Terapia immunosoppressiva: arte o scienza?

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50° Congresso Nazionale Multisala SCIVAC
Terapia immunosoppressiva: arte o scienza?
Ralf S. Mueller
Dr Med Vet, Dipl ACVD, FACVSc, Monaco, Germania
Per prima cosa è necessario trattare le modalità meno
aggressive per ridurre la sensibilità del sistema immunitario:
• La vitamina E è un antiossidante e, poiché si ritiene
che i radicali liberi giochino un ruolo in tanti tipi di
infiammazione immunomediata e questa vitamina li
contrasti efficacemente, la si è utilizzata in un certo
numero di affezioni infiammatorie. Viene somministrata in quantità variabili da 400 a 800 U/die.
• Scott e Miller hanno rilevato che l’integrazione con acidi grassi essenziali omega 3/omega 6 rappresenta un’alternativa alla vitamina E per cani con LED. L’autore ha
riscontrato soltanto pochi casi di animali affetti da
malattia della cute di tipo immunomediato che abbiano
tratto beneficio da un’integrazione con acidi grassi.
• È stata individuata una combinazione di tetraciclina e
niacinamide (vitamina B3) alla dose di 250 mg (se il
paziente ha un peso inferiore a 15 kg) – 500 mg (se il
cane supera i 15 kg) ogni 8 ore per trattare un certa
quantità di affezioni immunomediate come il lupus eritematoso, il pemfigoide bolloso o le affezioni granulomatose sterili. Noi utilizziamo una terapia di prova con
questa combinazione per 6-8 settimane. Abbiamo
riscosso un ragionevole successo con questo protocollo
in circa metà dei nostri pazienti affetti da lupus eritematoso e discoide, mentre cani affetti da pemfigo foliaceo presentano una frequenza di successo molto inferiore (approssimativamente il 30%). Se questa combinazione funziona, di solito noi proviamo a sostituirla
con la doxiciclina alla dose di 5 mg/kg da una a due
volte al giorno, per motivi di convenienza economica.
• Gli steroidi topici (tipicamente sotto forma di preparazioni roll-on contenenti uno steroide e DMSO) sono
utilizzati nei cani con affezione cutanea non ulcerata o
focale. Questi farmaci vengono assorbiti molto velocemente e, se il cane non si lecca l’area per 5-10
minuti, si verifica un assorbimento sufficiente. Può
essere utile dar da mangiare all’animale o portarlo a
passeggio subito dopo l’applicazione del roll-on. Gli
svantaggi degli steroidi topici sono rappresentati da
un assottigliamento della cute riscontrato dopo un uso
cronico. In questi pazienti, il trauma arriva rapidamente al sanguinamento e nelle aree interessate si ha
una soppressione della guarigione della ferita.
• Il tacrolimus è un nuovo farmaco assorbito attraverso
l’epitelio intatto. Nei cani, noi lo utilizziamo più
comunemente per il trattamento delle affezioni immunomediate localizzate, in particolare il lupus discoide
o quello eritematoso cutaneo, e per il trattamento del-
le fistole anali e perianali. La terapia topica è molto
costosa, ma va applicata in dosi molto piccole e soltanto una o due volte al giorno.
Passiamo ora a trattare la soppressione più drastica del
sistema immunitario:
• Prima di pensare ad una terapia immunosoppressiva,
dovete essere sicuri della sua diagnosi. Può essere
molto pericoloso per il vostro paziente partire con
farmaci immunosoppressori soltanto perché l’anamnesi e la visita clinica portano alla diagnosi di pemfigo. Se presenta una malattia infettiva (micotica, batterica o parassitaria), l’animale può peggiorare rapidamente ed anche morire. Nelle affezioni immunomediate non c’è posto per le prove terapeutiche (!)
(si può far eccezione nel caso di un paziente che altrimenti sarebbe sottoposto ad eutanasia).
• La seconda trappola è l’esistenza di una possibile infezione secondaria. Io ho regolarmente incontrato
pazienti con diagnosi di pemfigo foliaceo e concomitanti infezioni batteriche o persino micotiche. Questi
animali devono essere riconosciuti e trattati per
entrambe le condizioni.
• Un altro problema dato dalla terapia immunosoppressiva è il fatto che è impossibile offrirvi una buona regola di valore generale. Ogni cane o gatto reagisce in modo diverso a ciascuno dei farmaci menzionati più oltre. L’immunosoppressione è un’arte
che richiede istinto, sensibilità ed esperienza oltre
che una buona conoscenza teorica.
Glucocorticoidi
• In tutti i miei pazienti affetti da pemfigo non complicato, il primo agente utilizzato è il prednisolone. Questo farmaco è poco costoso, relativamente sicuro, ha
una rapida insorgenza d’azione ed è facile da monitorare. Di conseguenza, di solito non è necessaria per il
monitoraggio un’analisi di laboratorio costosa.
• La dose di induzione è di 1-2 mg/kg due volte al giorno. Dopo due settimane, il paziente necessita di un
riesame. Se entro quella data non si è raggiunta una
remissione significativa o totale, è improbabile che si
riescano ad ottenere buoni risultati con i soli glucocorticoidi e sarà necessario aggiungere altri farmaci.
Circa il 30-40% dei pazienti con pemfigo risponderà
al trattamento con glucocorticoidi.
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• Una volta ottenuta la remissione, la posologia viene
ridotta lentamente (in circa 10-20 settimane) sino ad una
dose minima di mantenimento. Tanto più la dose è bassa, tanto più lenta dovrà essere la riduzione graduale.
