Middle-East Respiratory Syndrome (MERS): epidemiologia e strategie di intervento Giuseppe Ippolito & Francesco Maria Fusco National Institute for Infectious Diseases Lazzaro Spallanzani Rome-Italy [email protected] WHO Collaborating Center for clinical care, diagnosis, response and training on Highly Infectious Diseases Presentazione • Introduzione – Le patologie emergenti – MERS-CoV: un nuovo virus • L’epidemiologia – – – – – L’origine I numeri attuali Serbatoio: ruolo dei pipistrelli? Cammelli e dromedari: ospite intermedio? Modalità di trasmissione: cosa sappiamo? • Le dimensioni dell’epidemia – La diffusione internazionale e l’epidemia in Corea del Sud • Strategie di controllo – Definizione di caso – Modalità di sorveglianza – Risk assessment e raccomandazioni per i viaggi internazionali Presentazione • Introduzione – Le patologie emergenti – MERS-CoV: un nuovo virus • L’epidemiologia – – – – – L’origine I numeri attuali Serbatoio: ruolo dei pipistrelli? Cammelli e dromedari: ospite intermedio? Modalità di trasmissione: cosa sappiamo? • Le dimensioni dell’epidemia – La diffusione internazionale e l’epidemia in Corea del Sud • Strategie di controllo – Definizione di caso – Modalità di sorveglianza – Risk assessment e raccomandazioni per i viaggi internazionali Le patologie emergenti: una sfida continua • Numerosi nuovi fattori hanno contribuito negli ultimi anni allo sviluppo, alla diffusione ed alla scoperta di nuove malattie: – La facilità di movimento di uomini, altri animali, merci; – L’incremento demografico e la conseguente necessità di allevamenti intensivi; – Il riscaldamento globale; – Lo sviluppo di nuove tecniche diagnostiche; • La necessità di confrontarci con nuove patologie resterà una costante anche nei prossimi anni. I Coronavirus • Virus ad RNA; • Gli altri coronavirus causano solitamente lievi sintomi respiratori e/o gastro-intestinali negli uomini ed in altri animali; • Unica (ma significativa) eccezione è stato il SARS-CoV, un coronavirus comparso nel 2003, che causò circa 8000 casi ed 800 decessi per sindrome respiratoria grave, rappresentando una delle più importanti emergenze di sanità pubblica degli ultimi anni Middle-East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) • Betacoronavirus ad RNA; • Virus con envelope, sferico, grande 120-160nm Presentazione • Introduzione – Le patologie emergenti – MERS-CoV: un nuovo virus • L’epidemiologia – – – – – L’origine I numeri attuali Serbatoio: ruolo dei pipistrelli? Cammelli e dromedari: ospite intermedio? Modalità di trasmissione: cosa sappiamo? • Le dimensioni dell’epidemia – La diffusione internazionale e l’epidemia in Corea del Sud • Strategie di controllo – Definizione di caso – Modalità di sorveglianza – Risk assessment e raccomandazioni per i viaggi internazionali MERS: l’origine • Riportato per la prima volta in un caso fatale di polmonite ed insufficienza renale in un uomo di 60 in Arabia Saudita avvenuto a Giugno 2012; • Gli autori concludevano: “The clinical picture was remarkably similar to that of the severe acute respiratory syndrome (SARS) outbreak in 2003 and reminds us that animal coronaviruses can cause severe disease in humans“ Ma la prima epidemia documentata è precedente • Una indagine su sieri congelati ha identificato il MERS-CoV come responsabile di una epidemia di 9 casi umani (dalla polmonite grave a infezioni scarsamente sintomatiche) a Zarqua, Giordania, nel Marzo-Aprile 2012; • Due furono i casi fatali, ben 6 (su 9) gli operatori sanitari coinvolti; • Questa prima epidemia suggeriva già alcuni aspetti chiave: alta mortalità nei casi severi; ampio spettro di gravità, trasmissione sostenuta in ospedale, trasmissione scarsa nella comunità. Al-Abdallat MM, Payne DC, Alqasrawi S, et al. Hospital-associated outbreak of Middle East respiratory syndrome coronavirus. Clin Infect Dis. 2014;59(9):1225-1233. I numeri attuali • Dal 2012 al 7 luglio 2015 (ultimo update WHO), sono stati riportati: – 1368 casi confermati; – Tra cui 487 decessi (mortalità 35%); – Paesi