GESTIONE DEI SOGGETTI HBsAg POSITIVI

Percorso Diagnostico-Terapeutico per la
DIAGNOSI E GESTIONE DEI PAZIENTI AFFETTI DA EPATOPATIA
CRONICA
Schemi ad uso dei Medici di Medicina Generale
Raccomandazioni elaborate sulla base di linee-guida presenti in letteratura
per l’adozione nella realtà locale
- gennaio 2010 - valida anche per il 2012 PREMESSA:
COME UTILIZZARE QUESTO STRUMENTO
Le raccomandazioni ed il percorso diagnostico-terapeutico che proponiamo rispondono ai
quesiti che più frequentemente devono essere affrontati nella pratica quotidiana ambulatoriale.
Con l’intento di facilitare e rendere più rapida la consultazione di queste linee guida gli Autori
hanno pensato di riassumere i percorsi diagnostico terapeutici (PDT) delle patologie epatiche più
comuni in 5 schede o flow charts.
Le schede sono spiegate nel testo che comprende una introduzione sullo stato dell’arte delle
patologie epatiche e sui loro trattamenti, aggiornato al 2009.
Sono state poi aggiunte in appendice 4 tabelle con i marcatori dell’epatite B, gli esami di routine
epatologica, i criteri per fare diagnosi di cirrosi e la classificazione di Child.
Per un più facile uso di questo strumento abbiamo anteposto le schede al testo: il Medico di
Medicina Generale potrà quindi usare le schede come orientamento rapido nella sua pratica
ambulatoriale, chiarendo eventuali dubbi mediante la lettura del testo completo.
Si consiglia, peraltro, di leggere almeno una volta quest’ultimo prima di utilizzare le schede.
INDICE
LE SCHEDE:
pagina
SCHEDA 1: Come identificare i soggetti HCV positivi?
3
SCHEDA 2: Come gestire un paziente HCV positivo?
4
SCHEDA 3: Come gestire un soggetto HBsAg positivo?
5
SCHEDA 4: Cosa fare in caso di aumento delle transaminasi in presenza di
markers virali negativi?
SCHEDA 5: Le urgenze immediate e le urgenze differibili
6
7
IL TESTO:
A) INTRODUZIONE: L’epatite virale cronica e le sue complicanze
8
B) SPIEGAZIONE DELLE SCHEDE
11
1
C) CIRROSI ED ALTRE SITUAZIONI CLINICHE
17
LE APPENDICI:
APPENDICE 1: Marcatori Epatite B
19
APPENDICE 2: Routine epatologica (Funzionalità epatica completa)
20
APPENDICE 3: Come fare la diagnosi di cirrosi
21
APPENDICE 4: Classificazione di Child
22
“Scheda degli Indicatori” per i Report all’ASL da parte dei MAP
25
SCHEDA 1:
IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI
HCV POSITIVI
TUTTI I PAZIENTI DI ETA' INFERIORE AI 75 ANNI*
CHE GIUNGONO IN AMBULATORIO
CON I SEGUENTI FATTORI DI RISCHIO:
SCHEDA 2:
Chiedere:
GESTIONE
1) Tossicodipendenza anche
pregressaDEI SOGGETTI HCV POSITIVI
- HCVAb
2) Pazienti trasfusi o che hanno ricevuto emoconcentrati
- ALT
prima del 1992
- HBsAg (se mai
3) Trapiantati
d’organo
ALT aumentate
ALT normali
eseguito)
4) Partner o convivente a rischio di HCVAb positivo.
5) Pazienti emofilici
6) HIV positivi
2
7) Emodializzati (anche pregressa emodialisi)
8) Nati da madre HCVAb positiva
9) Punture accidentali/ incidenti occupazionali
SCHEDA 3:
Fare HCV-RNA
GESTIONE DEI SOGGETTI HBsAg POSITIVI
(quantitativo o
Richiedere l’HbsAg tutte le volte che si richiede l’HCVAb
qualitativo)
e quando esistono fattori di rischio per l’epatite B
Richiedere almeno una volta HIV Ab ( in soggetti con comportamenti a rischio )
Se HBsAg positivo (anche con transaminasi normali) richiedere:
 HBeAg - HbeAb
HCV RNA negativo
 Sierologia delta (anticorpi anti delta)
HCV RNA positivo
 HBV
DNA addome
Ecografia
Richiedere ecografia
 Transaminasi
superiore
addome superiore
 Ecografia addome superiore (ESCLUDERE
SEGNI DI CIRROSI
vedi Appendice 3 del
testo). Se vi sono segni di cirrosi INVIARE ALL'EPATOLOGO SEMPRE,
indipendentemente dalle ALT e dai livelli di HBV DNA.
Ripetere ALT e
HCV RNA dopo
3 o 6 mesi
Se HBe Ag negativo
con Delta negativo
Se HBeAg + e/o delta +
(indipendentemente dai livelli di
ALT e HBV-DNA)
EPATOLOGO
Se ALT
normali
e
Se HBV
DNA
HCV <RNA
negativo
2.000 UI/ml
e ALT normali
Se HBV DNA
> 2.000 UI/ml e/o
ALT elevate
Ripetere ALT e HBV DNA
dopo 3 e 6 mesi
STOP
ATTENZIONE
Se ALT sempre normali
se ALT elevate o HBV DNA
EPATOLOGO
e HBV DNA < 2.000
> 2.000 UI/ml
volta) ripetuta
la ricerca dell'HCV
RNA(anche
deve 1essere
sempre nello stesso laboratorio
SCHEDA 4:
AUMENTO DELLE TRANSAMINASI
CON MARKERS VIRALI NEGATIVI
Paziente anti-HCV NEG - HBsAg NEG - ALT aumentate
NON richiedere l’HCV-RNA
Continua follow-up dal medico
curante con ALT ogni 12 mesi
- Escludere scompenso cardiaco grave e patologia muscolare (CK aumentate)
- Determinare il Body Mass Index (Peso/altezza al quadrato)
- Valutare eventuale abuso alcolico
ALT < 5 volte il normale
ALT > 5 volte il normale
3
EPATOLOGO
segni di cirrosi presenti
(vedi appendice 3 del testo)
Richiedere Ecografia Epatica - Glicemia
Bilirubina,Fosfatasi alcalina,gammaGT,
Emocromo,Ab Antitransglutaminasi,Trigl.
Colest.Tot,HDL e LDL,Ferritina,Sideremia,
TSH
possibile ostruzione delle vie biliari
all'ecografia, clinica e/o esami
sospendere agente lesivo e
controllare ALT dopo 1 mese
Escludere alcol, tossicità da farmaci*
erbe/integratori epatotossici,tossicità
ambientale,rischi lavorativi
Se non agenti epatotossici  La causa più frequente di tale evenienza e rappresentata dalla steatosi
epatica non alcolica (NAFLD = non alcholic fatty liver disease). Pertanto si raccomanda di
indagare il paziente sotto il profilo del sovrappeso/dislipidemia, dismetabolismo glicidico
(SINDROME METABOLICA)
inviare all'epatologo
se ALT permangono
alterate
controllo ALT dopo 3 e 6 mesi
* FANS, Statine, Amoxicillina-clavulanico tra i più comuni (anche se in uso cronico)
Sospettare qualsiasi farmaco nuovo o iniziato da meno di 1 mese.
