Diapositiva 1 - Istituto Superiore di Sanità

Genetica del suicidio e
dell’ideazione suicidaria
Lorenzo Sinibaldi
Istituto Superiore di Sanità - Roma, 12 novembre 2008
STUDI SU AGGRESSIVITÀ E SUICIDIO - STUDIES ON AGGRESSIVENESS AND SUICIDE
n. 4. Cassano GB e Rotondo A
Librerieprogetto ed
studi genetico-epidemiologici
STUDI DI ADOZIONE
STUDI SUI GEMELLI
STUDI FAMILIARI
TRASMISSIONE DEI COMPORTAMENTI AUTOLESIVI
ALL’INTERNO DELLE FAMIGLIE
RICONOSCE UNA PREDISPOSIZIONE GENETICA
STUDI FAMILIARI
Confronto tra tasso di suicidio o
comportamento Suicidario (CS)
familiari di un
probando con CS
VS
familiari di un
probando senza CS
Nei parenti di I grado di soggetti con CS
R di suicidio significativamente più elevato
dei familiari dei controlli “sani”
↑ R CS da 2 a 12 volte
 ↑ significativo aggregazione CS in familiari di probandi con comportamento
aggressivo o personalità di Cluster B
Rapporto tra trasmissione familiare di aggressività e CS
 Sia tentativi che compimenti
↑ tasso di suicidio nei familiari di chi ha tentato
↑ tentativi ne familiari dei suicidi
↑ R sia tentativi che compimenti
nei familiari di I grado
Fenotipo clinico CS che
includa entrambe
NO ↑ Ideazione suicidaria nei familiari di I grado di soggetti suicidi
Co-trasmessa con disturbo psichiatrico
Tendenza al CS : Co-trasmessa con impulsività-aggressività
EREDITABILITA’
Compimento del suicidio
Tentativo di suicidio
Ideazione suicidaria
STUDI SUI GEMELLI
confermano i dati degli studi familiari
predisposizione genetica al suicidio
metanalisi degli studi gemellari
14.9%
0.7%
predisposizione ereditaria ai comportamenti autolesivi
indipendente dalla concomitante presenza disturbo psichiatrico
EREDITABILITA’
Da ideazione a compimento
38%
55%.
CARATTERI MULTIFATTORIALI
Geni
Ambiente
interazione tra
fattori predisponenti, geneticamente determinati
&
fattori ambientali
Geni
disturbo borderline
antisociale
impulsività /
aggressività
Espressione
genica
Ambiente
Geni
Espressione
genica
Ambiente
disturbi mentali,
abuso di alcol
e/o droghe
eventi stressanti
Fattori
psico sociali
substrato neurobiologico & genetico
Comportamento Suicidario
Studi di associazione per geni candidati
Circa 50 geni analizzati
Sistemi neurotrasmettitoriali
SISTEMA SEROTONINERGICO
Neurosviluppo
Modulazione del tono dell’umore e del comportamento
Attività serotononinergica
Comportamento Suicidario
Comportamento Impulsivo-Aggressivo
 ivelli liquorali di 5-HIAA (acido acetico 5-idrossindolico)
 Adolescenti con CS: correlazione inversamente proporzionale tra livelli plasmatici di
serotonina e violenza del CS
 Soggetti con CS: alterazioni densità e capacità leganti di trasportatore e recettori (CPF)
Trasporto
Trasportatore della serotonina (SERT)
Trasmissione
9 geni dei recettori serotoninergici (HTR)
Anabolismo
2 geni delle triptofano idrossilasi (TPH)
Catabolismo
Monoamminossidasi A (MAO)
SLC6A4 – SERT: trasportatore della Serotonina
Regolatore del tempo di durata del segnale serotoninergico
Due Polimorfismi Studiati
LPR : Del/Ins di 43 bp nel promotore:
2 forme alleliche S (Short) & L (Long)
VNTR: nell’introne 2
LPR: Del/Ins di 43 bp nel promotore: 2 alleli S (short) & L (Long)
LPR: polimorfismo funzionale
regolazione della trascrizione
Brezo J et al, 2008
44 studi caso-controllo
20 studi: allele S associato a predisposizione a CS nei
portatori
↑ R 1.7
6.5 volte
Metanalisi:
 Associazione con tentativo suicidio (TS), ma non con compimento
