.
Hass WK et al. A randomized trial comparing ticlopidine
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high risk patients. N Eng J Med 1989;321:501-7.
Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ
1994;308:81-106.
2.3. Malattia vascolare periferica
Non esistono studi ben disegnati che abbiano confrontato la ticlopidina con altri farmaci antiaggreganti
nel trattamento della claudicatio o dopo chirurgia
vascolare (1).
Secondo uno studio svedese (2), la ticlopidina dimostra una significativa riduzione della mortalità generale
in pazienti con claudicatio rispetto a quelli trattati con
placebo, dovuta ad una marcata diminuzione delle
morti coronariche. Quindi, secondo alcuni autori, è
consigliato l’utilizzo elettivo della ticlopidina nella
malattia aterosclerotica periferica.
In realtà, la studio svedese non aggiunge nulla di più
rispetto a quanto suggeriscono i dati della Antiplatelet
Trialists’ Collaboration (3) a proposito del vantaggio
derivante dall’uso di qualsiasi farmaco antipiastrinico
(in particolare, dell’ASA) nella prevenzione di tutti gli
eventi cardiovascolari in soggetti ad alto rischio, quali
appunto i soggetti con claudicatio.
4
Bibliografia
AGGIORNAMENTI
1.
2.
3.
Anonimo. Clopidogrel and ticlopidine – improvements on
aspirin? DTB 1999;37:59-61.
Janzon L et al. Prevention of myocardial infarction and
stroke in patients with intermittent claudication: effects of
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patients. BMJ 1994;308:81-106.
2.4. Manifestazioni correlate ad interferenze da ASA
con la ciclossigenasi
L’ASA può provocare sindromi reattive che possono
essere suddivise in due sottotipi principali:
• sindrome asmatica;
• sindrome orticaria-angioedema.
Le caratteristiche dell’asma da ASA sono state ben
precisate; in particolare è molto frequente la coesistenza di una poliposi nasale e da tempo è stata
segnalata una triade sintomatologica, costituita da
asma intrinseco, poliposi nasale ed intolleranza
all’ASA. La sindrome asmatica, spesso preceduta da
episodi di rinite vasomotoria, può precedere, anche
di anni, la comparsa di una sindrome reattiva da ASA
ovvero il primo episodio di essa può essere scatenato dall’assunzione di ASA; in altri casi, invece, l’inizio della sindrome asmatica coincide con un intervento di polipectomia. Una volta iniziata, la sindrome asmatica persiste, spesso con carattere di gravità,
indipendentemente dall’ingestione di ASA. La somministrazione di ASA, comunque, anche a dosi minime, provoca in questi soggetti lo scatenamento di
una crisi asmatica, talora di estrema gravità che
interviene generalmente entro 20-60 minuti dall’ingestione del farmaco.
Con il termine orticaria si intende un’eruzione
caratterizzata da elementi cutanei rilevati, di colore
pallido (pomfi o chiazze orticate), circondati da cute
normale o rosea, ed accompagnata da prurito più o
meno intenso. L’edema (angioneurotico) di Quincke
o angioedema costituisce una sindrome a diversa
etiopatogenesi (immunologica o extraimmunologica), caratterizzata dall’insorgenza accessionale di
tumefazioni edematose fugaci e circoscritte a carico
del sottocutaneo e delle mucose. L’edema di Quincke presenta numerose analogie, dal punto di vista
etiopatogenetico, istologico e clinico, con l’orticaria,
e soprattutto con la forma di orticaria gigante, per cui
attualmente le due condizioni morbose vengono raggruppate sotto l’unica denominazione di sindrome
orticaria-angioedema (1).
Le sindromi reattive da ASA sono conseguenti ad
una interferenza/inibizione della ciclossigenasi che
essa induce, e sono manifestazioni che, pur presentando strette analogie con la sintomatologia di altre
sindromi a dimostrata etiopatogenesi allergica, se
ne differenziano per il diverso meccanismo patogenetico, sempre extraimmunologico. Per tale motivo
sono dette anche sindromi reattive pseudoallergiche (1).
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
AGGIORNAMENTI
1.
Errigo E. Malattie allergiche. Lombardo ed. Roma
1994:211, 315, 323.
