MUTAZIONI
Una mutazione consiste in un cambiamento nella sequenza del DNA che può
prendere la forma di un’inserzione, una delezione o una sostituzione di una coppia
A-T o C-G.
La mutazione diventa una componente permanente dell’informazione genetica (a
meno che non intervengano meccanismi di riparazione).
Non è detto che ogni volta che si osservi un cambiamento stabile nelle proprietà di
un gene la causa debba essere una mutazione.
Un cambiamento intrinseco e permanente della cellula, non dipendente da un
mutamento dell’informazione genetica è detto epigenetico. La modificazione della
sequenza del DNA a sintesi avvenuta è una forma di cambiamento epigenetico (es.
introduzione di un metile su una citosina ad opera di una metilasi)
Le mutazioni possono essere:
1. Mutazioni spontanee: (dovute a fattori casuali, l’ambiente, il funzionamento
cellulare). Il tasso di mutazione spontanea è caratteristico di ogni organismo
vivente ed è indicato come livello di fondo.
2. Mutazioni silenti:
a) dovute a cambiamento del DNA che non provoca variazione degli
aminoacidi nella proteina;
b) sostituzioni neutre, quando il cambiamento degli aminoacidi nella
proteina non è accompagnato da alterazione della sua attività.
3. Mutazioni in avanti: portano all’inattivazione del gene. I loro effetti possono
revertire per retromutazione che può essere:
a) reversione completa della mutazione originale (reversione vera)
b) reversione da secondo sito, si ha una seconda mutazione in un sito
diverso dal primo che “compensa” gli effetti della prima mutazione.
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4. Mutazioni puntiformi dovute a:
a) mutazioni che alterano una base convertendola in un’altra;
b) errore durante la replicazione del DNA che causa l’incorporazione di
una base sbagliata nella catena in crescita.
Le mutazioni possono essere per: sostituzione, delezione o inserzione di una o più coppie
di basi. La sostituzione di una coppia di basi con un’altra può avvenire per:
a) transizione: sostituzione di una purina con un’altra purina o una pirimidina con
un'altra pirimidina;
b) trasversione: sostituzione di una purina con una pirimidina e viceversa.
Le mutazioni con inserzione o delezione di una base modificano il quadro di lettura
(mutazione con spostamento del modulo di lettura). Le molecole aromatiche del tipo delle
acridine provocano alterazione del quadro di lettura del DNA.
Le mutazioni puntiformi possono portare a :
a) mutazioni di senso ( mutazione che provoca la sintesi di una proteina nella quale un
aminoacido è sostituito con un altro aminoacido);
b) mutazioni non senso ( un codone di stop sostituisce un codone di un aminoacido =>
fine prematura della traduzione)
c) mutazione con slittamento del modulo di lettura.
ABERRAZIONI (O MUTAZIONI) CROMOSOMICHE
Possono comportare la delezione o la inserzione di parecchi geni contigui, l’inversione
di geni o lo scambio di porzioni di DNA tra cromosomi non omologhi.
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Analoghi delle basi
Il 5-bromouracile e la 2-aminopurina si comportano come analoghi delle basi e vengono
incorporati nel DNA. In particolare la forma chetonica del 5-bromouracile viene incorporata
nel DNA al posto della timina. La forma enolica del 5-bromouracile si accoppia con la
guanina provocando transizioni AT GC.
La 2-aminopurina normalmente si accoppia con la timina, ma il tautomero della 2aminopurina può formare un legame solo con la citosina, portando così ad una transizione
AT GC.
Mutageni chimici
- L’ HNO2 reagisce con basi che contengono gruppi –NH2 provocando transizioni
AT
GC come segue :
Adenina Ipoxantina ( si accoppia con la C)
Citosina
Uracile (si accoppia con A)
Guanina Xantina ( si accoppia C)
- L’NH2OH è un mutageno altamente specifico che provoca una transizione unidirezionale
di CG ad AT. L’idrossilammina
reagisce con la citosina formando un derivato che si
accoppia con l’adenina invece che con la guanina.
Punti caldi di mutazioni: siti del DNA in cui la frequenza di una mutazione (o di
ricombinazione) è molto aumentata. I siti di mutazione possono avere punti caldi diversi. I
mutageni possono agire in punti caldi diversi.
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Deaminazione spontanea della citosina
La citosina può deaminare spontaneamente
per formare l’uracile. Questa mutazione
spontanea viene riparata dall’uracil-DNA-glicosidasi che idrolizza il legame glicosidico tra
l’uracile e il deossiribosio. Una endonucleasi prima e poi la DNA polimerasi I e la DNA
ligasi intervengono nel riparare e inserire la citosina.
DIFETTI DELLA RIPARAZIONE DEL DNA
- Nello xeroderma pigmentoso i fibroblasti non riescono a rimuovere i dimeri di timina
prodotti dalle radiazioni ultraviolette. Ciò avviene per un difetto della escinucleasi che
idrolizza la catena di DNA vicino ai dimeri di pirimidina.
- Nella carcinomatosi del colon-retto non poliposica ereditaria (HPCC o sindrome di Lynch)
(1:200) vi è un difetto della riparazione degli errati accoppiamenti del DNA. Mutazioni
presenti nei geni hMSH2 e hMLH1 sono responsabili della maggior parte dei casi di
questa predisposizione ereditaria al cancro.
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