SCHEDA 5:
URGENZE E URGENZE DIFFERIBILI
EPATOLOGICHE
URGENZA
-
epatite acuta sintomatica
sintomatologia dolorosa acuta,
sanguinamento gastroenterico
encefalopatia epatica
altre urgenze mediche in epatopatico
URGENZA DIFFERIBILE
-
PRONTO SOCCORSO
DELL'OSPEDALE
PIU' VICINO
Ittero cutaneo
Cirrosi scompensata (Ascite teso)
Trombosi vasi epatici
Aumento delle transaminasi superiore alle
5 volte il nomale
Sospetta neoplasia epatica (lesione focale
senza caratteristiche tipiche di benignità
oppure Alfa-FP>200 ng/ml)
Sospetta tossicità epatica da farmaci
SERVIZIO DI EPATOLOGIA
4
ATTENZIONE:
Non è considerata urgenza differibile
la positività di uno o più markers di epatite
associata ad aumenti di ALT inferiori a 5 volte il normale
In questo caso
ricontrollare ALT dopo 3 e 6 mesi e
far prenotare una visita epatologica dopo 3-6 mesi
A) INTRODUZIONE
EPATITE VIRALE CRONICA E SUE COMPLICANZE
EPATITE C
Elevato impatto epidemiologico nella nostra area
La malattia cronica di fegato rappresenta un problema rilevante nel nostro paese: si calcola che
vi siano in Italia circa 640.000 cirrotici e 40.000 epatocarcinomi con un tasso di mortalità pari a
20 e 13/100.000 ab/anno (1),(2). La maggior parte di queste patologie si sviluppa a seguito di
infezioni croniche virali contratte molti anni prima, in particolare l' infezione da virus C, diffusa
nel 3-12% della popolazione italiana (2). Il 10-30 % dei soggetti con epatite cronica C va
incontro nel corso di 30 anni a cirrosi epatica ed una parte di essi ad epatocarcinoma (5). Nella
provincia di Bergamo la mortalità per cirrosi ed epatocarcinoma è molto più elevata della media
italiana (3),(4). Uno dei motivi dell'elevata mortalità è il fatto che la storia naturale delle malattie
epatiche decorre senza sintomi (1) ed il paziente giunge all'osservazione del medico in fase già
avanzata (cirrosi, epatocarcinoma) quando la terapia è meno efficace.
La terapia guarisce la metà dei pazienti
La terapia attualmente raccomandata per il trattamento dell’epatite C è l’associazione di
Interferone-alfa pegilato e Ribavirina (6,24). L’Interferone-alfa pegilato è una formulazione di
Interferon ad emivita lunga che consente di ottenere una maggiore attività antivirale rispetto
all’Interferon tradizionale. Si somministra per via sottocutanea una volta la settimana e si
associa alla Ribavirina che viene assunta per bocca, tutti i giorni. La Ribavirina potenzia l’effetto
antivirale dell’Interferon attraverso un meccanismo d’azione non ancora ben chiaro.
L’eradicazione virale e la guarigione a lungo termine dell’infezione sono ottenute in circa la
metà dei pazienti e sono più facilmente raggiungibili nei pazienti infettati dai genotipi 2-3
rispetto ai genotipi 1-4, più resistenti alla terapia (26,27,28). L’eradicazione virale può essere
conseguita addirittura nell’80% dei casi se si considerano quei pazienti con tipo di virus
favorevole (genotipi 2 e 3) e che hanno effettuato la terapia a dosi piene, senza interruzioni o
riduzioni dei dosaggi (29). I buoni risultati dei grossi studi clinici che hanno dimostrato
l'efficacia dell'associazione Interferone Peghilato- Ribavirina sono inoltre stati riprodotti nella
pratica clinica corrente (31) Questi successi fanno sperare che in un prossimo futuro, con
l'introduzione di nuove e più potenti classi di farmaci, quoli gli inibitori delle proteasi e delle
polimerasi virali (35), l’eradicazione completa del virus e la guarigione possano essere ottenute
nella maggior parte dei pazienti.
Quali prospettive per chi non risponde alla terapia?
I pazienti cirrotici o con fibrosi avanzata sono in genere infettati da genotipo sfavorevole ed
hanno una risposta minore alla terapia antivirale (30% circa). Per questi pazienti, in attesa di
nuove e più efficaci terapie, è stato proposto un trattamento prolungato a basso dosaggio di
Interferon Peghilato con l'obiettivo di ritardare le complicanza della cirrosi e l'insorgenza di
5
epatocarcinoma. Sono in corso tre studi (HALT-C, COPILOT, EPIC-3) su popolazioni
numerose di pazienti cirrotici, non responders alla terapia, ma i risultati pubblicati sono ancora
parziali (30) Al momento attuale la terapia di mantenimento con il solo Interferon peghilato non
è consentita dalle note AIFA, mentre è consentito il ritrattamento dei pazienti non responders e
relapsers in alcuni casi particolari.
Gli effetti collaterali sono importanti ma raramente pericolosi
La terapia è gravata da effetti collaterali, per lo più non gravi e reversibili, ma che costringono
spesso a ridurre le dosi e nel 10-15% dei casi a sospendere la terapia. Gli effetti collaterali che
disturbano maggiormente i pazienti sono la sindrome simil-influenzale e la depressione indotte
dall’ interferon, l’anemia e le dermatiti causate dalla Ribavirina. E’ necessario che i pazienti
vengano seguiti da un centro con adeguata esperienza per evitare di condurre terapie a dosi
ridotte o interruzioni temporanee della terapia, che vanificherebbero lo sforzo terapeutico.
Le recenti note AIFA hanno facilitato la gestione della terapia nei pazienti cirrotici consentendo
l’utilizzo dei fattori di crescita leucocitari ed eritrocitari (Eritropoietina) in caso di neutropenia ed
anemia grave. L’utilizzo di questi fattori ci consente di dare le migliori possibilità di guarigione
al sottogruppo di pazienti più gravi e probabilmente di cambiare la storia naturale dei cirrotici
che conseguono l’eradicazione del virus. Infatti è stato dimostrato, seppur in uno studio
retrospettivo, che i cirrotici che conseguono l’eradicazione virale sviluppano meno scompenso
epatico e meno epatocarcinomi rispetto ai cirrotici che non guariscono, raggiungendo
sopravvivenze più lunghe (36).
Nel corso della cura è di fondamentale importanza la collaborazione tra Specialista e Medico di
Famiglia cui il paziente spesso si rivolge per gli effetti collaterali.
EPATOCARCINOMA
Ancora da verificare l’effetto preventivo dell’Interferon sullo sviluppo di epatocarcinoma
La più temibile complicanza della cirrosi epatica è lo comparsa di epatocarcinoma che si
sviluppa nel 3% dei cirrotici all’anno peggiorandone drasticamente la prognosi (12). Idealmente
l’intervento migliore sarebbe impedire lo sviluppo di questo tumore ed alcuni studi hanno
dimostrato un possibile effetto dell'Interferon nella riduzione del rischio di sviluppo dell’HCC
(8,9) in particolare nel sottogruppo di pazienti che hanno ottenuto l’ eradicazione virale (36).
Questi risultati dovranno tuttavia essere confermati in indagini prospettiche più ampie che sono
attualmente in corso (10,32).
Le terapie ablative percutanee prolungano la sopravvivenza se l’epatocarcinoma non è
avanzato.
Per quanto riguarda il trattamento dell'epatocarcinoma studi non controllati hanno evidenziato
che le terapie locali (alcolizzazione, radiofrequenza e chemioembolizzazione subsegmentaria)
possono portare alla distruzione completa dei piccoli epatocarcinomi e garantire tassi di
sopravvivenza simili alle resezioni chirurgiche (7). Purtroppo tutti questi trattamenti sono gravati
da un alto tasso di recidive. L'unica terapia radicale dell'epatocarcinoma, in grado di guarire la
malattia tumorale e la cirrosi sottostante è il trapianto di fegato, proponibile ai pazienti di età
inferiore ai 60 - 65 anni con tumore unifocale < 5 cm o multifocale (massimo 3 noduli nessuno >
3 cm.). La scarsa disponibilità di organi e la elevata diffusione dell'epatocarcinoma in Italia
rendono questa terapia applicabile solo ad una ristretta minoranza di pazienti, per cui sarebbe
davvero importante poter disporre di una terapia preventiva che impedisca al cirrotico di
sviluppare l'epatocarcinoma.
EPATITE B
6
Nella nostra area è diffusa la variante mediterranea HbeAg negativa, particolarmente
aggressiva.