2.5. Gastro-enterorragie durante il trattamento antiaggregante con ASA
Vedi 1.12. (Bollettino d’Informazione sui Farmaci
n. 1/2000 pag. 16)
2.6. Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più temibili in corso di trattamento con ticlopidina sono di tipo ematologico. Questo
antiaggregante può provocare neutropenia, un evento
che può essere anche letale in quanto si associa ad un
aumentato rischio di gravi infezioni (1-4). Nello studio
TASS (2), l’incidenza di neutropenia (meno di 1200
neutrofili/microlitro) è stata descritta nel 2,4% dei
pazienti sottoposti a trattamento e in forma particolarmente grave (meno di 450 neutrofili/microlitro) nello
0,9% (0% nei soggetti sottoposti ad ASA). Nello studio
CATS (1), neutropenia severa (meno di 450 neutrofili/microlitro) è stata osservata nello 0,8% dei pazienti.
La neutropenia di solito si manifesta nei mesi iniziali
della terapia, mentre è infrequente nelle prime due-tre
settimane di trattamento. La neutropenia si risolve, di
norma (ma non sempre), interrompendo la somministrazione del farmaco (1,5).
Un altro grave evento indesiderato della ticlopidina, talora letale, è la porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (2,6-13), una sindrome caratterizzata da
trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica, modificazioni neurologiche, insufficienza renale
progressiva e febbre. Una revisione della letteratura
(14) ha documentato 60 casi di PTT, con una percentuale di mortalità tra i colpiti del 33%. In 48 pazienti
la PTT si è manifestata dopo 1-4 settimane dall’inizio
della terapia. Uno studio recente sull’incidenza della
PTT in una coorte di soggetti sottoposti a stent coronarico (15) ha individuato 9 casi su 43.332 pazienti,
con un’incidenza dello 0,02%, molto maggiore quindi a quella che è l’incidenza di tale evento nella popolazione generale, stimata intorno allo 0,0004%.
Attualmente si calcola che la ticlopidina possa provocare PTT con una incidenza di un caso ogni 1.6005.000 pazienti trattati.
Questi eventi ematologici potenzialmente gravi e
anche letali consigliano di riservare la ticlopidina
alla prevenzione della riocclusione di stent coronarici (valutazione beneficio/rischio) e ai casi in cui
l’ASA risulti realmente controindicato.
La crasi ematica, e in particolare la conta dei globuli bianchi e delle piastrine, vanno attentamente controlBIF Mar-Apr 2000 - N. 2
late prima di iniziare la terapia, almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento e, successivamente, ad ogni segno intercorrente di infezione.
Altri effetti indesiderati riportati della ticlopidina
sono: disturbi gastrointestinali, soprattutto diarrea (in
circa il 20% dei pazienti), nausea, dispepsia e anoressia, che si manifestano in particolare durante le prime
due o tre settimane di trattamento, rash cutaneo (in
circa il 3% dei trattati), prurito, orticaria. Rash cutaneo
e diarrea precludono l’impiego continuativo della ticlopidina in circa il 15% dei pazienti.
Eventi indesiderati più rari segnalati in letteratura
sono: trombocitopenia, anemia aplastica, sindrome
emolitica-uremica, colestasi severa, epatite, nefrite
interstiziale acuta. Pare che le donne di oltre 75 anni
abbiano più probabilità di sviluppare effetti collaterali
ematologici (3).
La ticlopidina è controindicata nei soggetti che presentano o hanno presentato leucopenia, trombocitopenia o agranulocitosi. Inoltre, la controindicazione sussiste (ma questo vale per tutti gli antiaggreganti) anche
nei pazienti con malattie che prolungano il tempo di
sanguinamento e in quanti presentano lesioni con probabilità di sanguinamento (es., ulcera gastroduodenale
attiva o ictus emorragico acuto).
Bibliografia
Bibliografia
I pazienti intolleranti ad ASA generalmente presentano identiche reazioni a tutti gli altri FANS, anche se
tale reazione crociata non è la regola.
1.
Gent M et al. The Canadian American Ticlopidine Study
(CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989;1:121520.
2. Hass WK et al. A randomized trial comparing ticlopidine
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Bibliografia
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DA RICORDARE
➢ La ticlopidina è un farmaco che dispone di un’adeguata documentazione di efficacia e di tossicità; inibisce
l’aggregazione piastrinica con meccanismo d’azione diverso da quello dell’ASA (modifica irreversibile di un
recettore per l’adenosindifosfato).
➢ La ticlopidina è da considerarsi farmaco di scelta, in associazione ad ASA, solo nel trattamento dei pazienti a
cui è stato impiantato uno stent coronarico durante angioplastica percutanea; è farmaco alternativo all’ASA
in caso di intolleranza o di resistenza a quest’ultimo.
