Informazioni utili sui farmaci antitumorali orali nelle malattie

Informazioni utili sui farmaci
perorali per malattie
ematologiche
Formazione per infermieri di oncologia
20 novembre 2014
Cadempino
Erika Lerch, Medico oncologo, IOSI
Sommario
 Introduzione
 Chemioterapie perorali
 Inibitori delle tirosin-chinasi (TKI)
 Immunomodulatori (IMID)
 Inibitori mTOR
Terapie per os in emato-oncologia
 La chemioterapia per os è usata da decenni
(chlorambucile, ciclofosfamide, methotrexate,…)
 Sviluppo esponenziale di nuovi farmaci
antitumorali per os
Inibitori di recettori cellulari
Inibitori del microambiente intracellulare
terapie a bersaglio molecolare
(“targeted therapies”) e
farmaci immunomodulatori
Sopravvivenza globale popolazione CH
Terapie da iv a per os
 La chemioterapia è stata sviluppata come farmaco
da somministrare in vena
 per evitare problemi di malassorbimento GI
 per il voluto effetto citotossico
effetto rapido e massimale, seguito da intervallo
per il recupero del tessuto sano – in particolare
del midollo osseo
 Concetto nuovo di effetto citostatico
 esposizione continua al farmaco per os
effetto cronico citostatico
Terapie a bersaglio molecolare
 La chemioterapia è aspecifica:
 colpisce tutte le cellule che si riproducono velocemente sia
neoplastiche (effetto desiderato) sia normali (effetto
indesiderato).
 La terapia a bersaglio molecolare è mirata:
 la sua azione è specifica contro un ‘bersaglio’ della cellula
tumorale
 colpisce recettori specifici sulla superficie cellulare o enzimi
intracellulari con funzioni strategiche nella trasmissione di
segnali, essenziali per lo sviluppo e la crescita tumorale
NB: il farmaco colpisce parzialmente anche le varianti normali
degli enzimi e recettori dei tessuti sani (= effetti collaterali), ma
sono a lungo termine meno tossici per midollo osseo
 Terapia a lungo termine possibile
Nuovo modello di terapia cronica citostatica
 Terapie prolungate in caso di tolleranza accettabile
 Certe neoplasie considerate malattie croniche
Vantaggi
dei medicamenti antitumorali per orali
 Autonomia / indipendenza del paziente
 Senso di controllo sulla malattia
 Minori costi delle prestazioni mediche /
infermieristiche
 Non necessita accesso venoso
Svantaggi
 Biodisponibilità del farmaco
 Interazione con altri farmaci, alimenti, integratori o
terapie alternative
 Errori di somministrazione
 Compliance del paziente
Motivi per scarsa compliance
 Regimi di terapia complessi
 Cattiva comunicazione medico / infermiera – paziente
 Rete sociale non presente
 Storia di malattia mentale
 Paura di maneggiare il farmaco
 Paura del costo del farmaco
Preferenza del paziente
 Il paziente oncologico è fortemente motivato per la
percezione della gravità della malattia
 Buona comunicazione = buona compliance
Chemioterapie
= TERAPIE CITOTOSSICHE
Alkeran
Indicazioni
• Mieloma multiplo + Prednisone +/- Velcade s.c.
oppure Thalidomide
Leukeran
Indicazioni
• Leucemia linfatica cronica
• Linfomi non aggressivi
Endoxan
Indicazioni
• Malattie ematologiche in combinazione
• Tumori solidi
Litalir
Indicazioni
• Neoplasie mieloproliferative; TE e P. vera, LMC
Precauzioni particolari: Terapia
continua - STOP Litalir se
•Leucociti < 2,5 G/l o
•Trombociti < 100 G/l
Ulcere da Litalir
 Vascolite leucocitoclastica reversibile
Natulan
Indicazioni
• Linfoma di Hodgkin
Cibi da evitare = contenente tiramina:
Banana / Frutta molto matura
Salami/peperoni
Soya
Formaggio stagionato
CAVE: antidepressivi triciclici, barbiturati
Purinetol
Indicazione
• Mantenimento LMA, M3 e LLA
Effetti collaterali particolari
•Tossicità epatica!!!
•Eccesso di tossicità midollare se
assieme a Bactrim
Methotrexate
Indicazioni
• Mantenimento LMA, M3 e LLA
• artrite reumatoide
• Psoriasis
• Tumori solidi
1 a 2 volte alla settimana !
Tossicità epatica e renale
•Eccesso di tossicità midollare se
assieme a Bactrim
Polmonite tossica da
Methotrexate, Natulan
Febbre
Dispnea
Tosse
Inibitori delle tirosin - chinasi
(TKI)
e
immunomodulatori
(IMID)
Primo TKI = Imatinib
Nature Medicina 1996;2(5):561-566
Kantarijan Cancer 2003;98:2636-42
Glivec
Indicazioni
• Leucemia mieloide cronica,
• LLA Ph+
• Tumori stromali gastrointestinali (GIST)
Scopo terapeutico: CCR
Problemi: tolleranza
resistenze
Edema priorbitale - Glivec
Sprycel
Indicazioni
• Leucemia mieloide cronica
• LLA Ph+
• Sarcomi GIST
Versamento pleurico - Sprycel
 Specialmente nelle prime settimane di trattamento versamento
pleurico ( 27%!) e trombocitopenie di alto grado.