 La più recente (39 studi): confermata associazione
popolazione Europea ed Asiatica con allele S
 Caso-Controllo: allele S Iperrappresentato in TS (P ¼ .004)
in suicidi violenti (P ¼ .0001)
Allele S
livelli di espressione di SERT
attività serotoninergica associata ad suicidarietà
Recettori per la Serotonina
HTR1A, HTR1B & HTR2A
Riceve e trasduce il segnale serotoninergico
HTR2A - Recettore della Serotonina 2A
↑ densità HTR2A in aree cerebrali di Soggetti suicidi
Due associazioni identificate:
SNP rs6314 (T102C)
SNP (A1438G)
SNP rs6314 : Studio caso-controllo post-mortem:
> n portatori allele T tra i soggetti suicidi
↑ densità del recettore
TPH - Triptofano Idrossilasi
Modulante la concentrazione di SE
Anabolismo della serotonina
TPH1
Associazione con CS con compimento e tentativi reiterati e violenti
37% studi
Metanalisi
Risultati maggiormente negativi
Due varianti associate A779C & A218C
Espresso a livello periferico
SNP intronici e con dubbio significato funzionale
TPH2
Espresso prevalentemente a livello cerebrale (Tronco encefalico)
Coinvolto in risposta a stimoli emotivi amigdala-mediati
Campione di 114 individui con depressione maggiore + CS
omozigosi T SNP rs4448371
omozigosi G SNP rs4641527
↑ R CS di 5 volte
rispetto a CNTRL
MAO A – Monoamminossidasi A
Modulante la concentrazione di SE
Catabolismo della serotonina
Deaminazione ossidativa di ammine (serotonina & noradrenalina)
sia a livello centrale che periferico
6 studi: VNTR nel
promotore
associata a CS (tentativi violenti
e compimento) nei maschi ed in
soggetti depressi
SISTEMI NORADRENERGICO & DOPAMINERGICO
Sistemi trasmettitoriali coinvolti nella
modulazione della risposta allo stress
Esposizione ad eventi stressanti
↑ dell’attività neuronale nel locus coeruleus, ↑ rilascio NA e del turnover di Na
CS precipitato da eventi di vita stressanti (EVS)

NA e neuroni noradrenergici e ↑ Recettore α nel tronco di soggetti suicidi
 ↑ Acido omovanillico e 3-metossi-4-idrofenilglicolo in soggetti con CS violento
nella maggior parte degli studi di associazione genetica sul suicidio
fenotipo clinico utilizzato era esclusivamente il CS
Approcci alternativi
incrementare il potere statistico dell’analisi genetica
utilizzare fenotipi più omogenei
peso della componente genetica
maggiore e più facilmente misurabile
stratificazione del campione
Moderatori (variabili demografiche)
Mediatori (endofenotipi – fenotipi intermedi)
medino e predispongano al CS
MODERATORI
 demografici (sesso, età, etnia, etc)
 modalità del CS
MEDIATORI FENOTIPI INTERMEDI
 correlato al fenotipo in esame
 ereditabile
 predittore dell’insorgenza della condizione nella progenie
 azione di mediazione
(Gottesman & Gould 2003)
Associazione gene-endofenotipo teoricamente più agevole da
investigare
più vicino al carattere ereditabile
Identificazione dei meccanismi di azione e delle fasi
intermedie che portano all’espressione del fenotipo
Neuroticismo
:
 ↑ R di tentativi di suicidio
 Ereditabile
 media la trasmissione di CS
Tratti Neuropsicilogici
:
 Substrato per aggressività impulsiva,
incapacità di risoluzione problematiche
interpersonali
 ereditabille
deficit memoria di lavoro
e funzioni esecutive
Aggressività-Impulsività:
 correlato a tenativi di suicidio
 ereditabile
 correlato a trasmissione familiare di CS
- TPH1 : allele of SNP A218C ↑ aggressività in soggetti con CS