➢ In accordo con i risultati di studi effettuati, si suggerisce di trattare per un mese i pazienti a cui sia stato impiantato uno stent coronarico con ticlopidina (250 mg x 2) in associazione ad ASA (100 mg x 2); alla scadenza del
mese dall’angioplastica i pazienti possono proseguire la terapia, su consiglio del medico curante, con il solo
ASA.
➢ L’efficacia della ticlopidina nel ridurre l’incidenza di recidive cerebrovascolari può essere considerata simile a
quella dell’ASA; tuttavia, tenendo conto del rischio di gravi trombo-leucocitopenie che può provocare, il farmaco di elezione per pazienti con storia di TIA o di ictus resta l’ASA. Di solito la ticlopidina è riservata ai pazienti in cui insorge ischemia cerebrale mentre sono in trattamento con ASA o che mostrano intolleranza all’ASA.
➢ Il pericolo di neutropenie, agranulocitosi e di porpora trombotica trombocitopenica consiglia di riservare la
ticlopidina alla prevenzione della riocclusione di stent e ai casi in cui l’ASA risulti realmente controindicato.
3. Clopidogrel
Il clopidogrel è un antiaggregante piastrinico che,
come la ticlopidina, appartiene alla classe delle tienopiridine; differisce strutturalmente dalla ticlopidina solo
per la presenza nella sua molecola di un gruppo carbossimetilico (Figura 1).
Alcune importanti caratteristiche del clopidogrel ricalcano quelle della ticlopidina. L’effetto antiaggregante
dipende dalla concentrazione ematica del farmaco: una
inibizione significativa dell’aggregazione piastrinica si
raggiunge dopo 2-3 giorni di trattamento con 75 mg/die,
mentre si impiegano 4-7 giorni per raggiungere l’inibizione massimale. Dosi più elevate non determinano una
maggiore attività antiaggregante.
Il farmaco è inattivo in vitro e richiede la trasformazione a metabolita o a metaboliti attivi per manifestare
la sua azione in vivo. L’attivazione sembra avvenire nel
fegato e i metaboliti sono principalmente escreti per via
renale. L’azione antiaggregante persiste per 7-10 giorni
dopo l’interruzione della terapia.
3.1. Lo studio CAPRIE
L’efficacia antiaggregante del clopidogrel è stata
dimostrata mediante un singolo mega-trial denominato
CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at
Risk of Ischemic Events), uno studio comparativo, in
doppio cieco, randomizzato, condotto a livello internazionale (v. Box 1).
6
Figura 1. Struttura chimica della ticlopidina e del clopidogrel
Ticlopidina
Clopidogrel
Il disegno dello studio si basava sull’assunto di una
sostanziale unitarietà delle complicanze della malattia
aterotrombotica nei tre distretti cerebrale, coronarico e
periferico, a sua volta derivato dai risultati della metaanalisi della Antiplatelet Trialists’ Collaboration (ATC)
(1), secondo cui l’ASA è efficace nella prevenzione delle
complicanze della malattia aterotrombotica nei tre
distretti. A partire da ciò, lo studio ha reclutato contemporaneamente tre categorie di soggetti considerati ad
“alto rischio” per le complicanze trombotiche del processo aterosclerotico, vale a dire pazienti con infarto miocardico recente o con ictus cerebrale di natura ischemica
recente o con una vasculopatia periferica sintomatica.
Va premesso che lo studio CAPRIE non è stato
progettato per sopperire ad una carenza di evidenze
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
AGGIORNAMENTI
BOX 1
Titolo
CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events
(CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.
Obiettivo
Confronto tra clopidogrel e ASA somministrati a tre gruppi di pazienti con ictus recente o infarto recente o malattia arteriosa periferica.
Disegno
Studio randomizzato, controllato, in doppio cieco.
Attuazione
384 centri clinici di 16 Paesi.
Pazienti
19.185 pazienti, età media 63 anni, 72% maschi.
Criteri di inclusione
Ictus cerebrale ischemico recente (tra 1 settimana e 6 mesi) o infarto miocardico recente (entro 35 giorni) o vasculopatia periferica sintomatica.
Criteri di esclusione
Età < 21 anni, deficit cerebrale severo, endarterectomia dopo ictus qualificato, ictus qualificato causato da endarterectomia carotidea,
aspettativa di vita < 3 anni, ipertensione non controllata, controindicazione ai farmaci dello studio, potenzialità di gravidanza, precedente partecipazione ad altri studi su clopidogrel.