Per quanto riguarda l'epatite cronica B essa è in forte diminuzione in Italia grazie alla
vaccinazione obbligatoria ed al diminuito contagio intrafamiliare (13). Rimane tuttavia un
problema per quei pazienti che si sono infettati prima del calo delle nuove infezioni. Il virus
diffuso nella nostra area è un virus B mutante che può causare un'aumento cronico delle
transaminasi, ma anche episodi di riacutizzazione simili alle epatiti acute. In occasione di queste
riacutizzazioni le transaminasi possono raggiungere valori superiori alle 800-1000 UI/ml
alternandosi a periodi di prolungata normalizzazione.
Come riconoscere il virus mutante
Questo virus si riconosce per l’assenza dell’HbeAg nei marcatori dell’ epatite B e per la presenza
dell’anticorpo anti-HBe. Il paziente con virus mutante spesso ha lunghi periodi di normalità delle
transaminasi per cui è difficile distinguerlo dal portatore asintomatico di HbsAg, caratterizzato
anch’esso dalla assenza di HbeAg e dalla presenza di anti HbeAg. La misurazione dei livelli di
viremia del virus HBV può in questo caso essere utile. Infatti nel portatore inattivo la viremia
(HBV-DNA) è quasi sempre inferiore a 2.000 IU/ml e le transaminasi, controllate ogni 3 mesi
per 1 anno, sono sempre normali (37) Il virus selvaggio, caratteristico delle infezioni del giovane
e del bambino, si distingue per la presenza dell’ HbeAg e per l’assenza del relativo anticorpo. In
circa il 30% dei casi l'epatite causata da virus selvaggio può andare incontro a remissioni stabili
e definitive dopo terapia interferonica , con possibilità di perdita addirittura dell'HbsAg. Il virus
mutante HbeAg negativo è invece tendenzialmente resistente all' interferon tradizionale , anche
se una terapia di 12 mesi con Interferon peghilato è grado di indurre una stabile e completa
negativizzazione della viremia nel 15% circa dei pazienti (25)
All’Interferon si affiancano i nuovi farmaci orali, molto attivi
Disponiamo ora di tre farmaci orali molto attivi contro ambedue i tipi di virus ed in grado di
prevenire lo scompenso epatico nei pazienti con cirrosi B avanzata.. La Lamivudina (Zeffix)
normalizza le transaminasi, migliora l’istologia e negativizza la viremia (HBV-DNA, dot-blot)
nel 60-80% dei casi (14). Purtroppo dopo 6-12 mesi è possibile che il virus sviluppi resistenza,
con ricomparsa dell’HBV-DNA e ripresa della necrosi epatica. Dopo 3 anni di terapia
ininterrotta questo si verifica nel 50-60% dei casi. La Lamivudina pertanto non può essere usata
in monoterapia a lungo termine per il controllaro di questa malattia. Dai primi mesi del 2005 è
disponibile in commercio un secondo farmaco: Adefovir (Hepsera). Questo farmaco è attivo
anche contro i ceppi resistenti alla Lamivudina ed induce resistenza in una percentuale molto
inferiore (18% dopo 4 anni) (15). Un terzo farmaco orale molto interessante, recentemente
entrato in commercio i Italia è l’Entecavir (Baraclude), dotato di un elevata attività antivirale e di
una bassissima induzione di resistenze, a condizione però che il paziente non sia portatore di un
ceppo di virus già resistente alla Lamivudina (37).
Altri farmaci con potente attività antivirale hanno completato la fase di studio clinico e sono in
fase di prossima commercializzazione (Telbivudina, Emtricitabina e Tenofovir).
I farmaci orali sono tutti molti potenti ed efficaci, ma per il pericolo di indurre resistenze, si
tende ad usarli nei casi di cirrosi e fibrosi avanzata e di evitare il loro impiego in monoterapia, ad
eccezione dell’ Entecavir, dotato di un bassissimo profilo di resistenza.
Per i casi di epatite senza importante fibrosi e quando non si voglia correre il rischio di indurre
resistenza, si preferisce come prima scelta l’uso dell’alfa interferon, sia nella forma
convenzionale sia in quella peghilata. Purtroppo l’ alfa-Interferon, di elezione nel trattamento
del giovane infettato da virus selvaggio, è poco attivo contro il virus mutante anche se sono
possibili remissioni a lungo termine della malattia (16). L’Interferone pegilato ha un’attività
superiore all’ Interferon tradizionale sia contro il virus selvaggio (17), sia contro il virus
mutante, ed ottiene in quest’ ultimo caso un controllo stabile della malattia ed una
negativizzazione della viremia nel 40 e 15 % rispettivamente dei pazienti, 1 anno dopo la
conclusione della terapia (33). Il grosso vantaggio dell’interferon è l’assenza induzione di
resistenze, mentre lo svantaggio sono gli effetti collaterali, del tutto simili a quelli osservati nel
caso dell’epatite C.
7
B) SPIEGAZIONE DELLE SCHEDE
SCHEDA 1:
IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI HCV POSITIVI
Chiedere sempre l’HCVAb se tossicodipendente (anche ex), trasfuso prima del 1990 e
partner di HCVAb positivo.
Chiedere sempre l'HCVAb e l'HbsAg in tutti i pazienti con ALT anormali.
Il trattamento antivirale è più efficace nella popolazione giovanile, che non ha ancora sviluppato
la cirrosi e che è stata infettata da poco tempo. Una Consensus Conference italiana ha fornito le
linee guida per l'identificazione dei soggetti HCVAb positivi (18). In base a tale Consensus viene
proposto di richiedere il test HCVAb (+transaminasi) a tutti i soggetti di età inferiore ai 75 anni,
che giungono all'ambulatorio per qualsiasi motivo e che abbiano almeno uno di questi fattori di
rischio:
- tossicodipendenza (anche pregressa)
- pazienti che hanno ricevuto trasfusioni o emoconcentrati prima del 92
- tutti gli HIVAb positivi
- trapiantati d’organo
- pazienti emofilici
- partner sessuale o convivente a rischio di soggetto HCVAb positivo.
- nati da madre HCV positiva
- emodializzati (anche pregressa emodialisi)
- incidenti occupazionali (punture accidentali e spruzzi sulle mucose) da
fonte HCV positiva o non nota.
- tutte le persone con livelli aumentati delle transaminasi
- pazienti con anamnesi positiva per pregressi ripetuti ricoveri prima
del 1992 o per tbc (aumentata esposizione parenterale a rischio)
Lo screening generalizzato non è ancora raccomandato
Le linee guida internazionali e la recente Consensus Conference italiana escludono
l’appropriatezza di uno screening di popolazione generalizzato, anche se alcuni esperti lo
ritengono proponibile per aree ad alta prevalenza (6). Occorre infatti considerare che attualmente
abbiamo a disposizione terapie molto più efficaci rispetto al passato e che queste terapie danno
migliori risultati se iniziate quando il paziente non ha ancora sviluppato la cirrosi (24). Inoltre
l'identificazione di pazienti HCV positivi anche se già in fase di cirrosi consente di iniziare una
sorveglianza ecografica per la diagnosi precoce dell'epatocarcinoma allungando la sopravvivenza
di questi pazienti (20).
Nella nostra area ad alto rischio raccomandiamo uno “screening opportunistico”
Lo screening opportunistico consiste nel richiedere il test dell’epatite (HCVAb + transaminasi +
HBsAg qualora non fosse mai stato eseguito) quando un paziente con i fattori di rischio elencati
nella scheda n.1 si presenta in ambulatorio. Nello screening opportunistico non vi è una
campagna attiva e sistematica per eseguire il test a livello di popolazione, ma il test viene
eseguito solo se il paziente si presenta in ambulatorio.
Questo tipo di screening sarà applicato a tutti i soggetti di età inferiore ai 65 anni che giungano
in ambulatorio per qualsiasi motivo. Si raccomanda tuttavia di valutare caso per caso
l’indicazione al test HCV se il paziente ha più di 65 anni. Infatti in questo caso spesso la terapia
è controindicata per la presenza di altre patologie e la tolleranza del paziente è scarsa. Pertanto se
il paziente ha una età superiore ai 65 anni la richiesta del test HCV dovrà essere effettuata solo se
il soggetto è in buone condizioni cliniche e dovrà essere valutata caso per caso. Ad esempio se il
paziente presentasse epatomegalia dura o altri segni di cirrosi il test hcv dovrà essere richiesto
indipendentemente dalle condizioni cliniche in quanto l’eziologia della cirrosi deve essere
sempre indagata.. Al contrario nel caso di un paziente con scompenso cardiaco e senza segni di
cirrosi è improbabile che la conoscenza del suo stato HCV migliori la sua prognosi di base.