- T-box 19 (TBX19) SNP rs1000533 : fortemente associato ad aggressività-ostilità
- MAO-A: alterata attività associata ad Aggressività-Impulsività
Ampia famiglia con aggressività impulsiva: mutazione non-sense esone 8 (Brezo et al, 2008)
CS correlata a comportamenti apparentemente non-genetici
Associazioni geni-ambiente
Esposizione ad eventi traumatici/stressanti (ES)
Individui esposti ES
nei primi anni di vita:
portatori allele S di SERT:
R di CS raddoppiato
in presenza di ES
(Caspi et al, 2003)
Prevenzione: eventuale analisi della vulnerablità individuale
CS correlata a comportamenti apparentemente non-genetici
Imitazione
Presenza di trasmissione familiare
CS : cluster spazio-temporali
Esposizione alla “esaltazione/celebrazione” del CS
via mass-media (Letteratura, Cinema, Musica, internet…)
associato a ↑ CS
suicidio 9a causa di morte nel mondo
3a fra i 15 e i 34 anni
↑ plasticità neuronale-sinaptica
Fattori ambientali
alterazione stato epigenetico di geni che
mediano funzioni neuronali
differenze individuali nel rischio di suicidio
Evidenze a favore del ruolo di fattori epigenetici nel suicidio
 non completa concordanza tra gemelli monozigoti e dizigoti
 stagionalità
 interazioni geni-ambiente
 dimorfismo sessuale
 imprinting
(ereditarietà parentale del carattere)
Variazioni epigenetiche tessuto specifiche
associate a suicidio
ippocampo di soggetti suicidi con storia di abuso o trauma infantile
ipermetilazione del promoter dei geni per l’RNA ribosomiale
McGowan et al, 2008
Geni
Ambiente
 effetti additivi
 effetti non additivi
 eventi stressanti
 eventi precipitanti
 serotoninergico
 abusi nell’infanzia
 noradrenergico
 avversità familiari
 dopaminergico
 psicopatologie dei genitori
 GABA
 eventi stressanti
 glutammatergico
 disordini psichiatrici
 altri sistemi candidati …
Endofenotipi
marcatori delle emozioni, del comportamento, dei disordini cognitivi
ideazione suicidaria
tentativo di suicidio
suicidio
STUDI SU AGGRESSIVITÀ E SUICIDIO - STUDIES ON AGGRESSIVENESS AND SUICIDE
n. 4. Cassano GB e Rotondo A
Librerieprogetto ed
Fattori ambientali potrebbero alterare lo stato epigenetico di geni che
mediano funzioni neuronali e contribuire alle differenze individuali nel
rischio di suicidio
Le variazioni epigenetiche sono reversibili:
NESSUN GENE CONDANNA AL SUICIDIO!
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
Familial Transmission of Suicidal Behavior
David A. Brent, Nadine Melhem
Psychiatr Clin N Am 31 (2008) 157–177
Stress, Genes and the Biology of Suicidal Behavior
Dianne Currier, J. John Mann
Psychiatr Clin N Am 31 (2008) 247–269
The Genetics of Suicide: A Critical Review of Molecular Studies
Jelena Brezo, Tim Klempan, Gustavo Turecki
Psychiatr Clin N Am 31 (2008) 179–203
Promoter-Wide Hypermethylation of the Ribosomal RNA Gene Promoter in the Suicide Brain
Patrick O. McGowan, Aya Sasaki, Tony C. T. Huang, Alexander Unterberger, Matthew
Suderman, Carl Ernst, Michael J. Meaney, Gustavo Turecki, Moshe Szyf
PLOS – May 2008
Nature and nurture in suicidal behavior, the role of genetics: some novel findings concerning personality
traits and neural conduction
Danuta Wasserman, Thomas Geijer, Marcus Sokolowski, Vsevolod Rozanov, Jerzy Wasserman
Physiology & Behavior 92 (2007) 245–249
Aggressività e suicidio: aspetti genetici
STUDI SU AGGRESSIVITÀ E SUICIDIO - STUDIES ON AGGRESSIVENESS AND SUICIDE
n. 4. Cassano GB e Rotondo A
Librerieprogetto ed