Gruppi di trattamento
Gruppo clopidogrel: 9.599 pazienti, trattati con 75 mg/die in un'unica somministrazione giornaliera.
Gruppo ASA: 9.586 pazienti, trattati con 325 mg/die in un'unica somministrazione giornaliera.
Ogni sottogruppo in ciascuna delle tre diverse presentazioni cliniche (ictus, infarto, vasculopatia periferica) comprendeva circa 6.400
pazienti, randomizzati ai due trattamenti.
Principali eventi misurati
End point primario. Riduzione di eventi vascolari maggiori combinati: ictus ischemico, infarto miocardico, morte.
End point secondari. Riduzione di a) eventi combinati ictus ischemico, infarto miocardico, morte vascolare, amputazione; b) morte
vascolare; c) ictus e infarto non fatali, morte per ogni causa; d) morte per ogni causa.
Durata del trattamento
Da 1 a 3 anni (media 1,91 anni).
Bibliografia
della meta-analisi dell’ATC, dal momento che implicitamente riconosce che l’ASA è sicuramente efficace nei soggetti a rischio cardiovascolare (tanto da
assumerlo come farmaco di controllo), ma è stato
disegnato a partire da un’ipotesi di una maggiore efficacia, quantificabile nel 12-13%, del clopidogrel
rispetto all’ASA.
1.
Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of
patients. BMJ 1994;308:81-106.
3.2. I risultati dello studio CAPRIE
I risultati della ricerca sono riportati nella Tabella 1.
In essa si osserva (prime due colonne verticali) che sul
totale dei 9.586 pazienti, trattati con 325 mg/die di
ASA, rispetto ai 9.599 trattati con 75 mg/die di clopidogrel:
• l’incidenza dell’evento principale misurato (combinazione di ictus, infarto miocardico e mortalità vascolare) risulta del 5,83% nel gruppo ASA e del 5,32% nel
gruppo clopidogrel;
• l’incidenza dell’end point secondario misurato (ictus,
infarto, morte vascolare + amputazione) risulta pari al
6,01% nel gruppo ASA e al 5,56% nel gruppo clopidogrel;
• l’incidenza degli altri due end point misurati - morte
vascolare e morte per ogni causa - risulta rispettivaBIF Mar-Apr 2000 - N. 2
mente del 2,06% e 3,11% nel gruppo ASA e dell’1,9%
e 3,05% nel gruppo clopidogrel.
In particolare, per quanto riguarda l’evento principale analizzato, rappresentato dagli eventi combinati di
ictus, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare, si
osserva che:
• la percentuale di eventi rilevati nel gruppo di pazienti
randomizzato al trattamento in sperimentazione o
Experimental Event Rate (EER) è pari al 5,32%
(gruppo clopidogrel) mentre la percentuale di eventi
osservati nel gruppo di controllo (gruppo ASA) o
Control Event Rate (CER) è pari al 5,83%;
• da ciò deriva che la riduzione relativa del rischio
(RRR) dell’evento principale misurato nei pazienti
randomizzati a clopidogrel rispetto ai trattati con ASA
è dell’8,7%.
In sintesi, lo studio CAPRIE evidenzia una differenza modesta nell’efficacia dei due trattamenti per
quanto concerne l’evento principale misurato (terza
colonna della Tabella 1): la riduzione relativa del
rischio (RRR) dell’evento principale combinato
(ictus, infarto, morte vascolare) è dell’8,7%, marginalmente significativa (IC 95%: 3 ÷ 16,5; p=0,043) e
chiaramente inferiore rispetto alla stima di una riduzione del 12 – 13% su cui era stato dimensionato il
trial. Il vantaggio di minime proporzioni si ridurrebbe ulteriormente, e non sarebbe più significativo, se
all’evento combinato ictus, infarto, morte vascolare
7
AGGIORNAMENTI
si aggiungesse l’amputazione maggiore, essendo
poco sostenibile qualsiasi differenza tra l’arto perso
per un’ischemia periferica e quello paralizzato per
un’ischemia cerebrale.
Per gli altri end point indagati, la riduzione relativa del
rischio tra i due gruppi di pazienti non appare statisticamente significativa; in particolare, nei pazienti trattati con
clopidogrel rispetto a quelli trattati con ASA non risultano ridotte né la mortalità vascolare né la mortalità totale.