8
L’uso di siringhe di vetro al di fuori della famiglia (endovene dal medico curante o punture
eseguite a domicilio con siringhe di vetro non proprie) è stata una pratica molto diffusa negli
anni settanta- ottanta ed è emersa come il più importante fattore di rischio per l’infezione HCV
in Italia in uno studio caso controllo eseguito in Veneto su 500 pazienti (21). Tuttavia la
constatazione che un’anamnesi positiva per questo tipo di esposizione è estremamente diffusa
nella popolazione generale, rende improponibile il suo uso in uno screening di popolazione.
Analoga considerazione può essere fatta per le cure dentistiche, mentre l’effettuazione di
tatuaggi non è per se riconosciuta come fattore di rischio indipendente dalla maggior parte delle
linee guida. Forse maggiore importanza nella trasmissione del virus HCV potrebbero averla
avuta i trattamenti estetici (manicure, fitness centers), ma mancano anche in questo caso forti
dati epidemiologici per raccomandare l’effettuazione generalizzata del test a tutti i fruitori di
questi trattamenti. Pur non essendovi dati a favore della trasmissione sessuale dell’ HCV tutte le
linee guida raccomandano l’esecuzione del test ai partner sessuali del soggetti HCV positivi,
soprattutto al fine di tranquillizzarli. Per quanto riguarda i conviventi anche in questo caso non vi
è indicazione allo screening sistematico di questi soggetti, ma il curante dovrà valutare il rischio
da caso a caso. Ad esempio se vi è il dubbio di una possibile condivisione di lamette, spazzolini
da denti, rasoi o forbici per le unghie o se le abitudini igieniche della famiglia sono precarie può
essere consigliata ugualmente l’effettuazione del test.
SCHEDA 2:
GESTIONE DEI SOGGETTI HCV POSITIVI
La gestione cambia a secondo dei valori delle transaminasi e della presenza di HCV RNA
(viremia)
Il soggetto HCV positivo dovrà essere visitato per ricercare segni di cirrosi (vedi APPENDICE
3: COME FARE LA DIAGNOSI DI CIRROSI). Dovranno essere richieste un’ecografia epatica
e le transaminasi se non sono ancora state effettuate
A questo punto il comportamento da tenere è diverso a secondo dei livelli di transaminasi:
1) TRANSAMINASI ELEVATE
Si consiglia di ripetere la determinazione delle transaminasi a distanza di tre mesi, unitamente ad
una routine epatologica (VEDI APPENDICE 1: ROUTINE EPATOLOGICA
EMATOCHIMICA) e di inviare il paziente al servizio di Epatologia se le ALT sono maggiori
del valore massimo di normalità. Occorre prestare attenzione ai pazienti non in età giovanile (>
50-60 anni), che potrebbero avere una cirrosi poco attiva, con minimi aumenti delle
transaminasi.
E’ preferibile non inviare il paziente all’epatologo se sono presenti controindicazioni assolute
all'uso dell'Interferon del tipo :
 scarsa compliance / inattendibilità del paziente
 gravidanza in atto
 tossicodipendenza in atto,
 alcolismo grave in atto.
 importante malattia mentale in trattamento
 ipertiroidismo, tiroiditi o altre malattie autoimmuni mal controllate dalla terapia.
In questi casi si avvierà il paziente alla sorveglianza ecografica (semestrale se vi sono segni di
cirrosi, annuale o biennale negli altri casi).
2 ) TRANSAMINASI NORMALI
Verrà richiesta la ricerca dell’HCV RNA, preferibilmente con metodica REAL TIME- PCR o
TMA, che sono le metodiche più sensibili. In alternativa possono essere usate la PCR
9
convenzionale (Cobas Amplicor) o il bDNA Assay di ultima generazione. Non dovrà essere
usata la PCR convenzionale quantitativa (Cobas Monitor) dotata di minore sensibilità.
a) Se l’ HCV RNA risulterà negativo dovrà essere ripetuto una seconda volta dopo 3 - 6 mesi
altre insieme alle transaminasi. ‘E assolutamente importante ripetere la ricerca dello HCV-RNA
nello stesso laboratorio in quanto la sensibilità dei metodi varia a secondo del test impiegato. Se
tutte e due le ricerche risulteranno negative e le transaminasi si confermeranno normali il
soggetto sarà considerato non viremico e terminerà gli accertamenti. Non è necessario richiedere
un’ecografia epatica, a meno che il curante non sospetti la presenza di una cirrosi spenta o di
eziologia diversa (alcol, virus B, accumulo marziale ecc);
b) se anche una sola delle ricerche dell’ HCV RNA risulterà positiva verrà richiesta un’ecografia
epatica ed il paziente verrà inviato all’epatologo. Questi pazienti possono infatti avere epatiti
aggressive ed in alcuni casi anche fibrosi avanzata. Inoltre il trattamento con terapia antivirale dà
risultati sovrapponibili a quello dei pazienti con transaminasi elevate (34) ed è ora possibile
effettuarlo in base ad una recente revisione della nota AIFA 32.
Il test di conferma (Riba) non serve
Al di fuori del contesto trasfusionale non è necessario effettuare tests di conferma (Riba). In
particolare non riteniamo utile eseguire questo test nei cosiddetti HCVAb indeterminati, nei quali
andrà richiesta la ricerca dell’HCV-RNA come nei casi di HCVAb positività con ALT normali.
Gli HCVAb indeterminati sono in genere soggetti che hanno eliminato spontaneamente l’HCV
RNA o, molto più raramente, soggetti con falsa positività del test anticorpale.
Non richiedere l’HCV RNA negli HCVAb negativi (non serve)
L'HCV-RNA non deve mai essere richiesto nei soggetti HCVAb negativi immuno-competenti in
quanto la negatività dell'HCVAb esclude già con certezza l'infezione cronica da virus C (22).
Dare consigli preventivi ai soggetti HCV RNA positivi ed ai loro familiari
- Tutti i soggetti con epatite cronica C dovrebbero essere vaccinati contro l’epatite B (se
antiHBs e Anti-HBc negativi) e contro l’epatite A, se hanno in programma viaggi in zone
endemiche.
- Ricercare l’HCVAb nel partner sessuale e nei figli (se il paziente è di sesso femminile).
Gli altri conviventi non devono essere testati.
- Se il soggetto ha una relazione monogama stabile non è necessario l’ uso di condom (ad
eccezione dei rapporti durante il periodo mestruale). Se invece il soggetto ha relazioni
non stabili o attività promiscua è consigliabile l’uso di condom. Il condom dovrà essere
usato sempre se vi sono lesioni essudanti della mucosa vaginale o peniena (herpes)
- Non è necessario testare periodicamente il partner di una relazione monogama stabile (il
rischio di infettarsi è insignificante
0 - 0.6% l’anno)
- Istruire i familiari a non usare lo stesso rasoio, spazzolino da denti, forbici per unghie
usati dal paziente. Per evitare errori è bene custodire gli spazzolini da denti in bicchieri
differenti.
10
SCHEDA 3:
DIAGNOSI E GESTIONE DEI SOGGETTI HBSAG POSITIVI
Quando richiedere l’HBsAg.
L'infezione da virus dell’ epatite B (HBV) è in netto calo per la diffusione della vaccinazione,
per il miglioramento igienico-sanitario e per il fatto che i casi più gravi sono già deceduti.