più colpiti sono l’Arabia Saudita e recentemente la Corea del Sud, in tutto 26 paesi hanno riportato casi; – In Italia un solo caso importato nel 2013. La curva epidemica Ma prima dov’era? La ricerca del serbatoio • A tutt’oggi, il serbatoio del virus della MERS non è individuato con certezza; • Molte evidenze suggeriscono che i pipistrelli possano rappresentare il serbatoio (anche) di questo virus; • Il virus è stato isolato nei pipistrelli nei paesi arabi ed in altre aree geografiche; • Alcuni studi hanno suggerito che il virus è presente da molto tempo tra i pipistrelli. Hawkes N. MERS coronovirus has probably been present in bats for many years, research shows. BMJ. 2013 Oct 10;347:f6141. Pipistrelli. Un ruolo chiave come serbatoio dei virus • Grande biodiversità e grande varietà di nicchie ecologiche; • L’abilità al volo implica caratteristiche immunitarie uniche e temperature corporee superiori alla norma, che rendono i pipistrelli tolleranti a molti virus; • Animali sociali, che vivono in grandi colonie; • Alcuni migrano per lunghi tratti; • Alcuni sono ematofagi. MERS: quale ruolo per i cammelli ed i dromedari? • I cammelli ed i dromedari sono stati implicati in numerosi casi di trasmissione di MERS; • In questi animali, il MERS CoV causa una infezione delle vie aeree superiori, con intensa produzione di muco. A volte è fatale; • In altri casi, però, nessun contatto con cammelli e dromedari è stato evidenziato; • Quindi? Presenza del virus e di risposta anticorpale specifica nei cammelli e dromedari • La trasmissione diretta da cammello a uomo è stata dimostrata, tramite il sequenziamento del virus nel paziente, nel cammello e nella stalla (Azhar EI, mBio 2014); • In alcuni studi, fino al 61% dei dromedari mostravano presenza di virus nelle secrezioni nasali (Khalafalla AI, Emerg Infect Dis 2015); • In una survey retrospettiva condotta su sieri di cammelli raccolti tra 1983-1997, l’81% dei sieri mostrava anticorpi specifici (Muller MA, Emerg Infect Dis 2014); • Il virus è stato ritrovato nelle secrezioni nasali di cammelli infettati sperimentalmente (Adney DR, Emerg Infect Dis 2014); Presenza di risposta anticorpale negli “animal workers” • Studi di sieroprevalenza negli “animal workers” hanno dato risultati contrastanti: in alcuni casi hanno mostrato un basso livello di sieroprevalenza per MERS-CoV, in altri nessun riscontro di anticorpi specifici (Reusken, Emerg Infect Dis 2015; Memish, Influenza Oth Resp Vir 2014; Hemida, Emerg Infect Dis 2015); • Un grande studio (Muller, Lancet ID 2015) che ha coinvolto 10.009 individui testati in Arabia Saudita ha dimostrato: – 3.6% (5/140) di sieroprevalenza nei lavoratori dei macelli; – 2.3% (2/87) negli allevatori; – 0,08% (8/9782) nella popolazione generale. Quindi? Che ruolo hanno i cammelli/dromedari? • La trasmissione cammello-uomo è certamente possibile, sia attraverso il contatto diretto sia attraverso il contatto con carni ed il consumo di latte non pastorizzato; • Le abbondanti secrezioni orali del cammello infettato da MERS possono favorire la trasmissione; • I cammelli non sembrano essere il serbatoio, bensì un ospite intermedio, che può fungere da “amplificatore”, rendendo più frequente il contatto tra il virus e l’uomo; • Ed i casi umani senza contatto con i cammelli nè con altri casi umani? Restano un punto da chiarire… Trasmissione inter-umana diretta: che cosa sappiamo? • La trasmissione inter-umana è possibile; • Numerosi cluster di piccole dimensioni (meno di 10 casi) sono stati descritti, anche nei paesi occidentali (un cluster di 3 casi in Inghilterra); • Tutti i cluster sono avvenuti tra i familiari oppure in ospedale; • Due grandi cluster ospedalieri sono stati descritti (Yeddah, Arabia Saudita; e Corea del Sud); • La trasmissione comunitaria da uomo ad uomo sembra essere rarissima; • Ma come si trasmette? Presentazione • Introduzione – Le patologie emergenti – MERS-CoV: un nuovo virus • L’epidemiologia – – – – – L’origine I numeri attuali Serbatoio: ruolo dei pipistrelli? Cammelli e