Lo studio CAPRIE evidenzia inoltre che la riduzione
assoluta del rischio (ARR) dell’evento combinato primario (ictus, infarto, morte vascolare) nei pazienti randomizzati a clopidogrel rispetto a quelli del gruppo ASA
è pari a 5,83 – 5,32 = 0,51% (Tabella 1, quarta colonna).
Per gli altri eventi indagati la riduzione assoluta del
rischio tra gruppi clopidogrel e ASA è la seguente
(Tabella 1, quarta colonna):
– ictus, infarto, morte vascolare, amputazione: 0,45%;
– ictus e infarto non fatali, morte per ogni causa: 0,47%;
– morte vascolare: 0,16%;
– morte per ogni causa: 0,06%.
Dal momento che la ARR dell’evento primario tra
gruppo clopidogrel e ASA è pari allo 0,51%, significa
allora che bisogna trattare 100 soggetti con clopidogrel
per 1,91 anni (durata media del CAPRIE) al fine di prevenire 0,51 eventi, o 196 soggetti per prevenire un evento vascolare maggiore. 196 è l’NNT dell’evento primario.
Allo stesso modo sono calcolati gli NNT per gli end
point secondari che il CAPRIE si era prefissato di misurare (v. Tabella 1, quinta colonna): così, rispetto ai
pazienti in trattamento con ASA, devono essere trattati
con clopidogrel:
– 213 soggetti per prevenire un end point combinato
ictus e infarto non fatali, morte per ogni causa;
– 222 soggetti per prevenire un end point combinato
ictus, infarto, morte vascolare, amputazione;
– 625 pazienti per prevenire una morte vascolare;
– 1.666 pazienti per prevenire la morte per ogni causa.
Gli indicatori in precedenza riportati, consentono al
lettore di calcolare i costi del trattamento con clopidogrel rispetto a quelli con ASA. Indicativamente, la terapia giornaliera con 300 mg di ASA costa 200 lire, mentre quella con clopidogrel, 75 mg, costa circa 5.000 lire
(prezzo inizialmente proposto).
Il costo della terapia giornaliera con ticlopidina (250
mg x 2) oscilla da 2.400 lire circa (prezzo specialità
medicinale) a 1.900 lire (prezzo medicinale generico).
Tabella 1. Principali risultati dello studio CAPRIE sulla totalità dei pazienti
Eventi
Incidenza di eventi per anno
ASA
Clopidogrel
CER
EER
Ictus, infarto, morte vascolare
5,83%
Ictus, infarto, morte vascolare, amputazione
RRR
(IC 95%)
ARR
NNT
5,32%
8,7%
(3 ÷ 16,5)
0,51%
196
6,01%
5,56%
7,6%
(–0,8 ÷ 15,3)
0,45%
222
Morte vascolare
2,06%
1,90%
7,6%
(–6,9 ÷ 20,1)
0,16%
625
Ictus e infarto non fatali, morte per ogni causa
6,9%
6,43%
7,0%
(–0,9 ÷ 14,2)
0,47%
213
Morte per ogni causa
3,11%
3,05%
2,2%
(–9,9 ÷ 12,9)
0,06%
1.666
Per il significato delle sigle adottate si veda il Glossario nella terza pagina di copertina.
3.3. I risultati dello studio CAPRIE per sottogruppi di
pazienti
Come è stato precisato al punto 3.1, il CAPRIE, a
partire dall’ipotesi che un trattamento antiaggregante
sia di fatto ugualmente efficace in diverse categorie di
soggetti a rischio di complicanze trombotiche, ha provveduto al reclutamento contemporaneo di tre diversi
sottogruppi di pazienti, e cioè con infarto miocardico
recente o con ictus cerebrale di natura ischemica recente o con una vasculopatia periferica. I 19.185 pazienti
complessivamente entrati nello studio furono pertanto
classificati in base alle tre diverse presentazioni cliniche, comprendente ognuna oltre 6.000 pazienti rando-
8
mizzati a clopidogrel o ad ASA. L’incidenza di eventi
combinati ictus, infarto, morte vascolare è stata valutata in questi tre sottogruppi di pazienti e i principali
risultati sono riportati in Tabella 2.
