P047 UN FENOTIPO ATIPICO DI MALATTIA DI DENT

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UN FENOTIPO ATIPICO DI MALATTIA DI DENT CAUSATO DALLA CO-EREDITARIETÀ DI MUTAZIONI PRESENTI
NEI GENI CLCN5 E OCRL1
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M. Addis , C. Meloni , E. Tosetto , M. Ceol , R. Cristofaro , M.A. Melis , P. Vercelloni , D. Del Prete , G. Marra , F. Anglani
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Dipartimento di Sanità Pubblica, Medicina Clinica e Molecolare, Sezione di Scienze Biomediche e Biotecnologie,
Università di Cagliari
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Laboratorio di Istomorfologia e Biologia Molecolare del Rene, Divisione di Nefrologia, Dipartimento di Medicina, Università
di Padova
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Unità di Nefrologia, IRCCS Ca’ Grande Università di Milano.
La Malattia di Dent è una tubulopatia renale X-linked recessiva causata da mutazioni a carico soprattutto del gene CLCN5.
Difetti nel gene OCRL1, che di solito è mutato in pazienti con Sindrome di Lowe, sono stati associati ad un fenotipo Dent,
chiamato malattia Dent 2. Il 20% circa dei pazienti con Malattia di Dent non presenta mutazioni nè in CLCN5 nè in OCRL1.
L'eterogeneità genetica della malattia è accompagnata da eterogeneità fenotipica interfamiliare e intrafamiliare. In questo
lavoro riportiamo un caso di Malattia di Dent con un fenotipo molto particolare (dismorfismi, anomalie oculari, ritardo della
crescita, rachitismo, lieve ritardo mentale) caratterizzato da una ereditarietà digenica. Il paziente ha ereditato dalla madre
sana due nuove mutazioni patogenetiche: una mutazione frameshift nel gene CLCN5 (A249fs * 20)e una mutazione di
splicing nel gene OCRL1(c.388 3 A> G). L'analisi dell'mRNA estratto dai leucociti del paziente ha messo in evidenza lo
skipping in frame dell'esone 6 del gene OCRL1 che porta ad una proteina più corta ma mantiene intatto il dominio centrale
inositolo 5-fosfatasi e l'estremità C-terminale del dominio ASH-RhoGAP. Nei leucociti della madre è presente solo l'mRNA
wild-type a causa dell'inattivazione dell'X completamente sbilanciata. Questo studio rivela per la prima volta l'effetto di un
secondo modificatore epistatico della malattia di Dent, in grado di modularne la sua espressività. Ipotizziamo che il fenotipo
grave di Malattia di Dent 2 del nostro paziente possa essere dovuto ad un effetto additivo delle due mutazioni.