dromedari: ospite intermedio? Modalità di trasmissione: cosa sappiamo? • Le dimensioni dell’epidemia – La diffusione internazionale e l’epidemia in Corea del Sud • Strategie di controllo – Definizione di caso – Modalità di sorveglianza – Risk assessment e raccomandazioni per i viaggi internazionali MERS: modalità di trasmissione inter-umana • Per larga parte ancora ignote; • Come per altre patologia a trasmissione respiratoria, è probabile che la trasmissione avvenga attraverso le secrezioni respiratorie (droplets ed aerosol); • La trasmissione aerea propriamente detta non è stata dimostrata ma non può essere esclusa; • Anche altre modalità di trasmissione (contatto diretto, contaminazione ambientale, altro) non possono essere escluse sulla base delle attuali evidenze. WHO. FAQ on MERS - http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/faq/en/ CDC. About MERS - Transmission - http://www.cdc.gov/coronavirus/mers/about/transmission.html Il MERS-CoV è un gran viaggiatore Attuale distribuzione mondiale Maggio 2015 – Il MERS-CoV arriva in Corea del Sud • Il 4 Maggio un viaggiatore proveniente dai paesi della penisola arabica torna in Corea del Sud; • L’11 Maggio sviluppa una sindrome respiratoria; • Si rivolge in ospedale, ma inizialmente non riporta il recente viaggio nei paesi della penisola arabica; • Durante il decorso clinico e diagnostico, il paziente visita 4 ospedali, tra cui un grande ospedale di Seoul dove il 20 Maggio viene posta diagnosi di MERS; • Da questi ospedali è partita una epidemia che ha causato 185 casi e 36 decessi; • L’ultimo nuovo caso è del 2 Luglio, attualmente molte persone sono ancora sotto osservazione, ma l’epidemia sembra estinta. La catena di trasmissione in Corea La curva epidemica in Corea – Ben 21 ospedali coinvolti! Alcune caratteristiche dell’epidemia in Corea del Sud Caratteristica Numero di ospedali coinvolti 21 % degli operatori sanitari sul totale dei casi 18% Periodo di incubazione 6,8 giorni di media 19,5% Mortalità Trasmissione prima della comparsa di sintomi www.mers.go.kr Sì, in soli due casi Caratteristiche epidemiologiche: confronto con la SARS Le modalità della epidemia in Corea sono una novità? No: l’epidemia di Yeddah nel 2014 • Anche in Arabia Saudita si sono verificate epidemie simili; • A Yeddah, una epidemia di 255 pazienti (93 decessi, mortalità 36%) è avvenuta nel 2014, e la trasmissione è stata legata agli ospedali (31% operatori sanitari); • Ben in 25% dei casi confermati in laboratorio sono stati paucisintomatici, o del tutto asintomatici. Oboho IK. NEJM 2014 L’epidemia al King Farhad Hospital a Riyadh • Un’altra epidemia legata ad un singolo ospedale è stata descritta a Riyadh; • 46 pazienti, di cui 8 hanno acquisito l’infezione fuori dall’ospedale, e 38 per trasmissione nosocomiale (tra cui 24 operatori sanitari). Presentazione • Introduzione – Le patologie emergenti – MERS-CoV: un nuovo virus • L’epidemiologia – – – – – L’origine I numeri attuali Serbatoio: ruolo dei pipistrelli? Cammelli e dromedari: ospite intermedio? Modalità di trasmissione: cosa sappiamo? • Le dimensioni dell’epidemia – La diffusione internazionale e l’epidemia in Corea del Sud • Strategie di controllo – Definizione di caso – Modalità di sorveglianza – Risk assessment e raccomandazioni per i viaggi internazionali Le strategie di risposta della Sanità Pubblica • Secondo un recente documento del WHO, la risposta di sanità pubblica deve basarsi su: – Un strategia di sorveglianza mondiale; – La meticolosa raccolta di informazioni dai casi; – Una ricerca attiva dei contatti ed il loro stretto monitoraggio; – La pianificazione di studi epidemiologici specifici quali: • Studi caso-controllo per identificare i fattori di rischio; • Studi in ambito ospedaliero per comprendere le modalità di trasmissione; • Studi sierologici dei contatti; • Studi dei trends delle patologie respiratorie, per identificare eventuali focolai misconosciuti; • Studi veterinari ed ecologici; • Studi di management clinico. MERS WHO Case Definition • Pensata