L’analisi dei risultati ottenuti nelle tre categorie di
pazienti dimostra nei pazienti con pregresso ictus una
riduzione non significativa dell’incidenza dell’evento
combinato (7,71% ASA vs 7,15% clopidogrel), mentre
nei pazienti con pregresso infarto miocardico si osserva un aumento dell’incidenza dell’evento combinato,
ancorché non significativo, in quelli trattati con clopidogrel (4,84% ASA vs 5,03% clopidogrel). Nel sottogruppo diagnostico con malattia arteriosa periferica si
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
AGGIORNAMENTI
dimostra una riduzione significativa di incidenza dell’evento combinato nei pazienti trattati con clopidogrel:
4,86% ASA vs 3,71% clopidogrel, con RRR del 23,8%
(IC 95%: 8,9 ÷ 36,2). La ARR dell’end point primario
(ictus, infarto, morte vascolare) tra i pazienti con ictus
recente è pari a 0,56% (ciò significa che è necessario
trattare 179 pazienti per evitare un evento), tra i pazienti con infarto è pari a –0,19% (in questo caso non è possibile calcolare l’NNT in quanto il clopidogrel ha dimostrato di indurre un maggior numero di eventi rispetto
all’ASA), e infine tra i pazienti con vasculopatia periferica è pari a 1,15% (bisogna cioè trattare 87 pazienti
per evitare un evento).
L’analisi dei risultati per sottogruppi clinici selezionati in base alla patologia indice, che ne aveva
determinato l’ingresso nello studio, dimostra che la
maggior parte della differenza di efficacia, per quanto
esigua e al limite della significatività statistica (RRR
= 8,7%; ARR = 0,51%) tra clopidogrel e ASA, appare
attribuibile ad una consistente differenza, pari a circa
il 24%, a favore del clopidogrel nei pazienti con
vasculopatia periferica sintomatica. In altri termini, i
risultati dello studio sembrano suggerire che il reale
beneficio del clopidogrel rispetto all’ASA possa non
essere lo stesso nelle tre diverse situazioni cliniche
esaminate e che i pazienti con vasculopatia periferica
potrebbero essere gli unici ad avvantaggiarsi dal trattamento con clopidogrel; i pazienti con ictus trarrebbero un beneficio minimo dal trattamento con clopidogrel rispetto all’ASA, mentre gli infartuati subirebbero un lieve peggioramento.
Ci sono molte dimostrazioni che l’analisi per sottogruppi dei risultati dei trial espone ad errori, e pertanto
va interpretata con cautela. Nel caso del CAPRIE, l’analisi per sottogruppi era programmata nel disegno del
trial e rispondente a ragioni plausibili (possibili differenze fisiopatologiche della patologia aterosclerotica
fra i tre distretti). Questo può attenuare, senza cancellarli, i motivi della cautela da mantenere nell’interpretazione dei risultati per sottogruppi.
Formalmente, la conclusione dello studio resta pertanto quella di un marginale vantaggio derivante dal
trattamento con clopidogrel nel totale della popolazione presa in esame. Nella pratica, può essere giustificata l’incertezza del medico nell’accettare tale beneficio
del clopidogrel nell’ictus (risultato non significativo) e
ancor più nell’infarto (risultato non significativo a
favore dell’ASA).
Tabella 2. Principali risultati dello studio CAPRIE in sottogruppi di pazienti
Incidenza di eventi combinati ictus, infarto, morte vascolare per anno
Sottogruppi di pazienti
ASA
Clopidogrel
RRR
(IC 95%)
ARR
NNT
Ictus recente
7,71%
7,15%
0,56%
179
Infarto recente
4,84%
5,03%
-0,19%
(non val.)
4,86
3,71%
7,3%
(-5,7 ÷ 18,7)
- 3,7%
(–22,1 ÷ 12,0)
23,8%
(8,9 ÷ 36,2)
1,15%
87
Vasculopatia periferica
Per il significato delle sigle adottate si veda il Glossario nella terza pagina di copertina.
3.4. Sicurezza e tollerabilità di ASA e clopidogrel nello
studio CAPRIE
Dal punto di vista della sicurezza, entrambi i regimi terapeutici sono risultati ben tollerati. In particolare, il clopidogrel non ha indotto un eccesso di neutropenie (tanto temuto a carico della ticlopidina) né di
porpora trombotica trombocitopenica (PTT) rispetto
all’ASA. Le uniche differenze statisticamente significative tra gli eventi avversi gravi osservati nei due
gruppi di trattamento riguardano le emorragie
gastrointestinali (2 in più ogni 1.000 pazienti trattati,
nel gruppo ASA) e i rash (1-2 in più ogni 1.000
pazienti trattati, nel gruppo clopidogrel).
