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ISTI
Le Fasi di Ricerca
di un Farmaco
Cosa Precede la Fase I
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Direttore Generale
Dimensione Ricerca S.r.l.
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Dott. Stefano Marini
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S•R
28 novembre 2007
Cagliari
VISIONE D’INSIEME
Sintesi
Studi in vitro
Studi in vivo su organi o tessuti
Studi in vivo su animali
Tossicità
Farmacodinamica
Farmacocinetica
UOMO----> fasi I, II, III----> MKT---> fase IV
LA SCOPERTA
primi farmaci dalle piante
sintesi chimica dei principi attivi
design basato sulla struttura
screening a random
design da library
chimica combinatoria
screening virtuale
design sulla base dei recettori
STUDI CHIMICI
Sviluppo
analitico
Stabilità chimica
Proprietà chirali: enantiomeri vs misture
Proprietà
racemiche
biofarmaceutiche in vitro: es colture cell. epiteliali
per biodisponibilità; colture microsomi epatici per
potenziali metaboliti tossici
Proprietà
fisiche:
punto di fusione
cristallizzazione
STUDIO DELLA
FARMACODINAMICA
Obiettivo è chiarire:
• in che modo il farmaco modifica funzioni
corporee
• quali funzioni subiscono modifiche
• quali modelli di malattia possono trarne
giovamento
STUDIO DELLA
FARMACOCINETICA
Obiettivo è chiarire:
• in che modo l’organismo modifica il
farmaco
• assorbimento
• distribuzione
• metabolismo
• escrezione
• ADME
TEST DI TOSSICITÀ
STUDI SULLA SICUREZZA
- Linea guida ICH 2000
- I gruppi di controllo
- Via di somministrazione = futura nell’uomo
- Rapporto dose- risposta su tutti gli effetti
osservati
TEST DI TOSSICITÀ
BATTERIA DI TEST SU:
- SNC
- Cardiovascolare
- Respiratorio
- Altro = potenziale d’abuso
epatotossicità
TEST DI TOSSICITÀ
STUDI A DOSE SINGOLA
- Preliminari = trovare Max Dose Non Letale (4
animali 2M+2F per dose).
- Definitivi = valutare gli effetti in acuto di MDNL
per prevedere sovraddosaggio nell’uomo
(20 animali 10F+ 10M)
- 2 specie ratto e topo
- non si usa più la DL50
TEST DI TOSSICITÀ
DOSI
RIPETUTE (ICH Nov. 2000)
- In roditore
- Non roditore = beagle dog
- Maggiore la durata esposizione uomo = maggiore durata
esposizione animali
- Dose Massima Ripetibile- MRD
2W o 1M
3M o 6M
9M o 12M
- Per terapie croniche in EU accettabile non roditore per 6 mesi,
mentre USA 12 mesi.
TEST DI TOSSICITÀ
STUDI ONCOGENESI (ICH)
-Via di somministrazione:
più frequente orale;
meno frequente inalazione.
- Dose EU e Giappone 100 volte dose terapeutica
- Dose USA MTD
- Numero animali 50M + 50F
- Durata:
ratti 24 M
topi 18M
Esame: autopsia ed es. microscopio
TEST DI TOSSICITÀ
TOSSICOLOGIA RIPRODUTTIVA
- Gametogenesi
- Fertilizzazione
- Impianto
- Embriogenesi; crescita del feto (teratogenesi)
- Parto
- Adattamento post-natale
- Sviluppo e invecchiamento
TEST DI TOSSICITÀ
TOSSICITA’ GENETICA
- Mutazioni geniche
- Mutazioni cromosomiche
- Mutazioni genomiche
TEST DI TOSSICITÀ
NUMERI PER SVILUPPARE UN FARMACO PER OS
PER SOMMINISTRAZIONE CRONICA
- 4.000 ratti
- 1.300 topi
- 100 conigli
- 50 guinea pigs
- 160 cani
- circa 5.000 feti e neonati per studi riproduzione
- circa 5 anni
- circa 7.500.000 Euro
TEST DI TOSSICITÀ
TEST DI IRRITAZIONE
- cute
- occhio
TEST DI IMMUNOTOSSICOLOGIA
- sensibilizzazione
aptene = farmaco
carrier = proteine del derma
FASE I
OBIETTIVI
- su circa 30-50 volontari sani
- farmacocinetica
- farmacodinamica
FASE II
OBIETTIVI
- alcune centinaia di pazienti
- verifica di efficacia su una o più
indicazioni
- verifica del profilo di sicurezza sempre
FASE III
OBIETTIVI
- su almeno 5.000 pazienti
- verifica di efficacia su una
indicazione
- verifica del profilo di sicurezza
sempre
FASE IV
OBIETTIVI
- verifica di efficacia su grandi numeri e
nelle condizioni d’impiego più vicine
all’uso corrente del farmaco
- confronto con i competitor
- sicurezza
SCADENZA DEL
BREVETTO
Arrivo dei “GENERICI”
Grazie per la vostra
attenzione
domande?