Tuttavia circa il 15-20% degli epatocarcinomi in Italia sono ancora imputabili al virus B (9,20):
questi epatocarcinomi possono insorgere, contrariamente a quanto accade nell’infezione da virus
HCV, prima dello sviluppo di cirrosi e durante la fase di epatite cronica. Per questo motivo le
recenti linee guida europee ed americane suggeriscono di sottoporre a sorveglianza ecografia
semestrale tutti i pazienti con epatite cronica B anche se non ancora cirrotici, con la sola
eccezione del portatore inattivo (37, 38). Il portatore inattivo di HBsAg è quel soggetto che,
nonostante la positività per l’HBsAg, presenta transaminasi sempre normali e viremia (HBV
DNA) inferiore a 2.000 UI/ml. La maggioranza dei soggetti HBsAg positivi è già a conoscenza
della propria positività in quanto la ricerca dell’HBsAG è quasi sempre compresa negli esami di
routine effettuati durante i ricoveri ospedalieri. Le linee guida internazionali (37) raccomandano
la ricerca dell’HBsAg nelle categorie a rischio, tra le quali le persone appartenenti ad aree
iperendemiche quali l’Europa del Sud. Essendo l’Italia compresa fra queste nazioni e
considerando il basso costo del test, è raccomandabile richiedere l’HBsAg in modo estensivo: in
particolare se il paziente non ha mai effettuato ricoveri ospedalieri e se il paziente è HCVAb
positivo. Infatti la confezione HCV + HBV aumenta notevolmente il rischio di epatocarcinoma e
richiede la sorveglianza ecografia anche in assenza di segni di cirrosi. Occorre anche tenere
presente che il rischio di trasmissione del virus HBV è elevato con i rapporti sessuali e che
un’attività sessuale promiscua è considerata un forte fattore di rischio per l’epatite B, al contrario
di quanto accade per l’infezione HCV.
Come procedere in caso di l’HBsAg positività
I soggetti HBsAg positivi (anche con ALT normali) dovranno eseguire dopo 1 mese:
- ripetizione delle transaminasi
- HBeAg ed HBeAb (anticorpo anti e)
- anticorpi anti Delta (totali o IgG)
- HBV DNA (dosaggio quantitativo del genoma virale circolante nel plasma)
- ecografia addome superiore (anche in questo caso si deve escludere accuratamente la presenza
di cirrosi: vedi Appendice 3 del testo).
Se vi fossero segni di cirrosi il paziente deve essere inviato direttamente all’epatologo senza
ulteriori accertamenti virologici.
A) Se il soggetto è HBeAg positivo, oppure è positivo per gli anticorpi anti-Delta,
indipendentemente dai livelli di transaminasi e di HBV DNA sarà indirizzato all’epatologo.
Infatti le forme HBeAg positive e le epatiti Delta, pur essendo più rare delle classiche forme
HBeAG negative, sono in genere più aggressive e richiedono una valutazione specialistica.
B) Se invece il soggetto è HbeAg negativo (quasi sempre associato alla presenza dell’anticorpo
anti Hbe) il comportamento da tenere cambia a secondo dei livelli di transaminasi e di HBV
DNA.
- Se le transaminasi superano il valore massimo del range di normalità, il paziente verrà inviato
all’epatologo. Non è necessario che il medico di medicina generale richieda in questo caso
l’HBV DNA perché il paziente verrà poi valutato dall’epatologo che deciderà i tempi del
monitoraggio virologico.
- se le ALT sono sempre normali si consiglia di richiedere ALT e HBV DNA e di ripeterli dopo
3 e 6 mesi. Il paziente verrà inviato all’epatologo se l’HBV DNA è superiore a 2.000 UI (anche
in una sola occasione) o se le ALT escono dal range di normalità (anche in una sola occasione).
Se la ALT rimangono normali, l’ecografia e la clinica sono negativi per cirrosi ed i livelli di
HBV DNA, misurati in tre occasioni, sono sempre inferiori a 2.000 UI il soggetto può essere
definito portatore inattivo. In questo caso le ALT dovranno essere controllate ogni 6-12 mesi a
lungo termine e non è necessaria alcuna sorveglianza ecografica.
11
SCHEDA 4:
IL PAZIENTE CON TRANSAMINASI ALTERATE E MARKERS VIRALI NEGATIVI
Questa situazione è la più frequente nella pratica clinica e richiede un approccio complesso e
multistep.
1) Occorre innanzitutto escludere patologie di altri organi, quali la patologia muscolare (che
muove solitamente le sole AST), lo scompenso cardiaco destro grave, il morbo celiaco e la
patologia endocrina. Il curante si varrà della clinica e degli esami strumentali nel suo iter
diagnostico. Ad esempio, potrà richiedere un ECG, un ecocardiogramma, una ecografia
addominale per ricercare la dilatazione delle vene sovraepatiche nel caso di scompenso cardiaco.
Nel caso si sospetti l’ipertiroidismo dovranno essere richiesti TSH basale ed ormoni tiroidei,
mentre per diagnosticare il morbo celiaco dovranno essere richiesti gli anticorpi antiendomisio,
antitransglutaminasi tissutali e dosati i livelli di IgA (casi di falsi negativi dei primi due se deficit
congenito di IgA).
2) Una volta esclusa la patologia extraepatica, se il paziente ha livelli di transaminasi superiori
a 5 volte il normale, dovrà essere inviato all’epatologo eventualmente utilizzando il canale delle
URGENZE DIFFERIBILI (vedi scheda n.5). L’invio rapido all’epatologo è motivato
dall’esigenza di escludere un’epatite acuta.
3) Se le ALT sono inferiori a 5 volte il normale dovranno essere richiesti esami epatici completi
(Bilirubina, Fosfatasi Alcalina e Gamma GT) ed un’ecografia epatica per escludere segni di
cirrosi o di ostruzione delle vie biliari. Se verrà confermata la cirrosi o l’ostruzione delle vie
biliari, il paziente dovrà essere inviato all’epatologo. Si sottolinea in questo caso che la sola
presenza di colelitiasi NON ‘E un segno di ostruzione delle vie biliari e non giustifica da sola
l’invio all’epatologo. Se al contrario il paziente avrà sintomi riferibili ad una colica biliare o
segni di ostruzione del coledoco potrà essere inviato.
4) Se non sono presenti né segni di cirrosi, né segni di ostruzione delle vie biliari, il curante
dovrà eseguire un’anamnesi accurata per escludere abuso di alcol, tossicità da farmaci, da erbe
medicinali o da integratori dietetici potenzialmente epatotossici (farsi portare le confezioni !). I
farmaci epatotossici più frequentemente incriminati sono i FANS, le statine e
l’Amoxicillina+acido clavulanico, ma qualsiasi altro farmaco potrebbe essere potenzialmente
epatotossico per meccanismi di idiosincrasia. Come regola generale una tossicità da farmaco
deve essere sospettata se un nuovo farmaco è stato introdotto da meno di 1 mese. Si ribadisce in
questo frangente anche la necessità di effettuare la segnalazione di sospetta reazione avversa per
la farmacovigilianza.
Una volta identificato l’agente lesivo, esso deve essere sospeso subito e le ALT ricontrollate
dopo 1 mese. Se le ALT sono diminuite significativamente o sono normalizzate, il paziente potrà
essere tenuto in follow up dal curante.
5) Se l’anamnesi per alcol e/o agenti epatotossici è negativa, la causa più frequente è
l’epatosteatosi. In questo caso si consiglia di controllare le ALT dopo 3 e 6 mesi e di inviare
all’epatologo se le ALT rimangono alterate
La steatosi semplice e la NASH
La steatosi epatica, un tempo patologia trascurata, è attualmente oggetto di interesse perchè si
può accompagnare nel 20% dei casi ad un danno istologico significativo (steatoepatite e
steatofibrosi non alcolica: in sigla NASH). Il 23% dei pazienti con steatoepatite di grado
moderato severo progredisce verso la cirrosi in 10-15 anni, mentre nessun paziente con la
semplice steatosi mostra questa tendenza evolutiva (23). La presenza di obesità, diabete mellito
12
ed un età superiore a 45-50 anni sono fattori di rischio per la presenza di danno epatico più
grave della semplice statosi. L’ipertensione, l’ipertrigliceridemia, la distribuzione addominale
del grasso sono fattori di rischio aggiuntivo. Nella maggior parte dei casi la steatosi è causata da
un eccessivo afflusso di acidi grassi al fegato, causato alla resistenza insulinica. La resistenza
insulinica è quasi sempre associata alla sindrome metabolica, definita per la presenza di almeno
tre dei seguenti criteri:
- resistenza insulinica, intolleranza glucidica o diabete
- circonferenza addominale > 102 cm nell’uomo o 88 cm nella donna.