La Tabella 3 riporta le percentuali degli effetti avversi clinicamente rilevanti osservati nello studio
CAPRIE.
I risultati dello studio CAPRIE sembravano
suggerire che il clopidogrel potesse sostituire la
ticlopidina in tutti i casi in cui l’ASA appariva
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
realmente controindicato. In realtà, come per tutti
i nuovi farmaci, una valutazione più esauriente del
profilo di sicurezza del clopidogrel è possibile
solo attraverso un’attenta sorveglianza post-marketing, quando il farmaco è utilizzato nella pratica
clinica reale su ampie popolazioni. Dopo la commercializzazione del farmaco, sono comparse in
letteratura segnalazioni di nefropatia membranosa
(1), artrite acuta (2), e ageusia reversibile (3),
broncospasmo, angioedema e reazioni anafilattoidi (4) casi non osservati durante la sperimentazione clinica.
La preoccupazione maggiore riguarda il rischio di
PTT, di cui sono stati segnalati 11 casi (5). Siccome
la ticlopidina può provocare PTT con una incidenza
di un caso ogni 1.600-5.000 pazienti trattati, dal
momento che clopidogrel e ticlopidina agiscono con
lo stesso meccanismo d’azione e differiscono nella
struttura chimica solo per un gruppo carbossimetilico
9
AGGIORNAMENTI
Tabella 3. Percentuali di effetti avversi clinicamente rilevanti di ASA e clopidogrel nel CAPRIE
CLOPIDOGREL (N=9.599)
ASA (N=9.586)
Emorragici
- sanguinamento di ogni tipo
- sanguinamento gastrointestinale
- sanguinamento intracranico
- altri eventi (porpora, ecchimosi, ematoma)
- ematuria, sanguinamento oculare
9,3%
2,0%
0,4%
0,6%
rari
9,3%
2,7%
0,5%
0,4%
rari
Ematologici
- neutropenia grave
- trombocitopenia grave
- anemia aplastica
0,04%
0,2%
0,01%
0,02%
0,1%
-
Gastrointestinali
- eventi totali (dolore addominale, dispepsia, gastrite, stipsi)
- eventi clinicamente gravi
- eventi determinanti interruzione trattamento
- diarrea
27,1%
3,0%
3,2%
4,5%
29,8%
3,6%
4,0%
3,4%
Cute ed annessi
- eventi totali
- eventi gravi
- rash
- prurito
15,8%
0,7%
4,2%
3,3%
13,1%
0,5%
3,5%
1,6%
Sistema nervoso centrale e periferico
- cefalea, capogiro, vertigine, parestesia
22,3%
23,8%
Epato-biliari
- eventi complessivi
3,5%
3,4%
(vedi Figura 1), è stata posta particolare attenzione al
monitoraggio attivo di questo evento (e dell’agranulocitosi). Degli 11 pazienti trattati con clopidogrel
che hanno manifestato PTT, 10 hanno risposto favorevolmente alla trasfusione plasmatica, 2 hanno
rischiesto 20 o più trasfusioni e 2 hanno presentato
ricadute mentre non erano più in trattamento con clopidogrel. Un paziente è invece deceduto nonostante
un trattamento trasfusionale immediatamente dopo la
diagnosi. In conclusione, anche il clopidogrel può
provocare PTT e il medico deve essere particolarmente attento a questa possibile evenienza quando
decide di utilizzarlo.
Recentemente, il trattamento con clopidogrel è stato
anche associato a sindrome emolitico-uremica (6), una
patologia simile alla PTT.
Gli effetti collaterali del clopidogrel riportati nel British National Formulary (7) sono: emorragie (comprese quelle gastrointestinali ed intracraniche); disturbi
addominali, nausea, vomito, diarrea, stipsi, ulcera
gastrica e duodenale; cefalea, vertigini, parestesie;
rash, prurito; disordini epatici e biliari, neutropenia,
segnalazioni isolate di anemia aplastica.
10
Il profilo di sicurezza del clopidogrel è oggetto di
periodiche revisioni da parte dell’autorità regolatoria
europea; in occasione della riunione del Comitato per le
Specialità Medicinali (CPMP) di Aprile 2000, è stato
deciso l’inserimento della PTT nel paragrafo “Effetti
indesiderati” della scheda tecnica del farmaco. Altri
effetti indesiderati quali febbre, artralgie, artrite e agranulocitosi saranno prossimamente discussi e probabilmente inclusi anch’essi tra i potenziali eventi indesiderati del clopidogrel.