Rash cutaneo ( 35%).
Tasigna
Indicazioni
• Leucemia mieloide cronica,
• LLA Ph+
• Sarcomi GIST
Tossicità cardiaca ed epatica
Tossicità cardiaca – QT lungo
Dasatinib + Nilotinib
 QT lungo + TKI o senza predisposizione
 Sospendere TKI se QTc > 480 ms.
 Dopo pausa di 2 settimane riprendere TKI e ripetere ECG dopo
1 settimana. Se QTc 450 – 480 msec  ridurre dose TKI
TKI di terza linea per leucemie Ph+ :
Ponatinib = Iclusig
In particolare unico TKI efficace per resistenza T315I !
Tossicità:
Trombocitopenia
Tossicità cutanea
Pancreatite
Cefalea
Cortes NEJM 2013; 369(19):1783-96
Tossicità cutanea TKIs
 Rash cutaneo ca. 1/3
Dopo pausa terapeutica terapia dermatologica concomittante
Dosare tasso del farmaco  ev. riduzione dose
Farmaci immunomodulatori
(IMID)
Meccanismi d`azione IMIDs
Thalidomide
 Thalidomide + Dexamethasone
è più efficace in termini di
risposta rispetto alla
chemioterapia d`induzione VAD
prima del trapianto autologo.
 Contraccezione sicura = due misure contemporanee
Lenalidomide + Dexamethasone per
mieloma multiplo recidivato
Weber NEJM 2007;357(21):2183-6
Dimopoulos NEJM 2007;357(21):2123-32
Rajkumar Blood 2005;106(13):4050-
Revlimid
Indicazioni
• Mieloma multiplo
• AL-amiloidosi
• MDS 5q-
FATIGUE, DEBOLEZZA MUSCOLARE
 ESCLUDERE
Diselettrolitemie
-Ipopotassemia
-Ipomagnesiemia
-Iposodiemia
Diabete mellito
Disfunzione tiroidea
IMID skin rash
• Particolarmente dopo
esposizione al sole.
• Solo in parte
pruriginoso.
• antiistaminici – ev.
continui a lungo termine
Sopravvivenza media MM refrattario
Pazienti refrattari a Bortezomib e recidivati/refrattari o intolleranti ad IMID:
100
Percentage (%)
80
Median PFS: 5 months (range, 4–6)
Median OS: 9 months
60
40
20
0
0
12
24
Months
36
48
60
Kumar SK, et al. Leukemia. 2012;26:149-57
Pomalidomide (Imnovid)
Beneficio significativo in termini di sopravvivenza globale:
12,8 vs. 8,1 mesi
San Miguel J, Lancet Oncology 2013;14:1055-66
Riassunto effetti collaterali IMID
Effetti collaterali più frequenti
Fatigue
Neutropenia
Fatigue
Stitichezza
Infezioni
Infezioni
Trombosi
Crampi muscolari
Neutropenia
Polineuropatia
sensoria
periferica
Disturbi intestinali
Trombocitopenia
Diselettrolitemia
IMID - Importanza terapie di supporto
 Antidiarroici / Lassativi
 Valutazione specialistica dermatologica
 Antiaggregazione o anticoagolazione ( in base al rischio
personale)
 Sostituzione elettroliti e ormoni (diabete, disfunzione tiroidea)
 Fattori di crescita – in concomittanza ad IMID
 Profilassi antibiotica
 NB: Pomalidomide – MAI Ciprofloxacina x incremento tossicità!
“Nuovi” effetti collaterali TKI e IMID
 Tossicità cutanea
 Scompenso cardiaco
 Versamenti pleurici
 Scompensi ormonali: ipo-ipertiroidismo, diabete
mellito
 Diselettrolitemie
Inibitori mTOR
RAD001 = Everolimus = Afinitor
per Linfomi
Everolimus per Linfoma di
Hodgkin recidivato/refrattario
Everolimus + Rituximab per
DLBCL pretrattati
ORR 47%
Everolimus per linfomi MALT
Johnson. Am J Hematol 2010;85:320-324
Barnes. Haematologica 2013;98(4):615-619
Conconi BJH 2014;166:69-76
Afinitor
Indicazioni
• Tumore del rene, carcinoma mammario
• Linfomi
Polmonite tossica da
Afinitor, Revlimid
Febbre
Dispnea
Tosse
Costi farmaci / mese
 Thalidomide 50 mg









Glivec 400 mg
Afinitor 5 mg
Sprycel 100 mg
Tasigna 200 mg
Revlimid 25 mg
Imnovid 4 mg
Imnovid 3 mg
Imnovid 2 mg
Imnovid 1 mg
50 cps = 260.- per produzione CH
Prezzo attuale produzione estera ?
3367.10
3586.40
5178.10
5433.60 – 7244.80
8056.15
12187.25
12187.25
12187.25
12187.25
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
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