- Trigliceridemia > 150 mg/dl
- Colesterolemia HDL < 40 mg/dl (uomini) o < 50 mg/dl (donne)
- Pressione arteriosa > 130/85
In tutti i casi di steatosi è opportuno dare consigli igienico dietetici e normalizzare il peso. Se il
paziente con ALT elevate e statosi all’ecografia è diabetico/intollerante ai glicidi o è in
sovrappeso (BMI > 30%) oppure ha una sindrome metabolica il rischio di NASH è maggiore. Al
momento attuale la biopsia epatica è l'unico atto diagnostico che consente di distinguere la
steatosi semplice dalla NASH, ma molti epatologi sono riluttanti ed eseguirla in tutte le statosi
epatiche. Infatti non vi è ancora una terapia farmacologia di provata efficacia per la NASH, all’
infuori del controllo del peso e delle misure igienico dietetiche. Alcuni studi hanno mostrato una
possibile efficacia della Metformina, del Pioglitazone, del Rosiglitazone, dell’Orlistat e degli
antiossidanti (vitamina E) associati o meno all’Acido Ursodesossicolico, ma questi studi
attendono conferma in trias più ampi (Farmaci per i quali la scheda tecnica non contempla la
steatosi epatica tra le indicazioni cliniche prescrittive – attenzione prescrizione off label).
C) CIRROSI E ALTRE SITUAZIONE CLINICHE:
IDENTIFICAZIONE E GESTIONE DEL PAZIENTE CIRROTICO
Come identificare il paziente cirrotico
Le cause più frequenti di cirrosi nella nostra provincia sono nell’ordine: l’epatite C, l’alcol,
l’epatite B e la NASH. Occorre pertanto prestare particolare attenzione ai pazienti con questi
fattori di rischio specie se di età compresa tra i 55 ed i 75 anni. Questa fascia di età è infatti a
maggior rischio di cirrosi e di epatocarcinoma.
Tutti i pazienti HCV positivi, HBsAg positivi, con anamnesi di alcolismo e con diabete +
steatosi di lunga durata dovranno essere sottoposti a:
- esame obiettivo (Fegato duro? Ascite? Spider Naevi?)
- emocromo (piastrine < 130.000 ?)
La diagnosi di sospetta cirrosi verrà posta in presenza di
a) fegato duro alla palpazione
b) almeno due segni ecografici di cirrosi
c) Un segno ecografico + piastrinopenia (< 130.000)
Come gestire il cirrotico Child A
Come già detto tutti i pazienti con diagnosi clinica, istologica o strumentale di cirrosi ed in buon
compenso epatico devono essere avviati obbligatoriamente a sorveglianza ecografica
semestrale e preferibilmente anche ad un controllo semestrale dei livelli di Alfa
fetoproteina La funzionalità epatica completa (vedi Appendice 1) andrà controllata
annualmente. In caso di cirrotico con segni di insufficienza epatica (Child C) il controllo degli
esami è a discrezione del curante.
Tutti i pazienti con diagnosi di cirrosi devono essere sottoposti ad una gastroscopia per ricerca
varici. Le varici vengono classificate dall’endoscopista in F1-F2 ed F3 a secondo delle loro
dimensioni. L’endoscopista può anche segnalare la presenza di segni rossi sulla superficie delle
varici: si tratta di piccole varicosità su varici già esistenti che conferiscono un maggior rischio
emorragico. In caso di assenza di varici la gastroscopia andrà ripetuta ogni 2-3 anni, in presenza
13
di varici F1 ogni anno. In caso di varici F2 o F1 con segni rossi o se il paziente ha una grave
insufficienza epatica (Child C) è indicato un trattamento con beta bloccante per abbassare la
pressione portale e prevenire la rottura delle varici. In alternativa questi pazienti ad alto rischio di
rottura delle varici potranno essere sottoposti a legatura profilattica delle varici per via
endoscopica. I pazienti con asma bronchiale, diabete in trattamento, arteriopatia periferica,
scompenso cardiaco o blocco AV di secondo-terzo grado non possono ricevere il beta bloccante
e devono essere necessariamente sottoposti a legatura elastica delle varici. Non è indicato il
trattamento con nitroderivati, né da soli né in associazione con beta bloccante. In caso di
gastropatia congestizia è proponibile la terapia con beta bloccante solo in caso di sanguinamento
o di anemia.
Come gestire il cirrotico Child B-C
a) Tutti i cirrotici con insufficienza epatica (Child B-C) di età inferiore ai 65 anni dovrebbero
essere avviati allo specialista epatologo per una valutazione ed in ogni caso sottoposti a
sorveglianza ecografica semestrale. Lo specialista valuterà a sua volta se riferire il paziente ad un
Centro Trapianti.
b) Nel caso del cirrotico Child C con più di 65 anni la prognosi della malattia di base è più
grave dell'epatocarcinoma da ricercare con la sorveglianza ecografica. Tuttavia il non sottoporre
questi pazienti a sorveglianza potrebbe porre problemi etici nei confronti della famiglia e del
paziente stesso. Pertanto, pur non raccomandando l'avvio sistematico di questi pazienti alle
ecografie periodiche, si decide di lasciare la materia al giudizio clinico del curante che si
regolerà caso per caso, a secondo delle condizioni generali del paziente.
Questi pazienti hanno molto probabilmente già sviluppato o svilupperanno varici di grado F2 o
F1 con segni rossi e pertanto possono essere avviati direttamente alla terapia con beta
bloccante. In caso di intolleranza o controindicazioni al Beta bloccante potrà essere richiesta
l’endoscopia che nella maggior parte dei casi evidenzierà varici a rischio emorragico (> F2)
meritevoli di legatura elastica profilattica.
Nel caso (meno frequente) nel quale l'endoscopia non evidenzi varici o evidenzi solo varici F1
senza segni rossi la gastroscopia dovrà essere controllata rispettivamente ogni 2 anni ed
annualmente.
Per la classificazione di Child vedi Appendice 3.
Pazienti con lesione focale epatica
Tutte le lesioni focali epatiche insorgenti in un paziente con fegato normale o con fegato
cirrotico, dovrebbero essere viste dallo specialista ad eccezione di:
- cisti biliari epatiche, anche multiple (a meno che non si sospetti un'echinococcosi)
- angioma capillare tipico.
Queste lesioni non richiedono generalmente un controllo ecografico regolare, anche se in
letteratura è proposta un ecografia annuale per gli angiomi. Si raccomanda di inviare
all'epatologo ogni angioma o nodulo iperecogeno identificato in un paziente cirrotico poiché la
maggior parte di questi noduli non sono angiomi capillari, ma noduli rigenerativi che devono
essere sorvegliati in ambiente specialistico.
In caso di sospetto epatocarcinoma si ricorda che la TAC deve essere eseguita solo ed
obbligatoriamente con metodica spirale e con mezzo di contrasto.
ALTRE SITUAZIONI CLINICHE
Pazienti alcolisti con funzionalità epatica alterata
Tutti i pazienti alcolisti devono effettuare un’ecografia epatica ed esami di routine epatologica.
Se sono presenti segni di cirrosi dovranno essere indirizzati all’epatologo. In caso contrario
potranno essere inviati all’epatologo per una valutazione nel caso la funzionalità epatica sia
14
alterata oppure ai Servizi territoriali competenti per il trattamento dell’alcolismo (SERT, CPS,
Centri residenziali di Alcologia) ed ai gruppi di auto-aiuto (Alcolisti Anonimi, ACAT).