Bibliografia
EVENTI AVVERSI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Tholl U et al. Clopidogrel and membranous nephropathy.
Lancet. 1999;354:1443.
Garg A et al. Clopidogrel associated with acute arthritis.
BMJ 2000;320:483.
Golka K et al. Reversible ageusia as an effect of clopidogrel treatment. Lancet 2000;355:465.
Riassunto delle caratteristiche del prodotto: Effetti indesiderati (4.8). Aprile 2000.
Bennett CL et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura
associated with clopidogrel. N Engl J Med 2000;342:1773-7.
Moy B et al. Hemolytic uremic syndrome associated with
clopidogrel. Arch Int Med 2000;160:1370-2.
British National Formulary-39. Pharmaceutical Press,
published 3/2000, pag. 118.
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
AGGIORNAMENTI
3.5. Le conclusioni dello studio CAPRIE
Lo studio non ha provato alcuna delle due ipotesi di
partenza, infatti:
– il confronto tra clopidogrel e ASA ha dato risultati
significativamente differenti fra i tre sottogruppi di
pazienti, smentendo l’ipotesi dell’unitarietà del rischio
legato alla patologia aterotrombotica nei tre distretti
cerebrale, coronarico e periferico;
– rispetto all’ASA, la riduzione di rischio di eventi
avversi cardiovascolari nei pazienti trattati con clopidogrel è stata inferiore a quella ipotizzata.
Il vantaggio isolato riscontrato nei pazienti con
malattia arteriosa periferica non rientrava nelle ipotesi
su cui era stata disegnata la ricerca. Pertanto il risultato
non può essere considerato conclusivo e come tale sufficiente a essere trasferito nella pratica; esso rappresenta invece un’interessante ipotesi di lavoro sull’efficacia
del clopidogrel nei confronti dell’ASA, da saggiare in
successivi trial disegnati ad hoc.
In conclusione, al momento, clopidogrel mostra vantaggi clinico-epidemiologici modesti e marginali
rispetto all’ASA, molte incertezze per quanto concerne
la safety (segnalazioni di effetti indesiderati che avvicinano il suo profilo di tossicità a quello della ticlopidina) e un costo molto superiore.
DA RICORDARE
➢ Clopidogrel è un antiaggregante piastrinico strutturalmente simile alla ticlopidina da cui differisce esclusivamente solo per la presenza nella sua molecola di un gruppo carbossimetilico.
➢ L’efficacia antiaggregante del clopidogrel è stata studiata mediante una ricerca comparativa denominata
CAPRIE, in cui il nuovo antiaggregante è stato confrontato con acido acetilsalicilico (ASA) in pazienti a rischio
di eventi cerebrovascolari per ictus cerebrale ischemico recente, infarto miocardico recente o vasculopatia
periferica sintomatica.
➢ Il CAPRIE ha evidenziato una differenza modesta nell’efficacia del clopidogrel vs ASA per quanto concerne
l’evento principale misurato (ictus, infarto, morte vascolare), marginalmente significativa e inferiore rispetto
alla stima di riduzione su cui era stato dimensionato il trial.
➢ L’analisi dei risultati del CAPRIE per sottogruppi di pazienti dimostra una riduzione non significativa
dell’incidenza dell’evento combinato (ictus, infarto, morte vascolare) nei soggetti con pregresso ictus trattati
con clopidogrel rispetto a quelli trattati con ASA e un aumento non significativo dell’incidenza dell’evento
combinato (ictus, infarto, morte vascolare) nei pazienti con pregresso infarto miocardico trattati con
clopidogrel.
➢ La conclusione del CAPRIE resta quella di un marginale vantaggio clinico del clopidogrel sull’ASA nel totale
della popolazione presa in esame, con un costo della terapia decisamente superiore rispetto all’ASA.
➢ Dopo la commercializzazione del clopidogrel, sono già comparse in letteratura segnalazioni di porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica, nefropatia membranosa, artrite acuta, ageusia, non
osservate durante lo studio CAPRIE.
➢ L’autorità regolatoria europea ha già deciso l’inserimento della porpora trombotica trombocitopenica nel
paragrafo “Effetti indesiderati” della scheda tecnica del clopidogrel; altri effetti indesiderati quali febbre,
artralgie, artrite e agranulocitosi saranno a breve oggetto di discussione e, probabilmente, saranno anch’essi
inclusi tra i potenziali eventi indesiderati di questo farmaco.
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