• Ogni 6 mesi-1 anno bisogna effettuare un monitoraggio
con prelievi di sangue e urocolture così come, occasionalmente, dei test di risposta all’ACTH per monitorare
gli effetti collaterali come le infezioni del tratto urinario (in uno studio condotto in America, UTI subcliniche
erano presenti nel 40% dei cani trattati con corticosteroidi a lungo termine, indipendentemente dalla dose), la
soppressione corticosurrenalica, ecc…
Azatioprina
• L’azatioprina compete con la purina nella sintesi degli
acidi nucleici, portando alla formazione di filamenti di
acidi nucleici non funzionali che prevengono la proliferazione delle popolazioni cellulari in corso di divisione. È anche un inibitore della sintesi di anticorpi
linfociti-T dipendenti come pure della ciclossigenasi
(e quindi della produzione di prostaglandine di tipo
proinfiammatorio).
• Nel gatto l’uso dell’azatioprina è sconsigliato.
• La dose nel cane è di 50 mg/m2 o 2 mg/kg inizialmente una volta al giorno. Una volta ottenuta la remissione, si può passare alla terapia a giorni alterni per 46 settimane e quindi ridurre gradualmente la posologia per piccoli decrementi, tenendo il paziente su ciascuna dose per 1-2 mesi. Come con tutti i farmaci
citotossici frequentemente in uso in dermatologia
veterinaria, esiste un periodo di latenza (il periodo che
intercorre fra l’inizio della terapia e il primo segno di
miglioramento) che può arrivare anche a parecchie
settimane. Per questa ragione l’azatioprina viene
comunemente utilizzata in associazione con il prednisolone per le prime settimane o mesi.
• Gli effetti collaterali più comuni sono quelli ematologici e gastroenterici. Spesso, il vomito e la diarrea
possono essere evitati somministrando il farmaco con
il cibo o a dosaggi più bassi. Nei singoli pazienti, l’epatotossicosi può essere grave e ad insorgenza acuta
(entro i primi dieci giorni di trattamento). Prima dell’inizio della terapia e dopo 1, 2 e 4 settimane si può
effettuare uno screening biochimico iniziale. La
depressione midollare che si verifica in alcuni pazienti sotto trattamento è più facile da sottovalutare, ma
altrettanto grave. Io effettuo la valutazione di un esame emocromocitometrico completo (compresa la conta piastrinica) per leucopenia, anemia e trombocitopenia prima del trattamento, dopo 1, 2, 4, 8, 12 settimane e poi ogni 3 mesi.
• Un altro effetto collaterale possibile è l’aumento della
suscettibilità alle infezioni dovuto all’immunosoppressione. Se un paziente, prima in fase di remissione, improvvisamente mostra segni clinici di malattia,
valutate la possibilità di una demodicosi (raschiati
cutanei), di infezioni batteriche o micotiche (campionamento per esami citologici, esame con la lampada
di Wood, colture). Non sempre è una ricaduta dovuta
ad un’immunosoppressione insufficiente! Talvolta,
possono essere necessarie delle biopsie addizionali.
Clorambucil
• Il clorambucil è un agente alchilante, che forma dei
legami covalenti con gli acidi nucleici e quindi dà origine a legami crociati o spezza i filamenti del DNA.
Questo farmaco sopprime la produzione di anticorpi.
• Il clorambucil viene utilizzato da solo o, più comunemente, in associazione con altri farmaci. È uno degli
agenti citotossici più sicuri, ma il suo periodo di latenza è più lungo di quello dell’azatioprina (fino a 8 settimane).
• Viene somministrato alla dose di 0,1-0,2 mg/kg/die
fino alla remissione del paziente. Poi viene impiegato
a giorni alterni e ridotto gradualmente con modalità
simili a quelle dell’azatioprina.
• Gli effetti collaterali sono rappresentati da problemi
gastroenterici e soppressione del midollo osseo. Il
monitoraggio è simile a quello che si effettua per l’azatioprina. L’epatotossicosi non rappresenta una
preoccupazione rilevante. Di rado possono comparire
crisi convulsive dovute alla terapia con clorambucil.
Aurotioglucoso
• I composti aurei paraenterali sono assorbiti rapidamente e raggiungono livelli di picco dopo 4-6 ore. L’aumento dei valori sierici viene rilevato anche per 12 settimane, l’emivita è di circa 6 giorni.
• L’oro somministrato per via paraenterale si accumula in
elevate concentrazioni nel sistema reticoloendoteliale
(midollo osseo, fegato, milza), nei reni e nelle surreni.
Viene escreto dai reni.
• L’aurotioglucoso riduce il rilascio di mediatori infiammatori (enzimi lisosomiali, prostaglandine, istamina) e
inibisce un certo numero di enzimi (specialmente quelli lisosomiali). Interferisce con le cellule che sintetizzano anticorpi. L’oro esercita anche un effetto inibitorio
sulla sintesi di DNA, RNA e proteine in vitro. Tuttavia,
gli esatti meccanismi d’azione nella terapia immunosoppressiva non sono chiari.
• Diarrea, soppressione del midollo osseo e insufficienza
renale sono i più comuni effetti collaterali.
• Alcuni specialisti raccomandano una dose di prova di
1-5 mg IM, seguita da 1 mg/kg alla settimana fino a
remissione. In seguito, si possono effettuare delle inoculazioni con cadenza quindicinale e più tardi mensile.
L’effetto di latenza può arrivare sino a 12-15 settimane.
• Alcuni cani con pemfigo possono presentare delle recidive stagionali (indotte dal sole?, indotte da allergia?).
Indirizzo per la corrispondenza:
Ralf S. Mueller
Medizinische Tierklinik - Veterinaerstr. 13
80539 Muenchen - Germany - Ph: (49) 89 - 2180 2654
This manuscript is reproduced in the IVIS website with the permission of the Congress Organizing Committee