Pazienti con aumento isolato delle gamma-GT
L'aumento isolato delle gamma-GT è quasi sempre dovuto ad induzione microsomiale e non a
danno epatico. E' spesso associato a consumo di alcol, farmaci, obesità, diabete e dislipidemia. In
questi casi si consiglia di correggere il problema sottostante (astensione dall'alcol, calo
ponderale, dieta, sospensione del farmaco se possibile). E’ opportuno ritestare le G-GT dopo 6
mesi e richiedere un'ecografia epatica solo se permangono >2 volte il normale. In caso di steatosi
se il paziente ha meno di 45 anni, non è in sovrappeso e non ha intolleranza glicidica ci si può
limitare a tranquillizzare il paziente seguendolo con controlli annuali degli enzimi epatici
(comparsa di ipertransaminemia?) e con ecografia ogni 3-4 anni. Nonostante le ampie
investigazioni restano peraltro casi insoluti di aumento cronico delle gamma–GT e per questi
pazienti può essere utile l’invio all’epatologo.
Pazienti con aumento delle gamma-GT e della fosfatasi alcalina
Se alle gamma-GT si associa un aumento contemporaneo delle fosfatasi alcalina e/o della
Bilirubina e se il paziente è asintomatico, è opportuno richiedere un’ecografia epatica. Se
l’ecografia epatica non mostra segni di dilatazione delle vie biliari, il paziente ha con ogni
probabilità una colestasi intraepatica. Le cause della colestasi intraepatica sono numerose e
spaziano dalla patologia iatrogena (tossicità da farmaci) a quella autoimmune. In questi casi è
indicato l’invio all’epatologo senza effettuare ulteriori accertamenti, i quali verranno eseguiti in
ambito specialistico.
APPENDICE 1: MARCATORI EPATITE B
MARCATORI DELL'EPATITE B:
a) HBsAg - Anti HBs - Anti HBc NESSUN CONTATTO CON IL VIRUS, SOGGETTO
SUSCETTIBILE ALL'INFEZIONE
b) HBsAg - Anti HBs + Anti HBc +
IMMUNITA' NATURALE
c) HBsAg - Anti HBs + Anti HBc VACCINATO
d) HBsAg + AntiHBs - HBeAg - AntiHBe + AntiHBc + ALT normali
PORTATORE INATTIVO (confermare HBV-DNA < 2.000 IU/ml
una sola volta + ALT normali ogni 3 mesi per 1 anno)
e) HBsAg + Anti HBs - HBeAg- AntiHBe + AntiHBc + ALT elevate
EPATITE CRONICA B DA VIRUS MUTANTE HbeAg NEGATIVA
(confermare con HBV-DNA > 2.000 IU/ml e ALT > normale)
f) HBsAg + Anti HBs - HBeAg + AntiHBe - AntiHBc + ALT elevate
EPATITE CRONICA B DA VIRUS SELVAGGIO
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APPENDICE 2: ROUTINE EPATOLOGICA
(Funzionalità epatica completa)
Enzimi epatici completi (Colinesterasi, Fosfatasi Alcalina, Gamma-GT, AST, ALT)
Emocromo con formula e piastrine
Bilirubina
PT, PTT
Elettroforesi con dosaggio Albumina
Alfa fetoproteina
# Paziente con epatite cronica senza cirrosi: monitorare solo con AST/ALT (ed eventualmente
markers epatitici appropriati). L’enzimogramma epatico completo di norma non serve e non è
coperto dall’ esenzione n.16. La funzionalità epatica completa può essere richiesta ogni 2 anni,
inutili controlli più frequenti perché è il peggioramento rapido della funzionalità epatica è di rara
osservazione in un paziente senza cirrosi.
# Un rapporto AST/ALT> 2 indica eziologia alcolica con alta specificità.
Un aumento delle Gamma-GT indica eziologia alcolica con alta sensibilità, ma bassa specificità.
APPENDICE 3: COME FARE LA DIAGNOSI DI CIRROSI
Segni ecografici di possibile cirrosi (moderata specificità):
- struttura del fegato disomogenea o nodulare, profilo bozzuto o nodulare dei margini, ipertrofia
del lobo sx, ipertrofia del lobo caudato, diametro della porta >12mm, splenomegalia (>12 cm),
riduzione del flusso portale (se eseguito ecodoppler)
Segni laboratoristici di cirrosi (moderata specificità)
- ipoalbuminemia
- piastrinopenia
- aumento gammaGlob
- prolungamento del tempo di Protrombina
Segni strumentali (elevata specificità):
- presenza di varici esofagee alla gastroscopia
Segni clinici di cirrosi all'esame obiettivo (elevata specificità)
- Fegato duro (specie in zona epigastrica !)
- Ascite
- Spider Naevi
- Altri segni (ginecomastia, impianto peli pubici femminile, cute a carta moneta, ipotrofia
testicolare, ipertrofia parotidea, perdita tessuto muscolare): sono presenti solo nella cirrosi
avanzata, poco utili per diagnosi precoce.
16
Biopsia epatica (elevata specificità e buona sensibilità purché il frustolo sia adeguato):
- Fibrosi grado 4 secondo il sistema di staging METAVIR* o grado 5-6 secondo ISHAK* (usato
a Treviglio).
Anche i pazienti in evoluzione cirrogena (grado 3 METAVIR e grado 4 ISHAK) devono essere
sottoposti a sorveglianza ecografica.
* si tratta di sistemi di quantificazione della fibrosi: nel sistema METAVIR vi sono 4 gradi (i
primi due indicano fibrosi lieve, il 3 fibrosi più grave e il 4 cirrosi). Nel sistema ISHAK i gradi
sono 6 (i primi due indicano fibrosi lieve, il 3 fibrosi moderata, il 4 fibrosi grave, il 5 e 6 cirrosi)
Diagnosi rapida di cirrosi: Dal punto di vista pratico si consiglia di fare la diagnosi di
cirrosi e di inviare il paziente al Servizio di Epatologia quando:
- Alla visita si palpa un fegato duro o vi sono complicanze della cirrosi (ascite, segni
cutanei o varici esofagee)
- Vi sono almeno due segni ecografici di cirrosi
- Vi è un segno ecografico + piastrinopenia (<130.000)
APPENDICE 4: CLASSIFICAZIONE DI CHILD
La classificazione di Child è il sistema più usato per valutare il grado di insufficienza epatica
nella cirrosi. Si definisce Child A una cirrosi con insufficienza epatica lieve Child C grave e
Child B intermedia. Per calcolare il Child si sommano i punteggi della tabella: se il punteggio
totale è 6 o inferiore a 6. il paziente è definito Child A, se il punteggio è 7-8-9 è definito
Child B, se 10 o superiore a 10 Child C. Questo sistema di conteggio è anche detto "ChildPugh's" in quanto rappresenta una modifica apportata da Pugh nel 1973 all'iniziale sistema di
Child.