solo per la sorveglianza ed il reporting al WHO: • Caso sospetto: – Un soggetto con evidenza clinica o radiologica o istopatologica di interessamento del parenchima polmonare (per esempio polmonite o distress respiratorio acuto), E Soggiorno negli ultimi 14 giorni in un area dove la trasmissione di MERS CoV è nota negli uomini o nei cammelli/dromedari; – Un soggetto con malattia respiratoria acuta di qualsiasi entità E Contatto diretto con un caso confermato di MERS negli ultimi 14 giorni; • Caso confermato: – Un caso confermato in laboratorio, indipendentemente dalla presentazione clinica. • I casi con queste caratteristiche (sia sospetti che confermati) vanno riportati al WHO entro 24 ore. Modalità di sorveglianza – perchè è importante? • Nel caso della MERS, la costante sorveglianza è necessaria non solo per monitorare nuovi casi ma anche: – Per rilevare al più presto l’inizio di una trasmissione interumana nella comunità; – Per meglio comprendere le aree geografiche dove il virus è presente; – Determinare al meglio i parametri epidemiologici (tempi incubazione, R0, modalità e dinamiche di trasmissione…); – Determinare al meglio i fattori predittivi di gravità clinica (fattori di rischio, comorbidità…) Modalità di sorveglianza. Chi deve essere testato? - 1 • Chiunque presenti una malattia del parenchima polmonare e: – Risieda o abbia soggiornato in paesi con infezione nota negli uomini e/o nei cammelli/dromedari; – Sia parte di un cluster di malattia respiratoria acuta avvenuto negli ultimi 14 giorni; – Sia un operatore sanitario che ha curato, negli ultimi 14 giorni, un paziente con malattia respiratoria acuta ad eziologia ignota; – Presenti una modalità inconsueta, in termini di decorso della mlattia, gravità, o mancata risposta alla terapia, ove una diagnosi alternativa non è stata stabilita. Modalità di sorveglianza. Chi deve essere testato? - 2 • Chiunque presenti una malattia respiratoria di qualsiasi gravità e: – Abbia avuto un contatto stretto con un caso confermato di MERS; – Sia stato presente, negli ultimi 14 giorni, in una struttura sanitaria dove sono stati riportati casi di MERS; – Abbia avuto un contatto diretto con cammelli/dromedari o prodotti derivati, nei paesi dove è nota la presenza di infezione. Risk assessment e Raccomandazioni per il viaggiatore • Nonostante la diffusione della patologia in ambito ospedaliero, la trasmissibilità della patologia nella comunità sembra essere bassissima (se non assente); • Per tale motivo, la MERS non è considerata una PHEIC (Public Health Emergency of International Concern); • Secondo le analisi di Risk Assessment condotte da WHO ed ECDC, il rischio di diffusione della MERS in Europa è basso; • Non è stata applicata nessuna restrizione ai viaggi internazionali, ed al viaggiatore in aree affette vengono solo suggeriti consigli generici (igiene delle mani e del cibo, evitare contatti con I cammelli, riportare prontamente sintomi comparsi entro 14 giorni). ECDC. Rapid Risk Assessment. MERS, 18th update, June 30, 2105. E in Italia? • Similmente al resto dell’Europa, il rischio di importazione di uno o più casi è possibile, sebbene non probabile; • Un caso in Italia è avvenuto nel 2013, in un uomo di ritorno dalla Giordania (Puzelli, Eurosurveillance 2013). Furono descritti altri due casi secondari tra i familiari, ma le indagini successive non confermarono l’infezione nei contatti; • Se non prontamente identificato ed isolato, un singolo caso di MERS può causare una epidemia nosocomiale; • La città di Roma, per iI grande movimento di turisti e viaggiatori, e per l’approssimarsi di grandi eventi quali il Giubileo, è particolarmente a rischio; • I DEA rappresentano un luogo chiave per la rapida individuazione di casi sospetti. Secondo il documento WHO: As with nearly all recent emerging novel pathogens, most early cases of MERS-CoV infection will likely be detected by astute clinicians rather than through established indicator or sentinel surveillance systems Ma per essere “astuti” bisogna avere la conoscenza