Classificazione di Child
Punti
1
2
3
Encefalopatia
assente
lieve
moder/grave
Ascite
assente
lieve
moder/grave
< 2mg/dl
2-3
>3
> 3,5 g/dl
3,5 - 2,8
< 2,8
< 1.7
1.7-2.2
>2,2
Bilirubina
Albumina (G/DL)
Aumento del PT (INR)
Child A < o = 6; Child B 7-8-9;
Child C > o = 10
17
Legenda
HCV: Hepatitis C Virus (Virus dell'Epatite C
HBV: Hepatitis B Virus (Virus dell'Epatite B)
HCC: Hepatocellular Carcinoma (Epatocarcinoma)
ALT: Alanine Aminotransferase
HCV- RNA: genoma virale circolante del virus del'epatite C (sinonimo di viremia HCV)
HBV-DNA: genoma virale circolante del virus dell'epatite B (sinonimo di viremia HBV)
PCR: Polymerase Chain Reaction (metodica per rilevare la viremia)
NAFLD: Non Alcoholic Fatty Liver Disease (equivale all'epatosteatosi)
NASH: Non Alcoholic Steatohepatitis (Steatoepatite non alcolica)
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Autori e Gruppo di Lavoro
dott. Angelo Amaglio – Istituto Palazzolo
dott. Guido Colloredo Mels – Policlinico S.Pietro
d.ssa Maria Colpani – Gastroenterologo - AO Ospedali Riuniti di Bergamo
d.ssa Silvia Consonni – Humanitas Gavazzeni
dott. Paolo Del Poggio – Epatologo – AO Treviglio/Caravaggio
dott. Stefano Fagiuoli – Gastroenterologo - AO Ospedali Riuniti di Bergamo
dott. Osvaldo Fracassetti – Infettivologo - AO Ospedali Riuniti di Bergamo
dott. Michele Jazzetti - Medico di Medicina Generale (MMG) - ASL Bergamo
dott. Sergio Lazzaroni – AO Seriate
dott. Marzio Mazzoleni - Medico di Medicina Generale (MMG) - ASL Bergamo
dott. Eliseo Minola – Infettivologo - AO Ospedali Riuniti di Bergamo
d.ssa Luisa Pasulo – Gastroenterologo - AO Ospedali Riuniti di Bergamo
dott. Giovanni Raffaelli – Casa di Cura S.Francesco
dott. Carmelo Spadaro – Fondazione Centro Maugeri - Sarnico
dott. Fredy Suter – Infettivologo - AO Ospedali Riuniti di Bergamo
dott. Pierluigi Vaj – Radiologo – Istituto Habilita – Zingonia
d.ssa Raffaella Viganò – Gastroenterologo - AO Ospedali Riuniti di Bergamo
Coordinatore del Gruppo:
dott. Marzio Mazzoleni
Responsabile di processo:
d.ssa Laura Perego – Direttore Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale – ASL
Bergamo
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(30) Curry M, Cardenas A, Afdhal NH Effect of maintenance Peg-Intron therapy on portal
hypertension and its complications: results of the Copilot Study. J Hepatol 2005;42(2):abs 95
(31) Studio Probe , EASL, 2007
(32) Colombo M, Donato F, Arosio E. coord. Study protocol: Long term treatment with Peg
Inteferon alfa 2b in cirrhotic patients infected by HCV, with portal hypertension and high
histologic proliferative index (PCNA). Schering Files
(33) Marcellin P, Lau GKK, Bonino F et al Sustained response to PegInterferon Alfa 2a in
HBeAg negative chronic hepatitis B, 1 year follow up data from a large, andomized
multinational study. J Hepatol 2005;42(2): abs 512
(34) Zeuzem S,Diago M, Gane E et al PegInterfreon Alfa 2° and Ribavirin in patients with
chronic hepatitis C and normal aminotransferase lelels. Gastroenterol 2004;127:1724-1732
(35) Pawlotsky JM, Chevaliez S, Mc Hutchison JG The Hepatitis C virus life cycle as a target for
new antiviral therapies. Gastroenterology 2007; 132: 1979-1998
(36) Bruno S, Stroffolini T, Colombo M, et al. Sustained virological response to interferon-alpha
is associated with improved outcome in HCV related cirrhosis: a retrospective study. Hepatology
2007; 45:579-587
(37) Lok A, Mc Mahon B AASLD Practice Guidelines: Chronic Hepatitis B. Hepatology 2007;
45: 507-539.
(38) Bruix J, Sherman M. AASLD practice Guidelines: management of Hepatocellular
carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208-1236
20
Allegato E)
INDICATORI VALIDI PER IL 2012
(da compilare ed inviare all’ASL entro il 18 gennaio 2013)
DISTRETTO DI……………………………………………. ASL PROVINCIA DI BERGAMO
INDICATORI DI QUALITA’ PER LA MEDICINA GENERALE
DATI RIFERITI AI PAZIENTI IN CARICO
Percorso Diagnostico-Terapeutico
Diagnosi e Gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia Cronica
INDICATORI: periodo di riferimento della rilevazione: dall’01/01/2012 al 31/12/2012
1. Numero di pazienti di età inferiore a 75 anni risultati positivi per HBsAg per la prima
volta nel periodo di riferimento (obbligatorio)
n°…….
2. Numero di pazienti di età inferiore a 75 anni risultati positivi per HCV per la prima
volta nel periodo di riferimento (obbligatorio)
n°…….
3. Numero di pazienti (di qualsiasi età) con nuova diagnosi di cirrosi epatica nel periodo di
riferimento (utiizzando i criteri di diagnosi rapida suggeriti dal PDT: fegato duro alla palpazione
o complicanze della cirrosi, 2 segni ecografici oppure 1 segno ecografico con piastrinopenia)
(obbligatorio)
n° ……..
4. Numero di pazienti con diagnosi ecografica di steatosi e presenza di sindrome metabolica
nel periodo di riferimento (facoltativo)
n°…….
5. Numero di pazienti cirrotici in carico al MAP, per i quali si attua la sorveglianza semestrale
con ecografia per individuazione di HCC precoce
(facoltativo)
n°…….
(razionale: sottolineare l’importanza della sorveglianza della cirrosi per la diagnosi precoce
di HCC da avviare alle terapie specialistiche)
6. Numero di soggetti HBsAg positivi seguiti dal MAP con transaminasi persistentemente
normali
(facoltativo)
(razionale: trovare i veri portatori inattivi del virus HBV)
7. Numero di soggetti HCV positivi seguiti dal MAP con transaminasi persistentemente
normali
(facoltativo)
(razionale: trovare i veri portatori inattivi del virus HCV)
n°…….
n°…….
I Medici della Forma Associativa / Il Medico Singolo
Timbro
Firma
………………………….. ………………………………
………………………….
………………………………
………………………….
……………………………
Data…………………………………
21
Indicazioni all’interpretazione degli indicatori 2012
PDT Epatopatia cronica
Indicatore n. 1:
Quanti sono i miei assistiti di età inferiore ai 75 anni che sono risultati positivi per la
prima volta all’infezione da virus B nel periodo di riferimento?
(razionale: incidenza dell’infezione da virus HBV per singolo MAP, con possibilità di
mappare tutta la Provincia)
Indicatore n. 2:
Quanti sono i miei assistiti di età inferiore ai 75 anni che sono risultati positivi per la
prima volta all’infezione da virus C nel periodo di riferimento?
(razionale: incidenza dell’infezione da virus HCV per singolo MAP, con possibilità di
mappare tutta la Provincia)
Indicatore n. 3:
Quanti sono i miei assistiti con nuova diagnosi di cirrosi epatica nel periodo di
riferimento?
Per la diagnosi di cirrosi epatica si suggerisce di utilizzare i criteri di diagnosi rapida
suggeriti a pagina 21 del PDT: fegato duro alla palpazione o complicanze della cirrosi
(ascite, segni cutanei o varici esofagee), oppure due segni ecografici di cirrosi, oppure un
segno ecografico con piastrinopenia < 130.000
(razionale: porre attenzione alla diagnosi precoce di cirrosi, attualmente sottostimata)
Indicatore n. 4:
Quanti sono i miei assistiti con diagnosi ecografica di steatosi e presenza di sindrome
metabolica nel periodo di riferimento?
(razionale: valutare la prevalenza della steatosi associata ad alto rischio cardio-vascolare)
Si ricordano i criteri che connotano la sindrome metabolica (almeno tre criteri su cinque):
Criteri diagnostici del NCEP III:
- circonferenza vita >102 cm nell'uomo e > 88 cm nella donna
- Trigliceridi >= 150 mg/dl
- Colesterolo HDL < 40 mg/dl nell'uomo e < 50 mg/dl nella donna
- Pressione Arteriosa >= 130/85 mmHg
- Glicemia a digiuno >= 110 mg/dl
Indicatore n. 5:
Quanti sono i miei assistiti cirrotici, per i quali effettuo la sorveglianza semestrale con
ecografia per l’individuazione di HCC precoce?
(razionale: sottolineare l’importanza della sorveglianza della cirrosi per la diagnosi precoce
di HCC da avviare alle terapie specialistiche)
Indicatore n. 6:
Quanti sono i miei assistiti positivi all’infezione da virus B che in ripetuti controlli
presentano transaminasi normali?
(razionale: trovare i veri portatori inattivi del virus HBV)
Indicatore n. 7:
Quanti sono i miei assistiti positivi all’infezione da virus C che in ripetuti controlli
presentano transaminasi normali?
(razionale: trovare i veri portatori inattivi del virus HCV)
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